Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 16, №2, 2020

Зв’язок вторинного гіперпаратиреозу та коморбідних станів у постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС

Авторы: Муравйова І.М., Чикалова І.Г., Афанасьєв Д.Є., Копилова О.В., Камінський О.В., Ульянченко І.В., Рожківська Л.В., Тепла Е.В., Самойлов О.О.
ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Вкрай актуальною проблемою радіаційної медицини є ендокринна коморбідність — ураження під променевим впливом декількох органів внутрішньої секреції. Мета дослідження: встановлення зв’язку між вторинним гіперпаратиреозом і захворюваннями щитоподібної та підшлункової залоз у постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС у віддалений період. Матеріали та методи. Методом сліпої вибірки відібрано 60 осіб, які перебували у відділенні радіаційної ендокринології протягом 2019 року. Серед них було 40 осіб, постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС (група 1), та 20 осіб, які не зазнали дії радіаційного чинника (група 2). Середній вік обстежених становив 60,2 ± 9,8 року. Підставою для госпіталізації була декомпенсація цукрового діабету 2-го типу (48,3 %) та гіпотиреозу (46,7 %). Методи дослідження: клінічні, інструментальні, лабораторні, статистичні. Результати. Частота підвищеного ризику дефіциту вітаміну D та гіперпаратиреозу за результатами клінічного опитування у постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС була дещо вищою, ніж у неопромінених осіб (81,08 та 78,12 %; χ2 = 0,257, р = 0,612; 31,12 та 28,08 %; χ2 = 0,462, р = 0,319 відповідно). За допомогою багатофакторного аналізу була отримана вірогідна модель, яка підтверджує залежність між підвищенням рівня паратгормону та ранніх субклінічних ознак пошкодження органів-мішеней (F = 4,294; p = 0,042), що доводить доцільність використання клінічних опитувальників. Встановлений вірогідний позитивний зв’язок між рівнем вітаміну D та вільного тироксину (r = 0,729; р = 0,001), негативний — з рівнем тиреотропного гормону (r = –0,803; р = 0,001). У постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС з цукровим діабетом 2-го типу зниження концентрації вітаміну D корелює зі збільшенням тривалості терапії метформіном (r = –0,421; р = 0,001), індексом маси тіла (r = –0,787; р = 0,001). Рівень паратгормону, навпаки, збільшується з тривалістю цукрового діабету 2-го типу та підвищенням кліренсу креатиніну (r = 0,724; р = 0,001 та r = 0,799; р = 0,001). Висновки. Недостатність вітаміну D негативно впливає на перебіг коморбідних станів (цукрового діабету 2-го типу та гіпотиреозу) та надлишкову продукцію паратгормону.

Актуальность. Крайне актуальной проблемой радиационной медицины является эндокринная коморбидность — поражение под лучевым воздействием нескольких органов внутренней секреции. Цель исследования: установление связи между вторичным гиперпаратиреозом и заболеваниями щитовидной и поджелудочной желез у пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленный период. Материалы и методы. Методом слепой выборки отобрано 60 лиц, которые находились в отделении радиационной эндокринологии на протяжении 2019 года. Среди них было 40 лиц, пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС (группа 1), и 20 лиц, которые не подверглись воздействию радиационного фактора (группа 2). Средний возраст обследуемых составлял 60,2 ± 9,8 года. Основанием для госпитализации была декомпенсация сахарного диабета 2-го типа (48,3 %) и гипотиреоза (46,7 %). Методы исследования: клинические, инструментальные, лабораторные, статистические. Результаты. Частота повышенного риска дефицита витамина D и гиперпаратиреоза по результатам клинического опросника у пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС была несколько выше, чем у необлученных лиц (81,08 и 78,12 %; χ2 = 0,257, р = 0,612; 31,12 и 28,08 %; χ2 = 0,462, р = 0,319 соответственно). При помощи многофакторного анализа была получена достоверная модель, подтверждающая зависимость между повышением уровня паратгормона и ранних субклинических признаков повреждения органов-мишеней (F = 4,294; p = 0,042), что доказывает целесообразность использования клинических опросников. Установлена достоверная положительная связь между уровнем витамина D и свободного тироксина (r = 0,729; р = 0,001), отрицательная — с уровнем тиреотропного гормона (r = –0,803; р = 0,001). У пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС с сахарным диабетом 2-го типа снижение концентрации витамина D коррелирует с увеличением длительности терапии метформином (r = –0,421; р=0,001), индексом массы тела (r = –0,787; р = 0,001). Уровень паратгормона, наоборот, увеличивается с длительностью заболевания сахарным диабетом 2-го типа и повышением клиренса креатинина (r = 0,724; р = 0,001 и r = 0,799; р = 0,001). Выводы. Недостаточность витамина D негативно влияет на течение коморбидных состояний (сахарного диабета 2-го типа и гипотиреоза) и избыточную продукцию паратгормона.

