Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 16, №2, 2020

Вернуться к номеру

Асоціативні зв’язки між рівнем вітаміну D, імунологічними характеристиками й об’ємом щитоподібної залози у хворих на гіпотиреоз унаслідок автоімунного тиреоїдиту

Асоціативні зв’язки між рівнем вітаміну D, імунологічними характеристиками й об’ємом щитоподібної залози у хворих на гіпотиреоз унаслідок автоімунного тиреоїдиту

Авторы: Гончарова О.А.
Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Провідним чинником гіпотиреозу у хворих на автоімунний тиреоїдит (АІТ) є деструкція щитоподібної залози (ЩЗ) під впливом автоімунного процесу. Тому суттю патогенетичної терапії АІТ вважається призначення імуномодуляторів. Розуміння особливостей автоімунних порушень при АІТ дасть змогу обґрунтувати вимоги до таких препаратів. Мета: встановити наявність можливих асоціативних зв’язків при гіпотиреозі внаслідок АІТ між об’ємом ЩЗ, рівнем вітаміну D та імунологічними показниками. Матеріали та методи. Проведено порівняльний аналіз тиреоїдного статусу за рівнями тиреотропного гормону й вільного тироксину, вмістом вітаміну D у крові й показниками імунного гомеостазу (CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, антитіла до тиреоїдної пероксидази й тиреоглобуліну) у 55 жінок із медикаментозно компенсованим гіпотиреозом унаслідок АІТ. Першу групу становили 29 жінок з АІТ, які не менше ніж рік отримували індивідуально підібрану замісну тиреоїдну терапію, з об’ємом ЩЗ 11,05 ± 1,86 см3. Другу групу сформували 26 жінок, не менше ніж рік тому прооперованих із приводу доброякісних вузлових утворень у ЩЗ на тлі АІТ, з об’ємом ЩЗ 4,26 ± 1,89 см3 (р < 0,05 між групами). Контрольну групу становили 12 жінок без АІТ і гіпотиреозу, об’єм ЩЗ 8,7 ± 0,6 см3. Результати. Показники тиреоїдного статусу в усіх хворих на гіпотиреоз унаслідок АІТ перебували в межах референсних норм. Уміст вітаміну D у загальній групі жінок з АІТ і гіпотиреозом був вірогідно (р < 0,02) нижчим, ніж у контрольній групі, при тому що в контролі він відповідав статусу недостатності (22,7 нг/мл), а на тлі АІТ — дефіциту вітаміну D (18,3 нг/мл). У хворих із меншим об’ємом ЩЗ (друга група) рівень вітаміну D був вірогідно (р < 0,05) нижче, ніж у першій групі. Показники клітинного імунітету були в межах референсних норм, але при цьому рівень натуральних кілерів у другій групі був вірогідно (р < 0,05) нижчим. Рівні антитиреоїдних антитіл в обох групах були високими, що свідчило про активність автоімунного процесу. Висновки. У пацієнток з гіпотиреозом на тлі автоімунного тиреоїдиту в стані медикаментозної компенсації менші розміри щитоподібної залози асоціюються з більш вираженим дефіцитом вітаміну D. Розміри щитоподібної залози в пацієнток з автоімунним тиреоїдитом не асоціюються з вираженими змінами показників клітинного імунітету, крім зниження рівня натуральних кілерів на тлі меншого об’єму ЩЗ. Стійка активність автоімунного процесу в пацієнток із гіпотиреозом унаслідок автоімунного тиреоїдиту на тлі тривалої та успішної замісної тиреоїдної терапії обумовлює необхідність підключення до неї адекватних імуномодуляторів, у тому числі вітаміну D.

