Болезнь Иценко — Кушинга является гипоталамо-гипофизарным заболеванием, клинические проявления которого обусловлены избыточным синтезом глюкокортикоидов надпочечниками под влиянием гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) [1].
Выделяют АКТГ-зависимый гиперкортицизм, развивающийся за счет стимуляции надпочечников адренокортикотропным гормоном, вырабатывающимся опухолью гипофиза или АКТГ-секретирующей опухолью внегипофизарной локализации (рак легкого, бронхов, медуллярный рак щитовидной железы, опухоли желудочно-кишечного тракта), а также АКТГ-независимый гиперкортицизм, возникающий за счет опухолей надпочечников, продуцирующих в избыточном количестве глюкокортикоиды [2]. Аденомы гипофиза наблюдаются у более чем 70 % пациентов с эндогенным гиперкортицизмом, также данная патология в 5 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин [2].
Клиническая картина гиперкортицизма складывается из таких проявлений, как диспластическое ожирение, артериальная гипертензия (АГ), дерматологические нарушения, гипогонадизм, нарушения углеводного и липидного обмена [1, 3]. Проявления гиперкортицизма довольно неспецифичны и могут как составлять самостоятельную нозологию, так и быть составной частью других диагнозов. В связи с чем постановка верного диагноза может быть затруднительной, так как не все специалисты первичного звена видят целостную клиническую картину гиперкортицизма.
Представляем вниманию врачей случай из практики.
В эндокринологическое отделение клиники медицинской академии ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины» в мае 2018 года поступила больная И., 43 лет, с жалобами на сухость во рту, частые и обильные мочеиспускания, колебания остроты зрения и ощущение пелены перед глазами, повышение артериального давления (АД) до 160/100 мм рт.ст., мышечную слабость. Данные анамнеза: 8 месяцев назад впервые установлен диагноз «сахарный диабет (СД) 2-го типа», соблюдает гипокалорийную диету, принимает препараты метформина в суточной дозе 2 г, однако достичь целевых значений гликемии не удается, гликемия натощак сохраняется в пределах 9–13 ммоль/л, постпрандиальную гликемию не контролирует. В течение последнего года пациентка отмечает увеличение веса на 11 кг без существенных нарушений диеты. 2 года назад появилась АГ с повышением АД до 140–160/90–100 мм рт.ст. Регулярно принимала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, однако целевых показателей АД не достигала. Последние 2 месяца состояние пациентки ухудшилось: усилилась сухость во рту, нарастала общая и мышечная слабость, появилось ощущение пелены перед глазами, колебания остроты зрения. Менструальный цикл не нарушен.
Объективно: гиперстенического телосложения, рост 156 см, вес 72 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 29,6 кг/м2. Кожные покровы сухие, стрии не определялись. Лицо округлой формы, пастозное, гиперемия кожи лица. Обращали на себя внимание признаки диспластического телосложения — отложение жировых масс в области лица, надключичных областях, VII шейного позвонка, живота, скошенность ягодиц, тонкие конечности. При аускультации сердца определялся правильный ритм, приглушенность тонов, АД 150/90 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) — 92 в 1 мин. При обследовании органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы патологии не выявлено. Пульсация сосудов тыла стоп сохранена. Отмечалась отечность голеней.
Результаты лабораторных и инструментальных обследований (24 мая — 6 июня 2018 г.).
В общем анализе крови и анализе мочи не обнаружено клинически значимых изменений.
В биохимическом анализе крови выявлена дислипидемия: холестерин общий — 6,7 ммоль/л, триглицериды — 1,9 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности — 4,74 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности — 1,1 ммоль/л. Остальные показатели соответствуют норме. Гликемия натощак в пределах 8,5–10 ммоль/л, постпрандиальная — 11–15 ммоль/л. Гликированный гемоглобин — 10,2 %. ЭКГ — ритм синусовый, правильный, тахикардия 96 уд/мин. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Осмотр окулиста: миопия слабой степени.
Диагноз при поступлении: сахарный диабет 2-го типа средней тяжести, декомпенсированный. Гипертоническая болезнь II стадии, 2-я степень, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), риск 4. Избыточный вес.
