Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)

Наявність у хворих різноманітних варіантів поєднаної патології, взаємовплив захворювань, що призводить у деяких випадках до їх атипового перебігу, вимагають від практичного лікаря індивідуалізованого підходу до питань діагностики і призначення раціональних комбінацій препаратів із урахуванням їхнього впливу на поєднані патологічні процеси і негативного впливу поліпрагмазії на хворих із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ) із супутнім хронічним панкреатитом (ХП). Згідно з класифікацією нозологічних синтропій, механізми формування поєднаних пошкоджень дихальної і травної систем можуть бути етіологічними (генетичними і пов'язаними з навколишнім середовищем), патогенетичними та ятрогенними (лікарські засоби). За часом виникнення спостерігаються як послідовні процеси («ланцюг захворювань»), так і латентні синтропії з тривалим існуванням доклінічних змін з боку однієї з пошкоджувальних систем [11].

Oсновні механізми прогресування ХОЗЛ із супутнім ХП [14]:

1. Порушення рівноваги в системі «протеази — антипротеази»:

— підвищення рівня трипсину;

— підвищення рівня фосфоліпази А₂;

— зниження рівня інгібіторів протеаз, α₁-антитрипсину.

2. Дисбаланс у системі «пероксидне окислення ліпідів — антиоксидантний захист».

3. Контролюючий вплив іонів кальцію.

4. Зниження факторів місцевого захисту і резистентності слизових шлунково-кишкового тракту і дихальних шляхів (дефіцит секреторних імуноглобулінів, пригнічення синтезу простагландинів типу Е [11].

5. Гіпоксія.

6. Вплив вірусно-бактеріальних агентів, що здійснюють пошкоджувальний, алергізуючий і протизапальний вплив [2].

7. Порушення системи гемостазу та кровообігу органів.

8. Активація цитокінового каскаду.

Тютюнопаління — один із основних факторів ризику розвитку не тільки ХОЗЛ, але і ХП [4]. Прямий або непрямий вплив нікотину при палінні цигарок на численні тканини-мішені відомий, однак його роль у патофізіології підшлункової залози (ПЗ) стала предметом пильного періодичного вивчення за останні 20 років. Секреція шлунково-кишкового тракту (ШКТ) під впливом тютюнопаління дуже варіює. За думкою деяких авторів [4], нікотин впливає на екзокринну секрецію ПЗ. Адже зміна рівнів базальної циркуляції гормонів ШКТ — холецистокініну, сироваткових ферментів (амілази та ліпази) і панкреатичної секреторної функції пов'язана зі змінами функціональної активності ПЗ. Так, зниження сироваткової антитрипсинової активності може значно впливати на легені, печінку і ПЗ як на органи-мішені, де цей фермент або синтезується, або здійснює свій вплив.

Дослідження, проведені на щурах та мишах, показали, що основні морфологічні зміни цього органу під впливом нікотину, церулеїну і дієти CDE (нестача холіну і надлишок етіоніну) — це цитоплазматична вакуолізація, клітинний інтерстиціальний набряк, фрагментація ядер. Поява цитоплазматичних вакуолей в екзокринній частині ПЗ — перша фаза її пошкодження. Вакуолі містять травні та лізосомальні ферменти (ензими), локалізовані в їхньому кислому середовищі. При активації ензимів проактивовані ензими перетворюються на активні протеази, що сприяють ушкодженню ПЗ. Елементи, що містяться в панкреатичних клітинах, є факторами синтезу, зберігання й переміщення (сумісної локалізації) травних ферментів, задіяних у розвитку панкреатитів.

Відома гіпотеза, що можливим механізмом розвитку панкреатиту є окислювальне пошкодження ізольованих ацинарних клітин [4].

У численних дослідженнях показано, що в курців виникає ендотеліальна дисфункція як результат впливу вільних радикалів, що утворюються внаслідок паління [12, 15].

Порушення ендотелійзалежної вазодилатації, зумовленої палінням, може бути зворотнім у так званих курців-початківців, у яких немає інших передумов для розвитку дисфункції ендотелію. Отже, ще один із патогенетичних механізмів розвитку як ХОЗЛ, так і ХП — порушення балансу в функціонуванні ендотелію [6]. Активація і/або пошкодження ендотелію має фундаментальне значення в розвитку широкого спектру патологічних процесів.

Сприятливими умовами для розвитку ендотеліальної дисфункції у хворих на ХОЗЛ є гіпоксія, порушення метаболічної функції легеневого ендотелію, підсилюється вмісту різноманітних біологічно активних речовин [7]. При даній патології спостерігається дисбаланс ендотеліальних факторів релаксації та констрикції в бік переважання останніх [3, 16, 17]. Знижується синтез ендотелієм NO, одночасно підвищується продукція ендотеліну-1; підвищується експресія рецепторів до ендотеліну-1 ендотелієм легеневих судин. Змінюється співвідношення метаболітів простацикліну і тромбоксану в бік посилення активності останнього [3].

За зміни структури і функції легеневих судин при ХОЗЛ відповідає ще один патогенетичний механізм, суть якого полягає в підвищенні активності системного та локального ангіотензину ІІ внаслідок активації ангіотензинперетворюючого ферменту.