Актуальность. Ведущим фактором гипотиреоза у больных аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) является деструкция щитовидной железы (ЩЖ) под влиянием аутоиммунного процесса. Поэтому сущностью патогенетической терапии АИТ считается назначение иммуномодуляторов. Понимание особенностей аутоиммунных нарушений при АИТ позволит обосновать требования к таким препаратам. Цель: установить наличие возможных ассоциативных связей при гипотиреозе вследствие АИТ между объемом ЩЖ, уровнем витамина D и иммунологическими показателями. Материалы и методы. Проведен сравнительный анализ тиреоидного статуса по уровням тиреотропного гормона и свободного тироксина, уровня витамина D в крови и показателей иммунного гомеостаза (CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, антитела к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину) у 55 женщин с медикаментозно компенсированным гипотиреозом вследствие АИТ. Первую группу составили 29 женщин с АИТ, не менее года получающих индивидуально подобранную заместительную терапию препаратами левотироксина, с объемом ЩЖ 11,05 ± 1,86 см3, вторую группу — 26 женщин, не менее года назад прооперированных по поводу доброкачественных узловых образований в ЩЖ на фоне АИТ, с объемом ЩЖ 4,26 ± 1,89 см3 (р < 0,05 между группами). Контрольную группу составили 12 женщин без АИТ и гипотиреоза, объем ЩЖ 8,7 ± 0,6 см3. Результаты. Показатели тиреоидного статуса у больных АИТ находились в пределах референсных норм, однако уровень витамина D в общей группе женщин с АИТ и гипотиреозом был достоверно (р < 0,02) ниже, чем в контрольной группе. В контрольной группе он соответствовал статусу недостаточности (22,7 нг/мл), а на фоне АИТ — дефицита витамина D (18,3 нг/мл). У больных с меньшим объемом ЩЖ (вторая группа) уровень витамина D был достоверно (р < 0,05 ) ниже, чем в первой группе. Показатели клеточного иммунитета были в пределах референсных норм, но при этом уровень натуральных киллеров во второй группе был достоверно (р < 0,05) ниже. Уровни антитиреоидных антител в обеих группах были высокими, что свидетельствовало об активности аутоиммунного процесса. Выводы. У пациенток с гипотиреозом на фоне АИТ в состоянии медикаментозной компенсации меньшие размеры ЩЖ ассоциируются с более выраженным дефицитом витамина D. Размеры ЩЖ у пациенток с АИТ не ассоциируются с выраженными изменениями показателей клеточного иммунитета, кроме снижения уровня натуральных киллеров при меньшем объеме ЩЖ. Стойкая активность аутоиммунного процесса у пациенток с гипотиреозом вследствие АИТ на фоне длительной и успешной заместительной терапии препаратами левотироксина ­обусловливает необходимость подключения к ней адекватных иммуномодуляторов, в том числе витамина D.

Background. The leading factor of hypothyroidism in patients with autoimmune thyroiditis is destruction of the thyroid gland under the influence of the autoimmune process. Therefore, the essence of pathogenetic therapy for autoimmune thyroiditis is the prescription of immunomodulators. Understanding the features of autoimmune disorders in autoimmune thyroiditis will allow justifying the requirements for such drugs. Aim: to determine if there is an association between thyroid volume, vitamin D level, and immunological parameters in hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis. Materials and methods. A comparative analysis of thyroid status in terms of thyroid-stimulating hormone and free thyroxine content, blood vitamin D levels and immune homeostasis indicators (CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, thyroid pe­roxidase antibo­dies and thyroglobulin antibodies) was performed in 55 women with drug-compensated hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis. The first group consisted of 29 women with autoimmune thyroi­ditis who for at least one year received indivi­dually selected thyroid replacement therapy, with thyroid volume of 11.05 ± 1.86 cm3, the second group — of 26 women, at least a year ago operated for benign thyroid nodules against the background of autoimmune thyroiditis, with thyroid volume of 4.26 ± 1.89 cm3 (p < 0.05 between groups). The control group included 12 women without autoimmune thyroiditis and hypothyroidism, thyroid volume was 8.7 ± 0.6 cm3. Results. While the thyroid status indicators in autoimmune thyroiditis patients were within the reference norms, the vitamin D level in the general group of women with autoimmune thyroidi­tis and hypothyroidism was significantly (p < 0.02) lower than in the control group, despite the fact that in the control group it corresponded to deficiency status (22.7 ng/ml), and against the background of autoimmune thyroiditis — to vitamin D deficiency (18.3 ng/ml). In patients with a smaller thyroid volume (group 2), the content of vitamin D was significantly (p < 0.05) lower than in group 1. Indicators of cellular immunity were within the re­ference standards, but the level of natural killers in group 2 was significantly (p < 0.05) lower. The levels of antithyroid antibo­dies in both groups were high, indicating the activity of the autoimmune process. Conclusions. In patients with hypothyroidism on the background of autoimmune thyroiditis in a state of drug compensation, smaller thyroid glands are associated with a more pronounced vitamin D deficiency. Thyroid volumes in patients with autoimmune thyroiditis are not associated with pronounced changes in cellular immunity, except for a decrease in the level of natural killers in smaller thyroid volume. The persistent activity of the autoimmune process in patients with hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis against the background of prolonged and successful thyroid replacement therapy necessitates the addition of adequate immunomodulators to it, including vitamin D.