Рекомендовано: гипокалорийная диета на 1400 ккал/сут, продлить прием глюкофажа в дозе 1000 мг 2 раза в сутки, включить ситаглиптин 100 мг в сутки, тритаце 5 мг.
Учитывая наличие у пациентки стойкой гипергликемии на фоне терапии метформином, значительного набора веса (без изменений режима питания) и признаков диспластического телосложения, рекомендовано исследование уровня сывороточного кортизола, результаты которого показали повышение до 1037 нмоль/л (норма 101,2–535,7 нмоль/л). Выполнен малый дексаметазоновый тест с 1 мг дексаметазона, который оказался отрицательным, на основании чего заподозрен эндогенный гиперкортицизм. Дальнейшие обследования включали: суточную экскрецию кортизола с мочой — 665,4 мкг/сут (норма 28,5–213,7 мкг/сут), АКТГ — 134 пг/мл (норма 9–52 пг/мл), тиреотропный гормон (ТТГ) — 0,468 мкМЕ/мл, пролактин — 8,4 нг/мл.
С целью дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма пациентке был проведен большой дексаметазоновый тест. Исходная суточная экскреция кортизола с мочой составила 694,7 мкг/сут, после приема 8 мг дексаметазона в течение 2 суток — 291,8 мкг/сут. Таким образом, с учетом положительного дексаметазонового теста (снижение экскреции кортизола с мочой на 58 %) заподозрен АКТГ-зависимый гиперкортицизм.
Выполнена МРТ головного мозга с контрастированием: в проекции аденогипофиза определяется объемное образование размерами 1,12 × 0,66 × 0,6 см, которое деформирует гипофиз, структурно неоднородное. Заключение: эндосупраселлярная аденома гипофиза. При проведении КТ брюшной полости и грудной клетки очаговых образований не выявлено.
На основании объективного обследования пациентки, результатов лабораторных исследований, включающих большой дексаметазоновый тест, и данных МРТ головного мозга установлен клинический диагноз: болезнь Иценко — Кушинга средней тяжести. Эндосупраселлярная аденома гипофиза. Вторичный сахарный диабет средней тяжести, декомпенсированный. Симптоматическая артериальная гипертензия, II стадия, 2-я степень, ГЛЖ, риск 4. Вторичная дислипидемия.
Для проведения хирургического лечения пациентка была направлена в Институт нейрохирургии им. академика А.П. Ромоданова НАМН Украины, в котором ей было рекомендовано проведение транссфеноидальной аденомэктомии.
Перед оперативным вмешательством пациентка была осмотрена лор-врачом, воспалительных изменений в полости носа не выявлено.
25.07.2018 проведено оперативное вмешательство: удаление опухоли трансназально-транссфеноидальным эндоскопическим доступом. Через правый носовой ход выполнен эндоскопический доступ к проекции передней стенки основной пазухи. После трепанации дна турецкого седла и рассечения твердой мозговой оболочки удалена кистозно-железистая опухоль, которая располагалась по задней поверхности аденогипофиза. Также было удалено около 15 % инфильтрированного гипофиза. Наблюдалась интраоперационная ликворея. Гемостаз проведен при помощи окисленной целлюлозы и гемостатической коллагеновой губки. Проведена пластика послеоперационного дефекта при помощи мукопериостального лоскута. Установлен баллон-катетер в основную пазуху.
В послеоперационном периоде отмечались симптомы надпочечниковой недостаточности — резкая слабость, тошнота, снижение АД до 80/60 мм рт.ст., в связи с чем пациентке вводили гидрокортизон 100 мг внутривенно струйно. Затем была назначена заместительная терапия пероральным гидрокортизоном — кортеф 15 мг после завтрака, 10 мг после обеда.
Проведены гормональные исследования (31.07.2018): АКТГ — 24 пг/мл (норма 6–58 пг/мл), кортизол сыворотки крови — 339 нмоль/л (норма 138–635 нмоль/л), ТТГ — 0,8 мкМЕ/мл, св. Т4 — 14,3 пмоль/л.