Дисбаланс у системі «оксидативний стрес та антиоксидантний захист» є однією з патологічних ланок багатьох хронічних захворювань, таких як ХОЗЛ і ХП. Інтенсифікація вільнорадикального окислення при ХП рідко пов'язана з аутолізом паренхіми ПЗ, частіше обумовлена гіпоксією органу, стресовим впливом [14]. У таких випадках виникає порочне коло: гіпоксія призводить до подальшого посилення процесів ПОЛ і окисної модифікації білків, збільшення модифікованої атерогенної фракції ліпопротеїдів, інгібування ферментативної ланки системи антиоксидантного захисту, що надалі зумовлює збільшення гіпоксичних та ішемічних змін в органах та тканинах. Зумовлені порушення мікроциркуляції, метаболічний ацидоз, тканинна гіпоксія призводять до зниження макрофагів, накопичення Са²⁺ в клітині, активації мембранних фосфоліпаз, гідролізу частини фосфоліпідів із утворенням лізоформ, підвищення апоптотичної активності клітин [8].

Зниження парціального тиску кисню, що спостерігається у хворих на ХОЗЛ, у тканинах та ацидоз змінюють нормальну проникливість клітин для іонів Nа⁺, К⁺ та води, що значно порушує клітинний метаболізм.

Крім того, загальновстановленим фактором розвитку, хронізації, рецидиву й загострення як ХОЗЛ, так і ХП є порушення рівноваги в системі «протеази — антипротеази» [10]. Механізм даного порушення полягає в активації трипсину із трипсиногену з наступною участю в запаленні лізосомальних ферментів, що звільняються з нейтрофілів, і протеаз, а не тільки з пошкоджених ацинарних структур ПЗ. Порушення проникності підвищує дегрануляційну активність нейтрофілів і зб ільшує концентрацію лейкоцитарної еластази. Вона, крім еластину, пошкоджує ендотеліальні клітини слизової оболонки бронхів, судин, ПЗ. Реструктуризуються тканинні і плазменні білки (у тому числі і фактори зсідання, фібринолізу, комплементу й калікреїнової системи). Так, установлено, що панкреатична еластаза зумовлює більшу деструкцію еластину в ідентичному проміжку часу. Остання має більшу специфічність в організмі, ніж in vitro. Вона може переварювати різноманітні субстрати, за виключенням нативного колагену. Нейтрофільна еластаза під час вивільнення місцево викликає більш виражений ефект, оскільки має здатність зв'язуватись із прилоглими тканинними елементами. Вона може руйнувати колаген ІІІ і ІV типу. Через порушення колагенових структур судинної стінки еластаза може викликати геморагії [5]. Отже, при ХОЗЛ із супутнім ХП виникає дисбаланс інгібіторів протеаз у поєднанні з локальною ішемією й порушенням мікроциркуляції. В умовах ремісії панкреатичні протеази негайно зв'язуються інгібіторами, і їх активні форми в крові не визначаються. Порушення рівноваги може призвести не тільки до підсилення панкреатичної деструкції ПЗ, але й до змін резистентності організму, що є важливою ланкою в патогенезі поєднаних захворювань органів травлення і дихання [9].

Порушення в діяльності системи «протеази — антипротеази» у таких хворих (особливо в курців, у яких завжди наявна набута недостатність α₁-антитрипсину) впливають на в'язкість та реологічні властивості бронхіального секрету [13]. При зміні реологічних властивостей бронхіального секрету порушується захисна бар'єрна функція, що зумовлює прогресування бронхолегеневого процесу.

Важлива роль у розвитку та прогресуванні обох захворювань належить ферменту фосфоліпазі А₂, під впливом якої з фосфоліпідів мембран активованих ефекторних клітин синтезуються фактор активації тромбоцитів (ФАТ), а також арахідонова кислота. ФАТ сприяє запальній інфільтрації, хемотаксису еозинофілів, зумовлюючи спазм бронхів та гіперплазію гладкої мускулатури (як реакція на синдром системної запальної відповіді, що впливає на ремоделювання бронхолегеневої структури). Фосфоліпаза А₂ відіграє важливу роль у патогенезі гіперферментних панкреатитів [1], викликаючи пошкодження ліпідних компонентів клітинних мембран. Підвищення активності фосфоліпази А₂ в крові вважають ідеальним маркером деструктивних процесів [18]. Крім того, зростання концентрації цього ферменту призводить до підвищення концентрації тромбоксану А₂ і лейкотрієну В4. Тромбоксан А₂ є індуктором активації тромбоцитів і вазоконстриктором, призводячи до посилення ішемії тканин, не тільки підшлункової залози.

Важлива роль у контролюванні механізму бронхоконстрикції належить іонам Са²⁺, ефекти впливу якого багатогранні:

— стимуляція процесів синтезу й секреції лаброцитами медіаторів запалення;

— підвищення клітинної адгезії (нейтрофілів, еозинофілів, макрофагів) та епітеліальної проникності;

— забезпечення повноцінного функціонування аденілатциклази, гуанілатциклази, фосфодіестерази;

— забезпечення процесу скорочення гладкої мускулатури шляхом впливу на формування актиноміозинового комплексу, а також через активне надходження іонів кальцію в клітину, депонування їх в саркоплазматичному ретикулумі зумовлює роз'єднання ниток актину та міозину з подальшим зниженням тонусу бронхів.

Незважаючи на відсутність єдиного погляду на характер взаємозалежності і взаємного впливу поєднання вказаних захворювань, більшість авторів дотримуються думки, що воно сприяє синдрому взаємного обтяжування.

Отже, діагностика й лікування хворих із поєднаною патологією вимагає від лікаря знань про основні загальні ланки патогенезу, взаємовплив патологічних процесів і побічних ефектів фармакологічних засобів, що призначаються для відповідної корекції. З метою зменшення поліпрагмазії необхідно впливати на загальні ланки патогенезу, поєднуючи цей вплив із диференційованим підходом до лікування основної та супутньої патології, які в кожній окремо взятий період можуть мінятися місцями і створювати відповідну клінічну картину чи ситуацію.