Background. Endocrine comorbidity, a concomitant radiation injury of several endocrine glands, is a topical issue in radiation medicine. The purpose of the study was to establish a correlation of secondary hyperparathyroidism with thyroid and pancreatic disorders among the Chornobyl nuclear power plant (NPP) accident survivors. Materials and methods. A blind sample (n = 60) of subjects treated at the radiation endocrinology department in 2019 was selected for the study. Study sample included the Chornobyl NPP accident survivors (group 1, n = 40) and patients not exposed to radiation (group 2, n = 20). The average age of people was 60.2 ± 9.8 years. Decompensation of type 2 diabetes was the most common cause for hospital admission (48.3 %), decompensation of hypothyroidism was in second place (46.7 %). Research methods: clinical, instrumental, laboratory, statistical. Results. Incidence of the increased risk of vitamin D deficiency and excessive parathyroid hormone production in the Chornobyl NPP accident survivors was somewhat higher than in individuals not exposed to radiation (81.08 and 78.12 %; χ2 = 0.257, p = 0.612; 31.12 and 28.08 %; χ2 = 0.462, p = 0.319, respectively). Using a multivariate analysis, the reliable model was obtained confirming the relationship of increased parathyroid hormone level and early subclinical signs of the target organ damage (F = 4.294; p = 0.042), which proves the relevance of using clinical questionnaires. A reliable positive correlation was found between the vitamin D and free thyroxine levels (r = 0.729; p = 0.001), and negative one was found with the thyroid-stimulating hormone content (r = –0.803; p = 0.001). In the Chornobyl NPP accident survivors with type 2 diabetes, a decreased vitamin D concentration correlated with an increased duration of metformin therapy (r = –0.421; p = 0.001) and body mass index (r = –0.787; p = 0.001). It was found that the parathyroid hormone level increases along with the duration of type 2 diabetes and an increase in creatinine clearance (r = 0.724; p = 0.001, and r = 0.799; p = 0.001). Conclusions. Vitamin D deficiency has a negative effect on the course of comorbid disorders (type 2 diabetes and hypothyroidism) and excessive production of parathyroid hormone.

Ключевые слова

вторинний гіперпаратиреоз; гіпотиреоз; цукровий діабет 2-го типу; аварія на Чорнобильській АЕС

вторичный гиперпаратиреоз; гипотиреоз; сахарный диабет 2-го типа; авария на Чернобыльской АЭС

secondary hyperparathyroidism; hypothyroidism; type 2 diabetes; Chornobyl nuclear power plant accident

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.16.2.2020.201291

Вступ

Вкрай актуальною проблемою радіаційної медицини є ендокринна коморбідність — ураження під променевим впливом декількох органів внутрішньої секреції. Під час аварії на Чорнобильській АЕС (ЧАЕС) у 1986 р. стався значний викид у зовнішній простір радіоактивних ізотопів, переважно йоду і цезію, що інгаляційно або через продукти харчування потрапили до організму постраждалих осіб. Це сприяло розвитку низки незлоякісних ендокринних захворювань (тиреоїдних і метаболічних), частота яких є статистично вірогідно вищою, ніж у загальній популяції жителів України [1].

Новим незлоякісним аспектом радіаційного опромінення ендокринної системи, в тому числі внаслідок аварії на ЧАЕС, є ураження прищитоподібних залоз [2–6]. Зі збільшенням тривалості життя змінилася структура сучасної патології, і термін «коморбідність» увійшов у медичну практику [7–10].