Оставался повышенным уровень гликемии: натощак — 8–10 ммоль/л, постпрандиальный — 10–13 ммоль/л. В связи с этим пациентка продолжала прием глюкофажа в дозе 1000 мг 2 раза в сутки, ситаглиптина 100 мг в сутки.
Также в послеоперационном периоде пациентка была повторно осмотрена лор-врачом, ей была проведена санация полости носа, удалено раневое отделяемое. Пациентке даны рекомендации по уходу за полостью носа, рекомендованы промывания носовых ходов солевыми спреями 5–6 раз в сутки, сосудосуживающие капли.
При выписке из стационара рекомендовано: в течение двух месяцев избегать физических нагрузок, кашля; пожизненно избегать приема ноотропов; промывание носовых ходов солевым спреем 5–6 раз в сутки; прием кортефа 15 мг после завтрака, 10 мг после обеда; глюкофаж 1000 мг 2 раза в сутки, ситаглиптин 100 мг в сутки; контрольная риноскопия через 4 недели; конт–роль АКТГ, кортизола, свободного Т4 через 4 недели; проведение МРТ гипофиза с контрастированием через 4 месяца.
Повторно пациентка обратилась в клинику медицинской академии в сентябре 2018 г. с жалобами на выраженную мышечную слабость, сухость кожи, жажду (выпивает 5–6 литров воды в день), частые и обильные мочеиспускания, головные боли, резкую общую слабость.
Объективно: в динамике отмечалось снижение веса до 65 кг, ИМТ — 26,7 кг/м2. Отсутствовали отечность и гиперемия лица. Сохранялась диспластика жировой клетчатки с отложением жировых масс в области лица, надключичных областях, области VII шейного позвонка, живота, скошенность ягодиц. АД на уровне 110–90/70–60 мм рт.ст., ЧСС — 78 в 1 мин. Периферических отеков не было. Патологии органов дыхания, мочевыделения, желудочно-кишечного тракта не выявлено.
Результаты лабораторных и инструментальных обследований (6–14 сентября 2018 г.).
В общем анализе крови выявлена анемия (Hb 100 г/л). В биохимическом анализе крови сохранялась дислипидемия, выявлена тенденция к снижению уровня натрия (136 ммоль/л). Гликемия натощак в пределах 6–8 ммоль/л, постпрандиальная — 9–13 ммоль/л. В общем анализе мочи гипостенурия.
Анализ мочи по Зимницкому: суточный диурез 10 950 мл, дневной — 5050 мл, ночной — 5900 мл, плотность мочи — от 1002 до 1005. Выявлены полиурия, никтурия, изогипостенурия.
Гормональные исследования: суточная экскреция кортизола с мочой в норме — 197,9 мкг/24 ч, АКТГ в норме — 35 пг/мл, снижен уровень св. Т4 — 0,86 нг/дл, ФСГ — 14 Ед/л, ЛГ — 9 Ед/л.
Таким образом, на основании проведенных обследований был установлен диагноз: болезнь Иценко — Кушинга, ремиссия заболевания в исходе транссфеноидальной аденомэктомии (25.07.2018) по поводу эндосупраселлярной аденомы гипофиза. Парциальный гипопитуитаризм: вторичная надпочечниковая недостаточность, вторичный гипотиреоз. Несахарный диабет, центральная форма. Вторичный сахарный диабет средней тяжести, некомпенсированный.
В стационаре проведена коррекция заместительной терапии. С учетом наличия у больной выраженной общей и мышечной слабости, эпизодов снижения АД до 90/60 мм рт.ст., анемии и тенденции к снижению уровня натрия была увеличена доза кортефа до 10 мг после завтрака, 10 мг в 12:00 и 5 мг в 16:00. В терапию включен уропрес 10 мкг 2 раза в день интраназально, L-тироксин 25 мкг. По поводу СД пациентка продолжала принимать глюкофаж 1000 мг 2 раза в сутки, ситаглиптин 100 мг в сутки. В ходе проводимой терапии состояние пациентки с положительной динамикой — уменьшились жажда, частота мочеиспусканий, головные боли, повысилась активность, исчезла мышечная слабость.
Анализ мочи по Зимницкому на фоне терапии десмопрессином: суточный диурез — 1280 мл, дневной — 680 мл, ночной — 600 мл, плотность мочи — от 1006 до 1015.
Пациентка была выписана из стационара в удовлетворительном состоянии под наблюдение участкового эндокринолога.
В декабре 2018 г. пациентка была направлена в клинику медицинской академии на консультацию. Самочувствие больной удовлетворительное. Рекомендации выполняет. Отмечает снижение уровня гликемии натощак в пределах 4–6 ммоль/л, через 2 часа после еды в диапазоне 5–7 ммоль/л по данным индивидуального глюкометра. При объективном осмотре отмечалась дальнейшая тенденция к снижению веса — 61 кг, ИМТ — 25 кг/м2. Также уменьшилась диспластичность распределения подкожной жировой клетчатки, сохранялось скопление жировой клетчатки в области VII шейного позвонка и живота. Уровень АД 110–120/60–70 мм рт.ст., ЧСС 76 в 1 мин. Периферических отеков нет.
Проведена коррекция терапии: доза кортефа уменьшена до 10 мг после завтрака, 5 мг в 12:00, 5 мг в 16:00. Уропрес в прежней дозе — 10 мкг 2 раза в день интраназально, L-тироксин — 25 мкг натощак, снижена доза глюкофажа до 500 мг 2 раза в день, отменен ситаглиптин.
Пациентка предоставила результаты повторного МРТ-исследования с динамическим контрастированием от 12.11.18. Гипофиз деформирован, верхняя поверхность вогнута, неравномерно уплощен в результате оперативного вмешательства. Размеры гипофиза: сагиттальный — 12,8 мм, коронарный — 13,5 мм, вертикальный — 3,6 мм. Воронка гипофиза центрально расположена, не отклонена. Хиазма не изменена. Сифоны внутренних сонных артерий без особенностей. Область кавернозных синусов без видимых изменений. Заключение: МРТ-картина состояния после транссфеноидального удаления аденомы гипофиза с частичной резекцией аденогипофиза.
В январе 2019 года полностью отменена гипогликемизирующая терапия ввиду нормализации уровня гликемии.
В настоящее время пациентка получает заместительную терапию глюкокортикоидами, десмопрессином, так как несахарный диабет носит постоянный характер, L-тироксином. Регрессировали полностью такие симптомы гиперкортицизма, как диспластическое ожирение, вторичный СД, АГ и дислипидемия.
Обсуждение
Нарушения углеводного обмена являются частым симптомом болезни Иценко — Кушинга [1, 4]. Пациенты с данной патологией могут наблюдаться эндокринологами, семейными врачами с диагнозом СД 2-го типа, АГ, дислипидемии, остеопороза. При этом вторичный генез клинических симптомов заболевания зачастую остается нераспознанным длительное время, что способствует прогрессированию заболевания и развитию осложнений. Когорта пациентов с болезнью Иценко — Кушинга имеет высокие риски атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут продолжаться, несмотря на ремиссию заболевания и нормализацию уровня кортизола [5, 6].
Нами представлена история заболевания пациентки, которая наблюдалась специалистами первичного звена по поводу СД 2-го типа и гипертонической болезни. Тщательное обследование больной, при котором было обращено внимание на быстрый набор веса, диспластическое строение, матронизм, позволило заподозрить вторичный характер нарушений и установить правильный диагноз болезни Иценко — Кушинга. Проведенное хирургическое лечение позволило ликвидировать клинические проявления гиперкортицизма, а именно вторичный СД, диспластическое ожирение, АГ.
Обращаем внимание различных специалистов на проблему гиперкортицизма и возможность развития атипичных, стертых форм данной патологии, без характерных кожных симптомов заболевания.
Эндогенный гиперкортицизм, по нашему мнению, следует исключать у пациентов с неадекватным контролем СД в сочетании с АГ, диспластическим ожирением или быстрым набором веса. Такие пациенты нуждаются в комплексном эндокринологическом обследовании, включающем исследование кортизола, малый дексаметазоновый тест, оценку содержания тиреотропного гормона, липидограммы, а также состояния костной ткани.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.