Крім цього, отримані на сьогодні результати численних наукових досліджень свідчать про багатогранний вплив вітаміну D на різні органи і системи організму людини. Унаслідок цього дефіцит або недостатність вищезгаданого вітаміну набувають значущості предиктора розвитку широкого спектра патологічних станів [11–14].

Також звертають на себе увагу певні протиріччя в роботах, що досліджували вплив метформіну на рівень вітаміну D в популяції пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) [15].

З огляду на вищезазначене ми вважали за потрібне проведення даного дослідження.

Мета дослідження: встановлення зв’язку між вторинним гіперпаратиреозом і захворюваннями щитоподібної та підшлункової залоз серед постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській атомній електростанції у віддалений післяаварійний період.

Матеріали та методи

Для проведення дослідження згідно з метою методом сліпої вибірки були відібрані 60 осіб, які перебували на лікуванні у відділенні радіаційної ендокринології протягом 2019 року. Інформована згода пацієнтів була отримана в перший день госпіталізації. Із них постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС (група 1) було 40 (жінок — 50 %, чоловіків — 50 %). До групи порівняння увійшли 20 хворих (жінок — 55 %, чоловіків 45 %), які не зазнали дії радіаційного чинника (група 2). Вік обстежених становив від 37 до 75 років, середній вік — 60,2 ± 9,8 року. Найчастішою підставою для госпіталізації була декомпенсація ЦД 2-го типу (48,3 %) та гіпотиреозу (46,7 %).

Для здійснення прогностичної оцінки статусу забезпеченості вітаміном D та функціонування прищитоподібних залоз нами були розроблені клінічні опитувальники, що містять 5 запитань. Ризик нестачі вітаміну D та надлишкової продукції паратгормону можна припустити за наявності двох або більше стверджувальних відповідей. Методи дослідження: загальновизнані клінічні, антропометричні (маса тіла, зріст, індекс маси тіла), інструментальні (ультразвукове дослідження щитоподібної та прищитоподібних залоз), лабораторні (біохімічні, гормональні), статистичні (за допомогою професійного програмного пакета Statistica 12.0 for Windows (StatSoft, Inc.)). Використовували частотний, багатофакторний дисперсійний і кореляційний аналіз.

Протокол дослідження був затверджений комісією з етики при ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України» (протокол № 4 від 09.04.2019 р.), а саме дослідження проводилося згідно з основними рекомендаціями Гельсінської декларації. До початку та перед проведенням будь-яких процедур мета і методологія дослідження були повністю роз’яснені учасникам, після чого всі пацієнти дали письмову інформовану згоду на участь у даному дослідженні.

Статистичний аналіз виконували за допомогою стандартного пакета програм SPSS. Кількісні зміні подані у вигляді середньої величини та стандартного відхилення середньої величини (М ± SD), якісні — у вигляді %. Для перевірки гіпотези про нормальний розподіл використовували одновибірковий тест Колмогорова — Смирнова. Для оцінки відмінності кількісних показників використовували однофакторний дисперсійний аналіз (One-Way ANOVA), і, якщо результат був вірогідним, виконувався апостеріорний тест Tuckey. Дані з непараметричним розподілом аналізували з використанням критерію Краскела — Уолліса. При аналізі якісних змінних застосовували критерій χ2. Зв’язок між концентрацією вітаміну D та метаболічними параметрами оцінювали за допомогою одновимірного кореляційного аналізу Пірсона.

Одновимірний і множинний логістичний регресійний аналіз був використаний для виявлення незалежних факторів, що асоційовані з дефіцитом вітаміну D. Для цього дефіцит вітаміну D використовували як залежну змінну, а в ролі предикторів протестували клініко-лабораторні параметри, зміни яких були статистично вірогідними в одновимірній моделі. Дані наведені у вигляді відношення шансів з 95% довірчими інтервалами (95% ДІ). Рівень значущості вважали вірогідним при p < 0,05.

Результати

Згідно з метою роботи нами був виконаний частотний аналіз факторів ризику недостатньої забезпеченості вітаміном D за допомогою розроблених клінічних опитувальників у постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС та осіб контрольної групи (табл. 1).

З позицій міждисциплінарного підходу все частіше обговорюється роль надлишкової продукції паратгормону як незалежного чинника ризику вісцеропатичних подій, тому нами був проведений частотний аналіз факторів ризику їх розвитку (табл. 2).

За частотою факторів ризику розвитку недостатньої забезпеченості вітаміном D і надлишкової продукції паратгормону основна та контрольна групи не відрізнялись між собою, що підтверджує адекватність нозологічного контролю.

За результатами проведеного опитування нами виконана також прогностична оцінка ризику розвитку недостатньої забезпеченості вітаміном D і надлишкової продукції паратгормону в обстежуваних осіб (табл. 3, 4) з розподілом згідно з кількістю факторів ризику на категорії різного ступеня (< 2 — низький, ≥ 2 — підвищений).

Частота підвищеного ризику недостатньої забезпеченості вітаміном D і надлишкової продукції паратгормону в постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС була дещо вищою, ніж у неопромінених осіб, але вірогідно не відрізнялася.

За допомогою багатофакторного аналізу нами була отримана вірогідна модель, що підтверджує залежність між підвищенням рівня паратгормону та ранніх субклінічних ознак пошкодження органів-мішеней (рис. 1).

За допомогою кореляційно-регресійного аналізу нами були отримані вірогідні зв’язки між рівнем вітаміну D, паратгормону та клініко-лабораторними показниками у постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС (рис. 2–7).

Обговорення

Компоненти метаболізму вітаміну D та рецепторів до вітаміну D (VDR) поєднуються, утворюючи ендокринну систему вітаміну D. Її функції полягають у генеруванні біологічних реакцій у більше ніж 40 тканинах-мішенях за рахунок регуляції VDR-транскрипції генів (геномний механізм) і швидких позагеномних реакцій, здійснюваних у процесі взаємодії з VDR, що локалізуються на поверхні низки клітин. За рахунок геномних і позагеномних механізмів D-ендокринна система бере участь у регуляції мінерального гомеостазу (насамперед в обміні кальцію і фосфору), концентрації електролітів й обміну енергії, пригнічує клітинну проліферацію та індукцію кінцевого диференціювання, інгібує ангіогенез, стимулює синтез інсуліну, пригнічує секрецію реніну та підвищує синтез кателіцидину в макрофагах [4].

Декілька досліджень свідчать, що опромінення прищитоподібних залоз призводить через певний час до виникнення гіперпаратиреозу. Так, показано, що збільшення частоти гіперпаратиреозу в опромінених осіб є у 2,5 раза вищим, ніж у загальній популяції, з латентним періодом 20–46 років [5].

У дослідженні B.O. Boehm et al. [4] з’ясовано, що в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС з I–II стадіями гострої променевої хвороби через 24 роки (з 2009 р.) ризик первинного гіперпаратиреозу був значно вищим у 25 % осіб, з коефіцієнтом шансів 63,4 (95% ДІ 35,7–112,5), за визначенням авторів — при нормальних рівнях вітаміну D. Однак наш критичний аналіз цієї публікації свідчить про те, що наведений авторами середній рівень вітаміну D був нижчим за рекомендований від 30 нг/мл.

Це означає поєднання впливу радіаційного чинника та часткову наявність вторинного гіперпаратиреозу, що потребує терапії вітаміном D.

Висновки

1. Частота підвищеного ризику дефіциту вітаміну D та гіперпаратиреозу за результатами клінічного опитування у постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС була дещо вищою, ніж у неопромінених осіб.

2. Методом багатофакторного аналізу підтверджено доцільність використання клінічних опитувальників.

3. Встановлено вірогідний зв’язок між рівнем вітамину D та тиреотропного гормону, вільного тироксину, тривалістю терапії метформіном.

4. Збільшення концентрації паратгормону корелює з тривалістю цукрового діабету 2-го типу та кліренсом креатиніну.

Обраний напрямок дослідження безпосередньо пов’язаний з виконанням науково-дослідної роботи «Вивчення гормонально-метаболічних механізмів порушень стану прищитоподібних залоз у постраждалих осіб, опромінених внаслідок аварії на ЧАЕС» (номер держреєстрації 0119U101473).

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

Hatch M., Cardis E. Somatic health effects of Chernobyl: 30 years on. Eur. J. Epidemiol. 2017. № 32(12). Р. 1047-1054. doi: 10.1007/s10654-017-0303-6.
Kaminskyi O.V., Pankiv V.I., Pankiv I.V., Afanasyev D.E. Vitamin D content in population of radiologically contaminated areas in Chernivtsi region (pilot project). Probl. Radiac. Med. Radiobiol. 2018. № 23. Р. 442-451. doi: 10.33145/2304-8336-2018-23-442-451.
Kaminskyi O.V., Kopylova O.V., Afanasyev D.E. et al. Hyperparathyroidism and parathyroid lesions in the ChNPP accident survivors. Problems of Radiation Medicine and Radiobiology. 2019. № 24. Р. 380-394. doi: 10.33145/2304-8336-2019-24-380-394.
Boehm B.O., Rosinger S., Belyi D., Dietrich J.W. The parathyroid as a target for radiation damage. N. Engl. J. Med. 2011. № 365(7). Р. 676-678. doi: 10.1056/NEJMc1104982.
Gomez D.L., Shulman D.I. Hyperparathyroidism two years after radioactive iodine therapy in an adolescent male. Case Reports in Pediatrics. 2014. № 2014. doi: 10.1155/2014/ 163848.
Avinash S., Gupta R., Mohindroo N.K., Thakur J.S., Azad R. Effect of radiotherapy on thyroid and parathyroid gland functions. Sch. J. App. Med. Sci. 2017. № 5(4D). Р. 1499-1503. doi: 10.21276/sjams.
Salive M.E. Multimorbidity in older adults. Epidemiol. Rev. 2013. № 35. Р. 75-83. doi: 10.1093/epirev/mxs009.
Chiang J.I., Jani B.D., Mair F.S., Nicholl B.I., Furler J., O’Neal D. et al. Associations between multimorbidity, all-cause mortality and glycaemia in people with type 2 diabetes: A systematic review. PLoS One. 2018. № 13(12). e0209585. doi: 10.1371/journal.pone.0209585.
Diederichs C., Berger K., Bartels D.B. The measurement of multiple chronic diseases — a systematic review on existing multimorbidity indices. The journals of gerontology, Series A, Biological sciences and medical sciences. 2011. № 66(3). Р 301-11. doi: 10.1093/gerona/glq208.7.
Schafer I., Hansen H., Schon G. et al. The influence of age, gender and socio-economic status on multimorbidity patterns in primary care. First results from the Multicare Cohort Study. BMC Health Serv. Res. 2012. № 12. Р. 89. doi: 10.1186/1472-6963-12-89.
Pankiv V.I., Yuzvenko T.Yu., Pankiv I.V. Type 2 diabetes mellitus and subclinical hypothyroidism: focusing on the role of cholecalciferol. Problems of endocrine pathology. 2019. № 2. Р. 46-51. doi: 10.21856/j-PEP.2019.2.07.
Pankiv V., Pankiv I. Association of vitamin D status with body mass index in adolescents in Ukraine. Rom. J. Diabetes. Nutr. Metab. Dis. 2018. № 25(4). Р. 377-381. doi: 10.2478/rjdnmd-2018-0045.
Komisarenko Yu.I., Bobryk M.I. Vitamin D Deficiency and Immune Disorders in Combined Endocrine Pathology. Front. Endocrinol. 2018. doi: 10.3389/fendo.2018.00600.
Al-Shoumer K., Al-Essa T.M. Is there a relationship between vitamin D with insulin resistance and diabetes mellitus? World J. Diabetes. 2015. № 6(8). Р. 1057-1064. doi: 10.4239/wjd.v6.i8.1057.
Masliy K. Effect of metformin therapy on vitamin D level in patients with type 2 diabetes mellitus. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2019. № 15(2). Р. 133-137. doi: 10.22141/2224-0721.15.2.2019.166105