Ключевые слова

автоімунний тиреоїдит; гіпотиреоз; вітамін D; об’єм щитоподібної залози; клітинний і гуморальний імунітет

аутоиммунный тиреоидит; гипотиреоз; витамин D; объем щитовидной железы; клеточный и гуморальный иммунитет

autoimmune thyroiditis; hypothyroidism; vitamin D; thyroid volume; cellular and humoral immunity

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.16.2.2020.201295

Вступ

Провідним чинником гіпотиреозу у хворих на автоімунний тиреоїдит (АІТ) є деструкція щитоподібної залози (ЩЗ) під впливом автоімунного процесу. Тому суттю патогенетичної терапії АІТ вважається призначення імуномодуляторів. Розуміння особливостей автоімунних порушень при АІТ даcть змогу обґрунтувати вимоги до таких препаратів.
На сьогодні доведено, що при АІТ відзначається Th1-клітинний тип імунної відповіді з продукцією прозапальних цитокінів — інтерлейкіну (ІЛ) 2, ІЛ-4, інтерферону гамма (ІНФ-γ), фактора некрозу пухлини α. Тому перевагу слід віддавати засобам, що інгібують активність імунної відповіді Th1-типу, забезпечують зниження СD4 і підвищення СD8, що сприятиме зниженню антитілоутворення В-клітинами. У свою чергу, це дозволить зменшити активність гуморальної ланки імунітету зі зниженням рівнів антитіл (АТ) до тиреоїдної пероксидази (АТ ТПО) і тиреоглобуліну (АТ ТГ). Крім того, для зменшення деструкції тканини ЩЗ необхідне зменшення активності апоптозу, а також антигенпрезентуючих клітин (у тому числі дендритних) [1].
До числа потенційних препаратів, що відповідають таким вимогам, сьогодні віднесено вітамін D, бо він:
— знижує презентацію антигену й активацію Т-клітин, запобігаючи диференціації і матурації дендритних клітин [2, 3];
— інгібує продукцію прозапальних ІЛ-2 та ІНФ-γ і забезпечує продукцію протизапальних цитокінів ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-10, змінюючи баланс Th-1/Th-2 [4];
— протидіє проліферації В-клітин і їх диференціації в плазматичні клітини [5, 6]. 
У низці клінічних досліджень встановлено, що частота дефіциту вітаміну D (рівень < 20 нг/мл) у хворих на АІТ була вірогідно вищою, ніж у контролі [7, 8], а рівень вітаміну D негативно корелював із рівнем АТ ТПО [9]. У дослідженні [10] частота дефіциту вітаміну D серед хворих на гіпотиреоз унаслідок АІТ становила 94,2 %, і це збігається з даними інших авторів [5, 11]. Є дані, що вираженість дефіциту вітаміну D корелює з тривалістю АІТ, рівнем антитиреоїдних антитіл, об’ємом ЩЗ [12–14]. Однак наявні роботи, у яких такі зв’язки не підтверджуються [15]. Неоднозначність отриманих результатів обумовлює необхідність проведення подальших досліджень у даному напрямку, у тому числі спрямованих на визначення окремих характеристик патології у хворих на автоімунну тиреоїдну патологію, що корелюють із рівнями вітаміну D.
Цей постулат зумовив мету даного дослідження — встановити наявність можливих асоціативних зв’язків між об’ємом ЩЗ у хворих на гіпотиреоз унаслідок АІТ із рівнями вітаміну D та імунологічними показниками.

Матеріали та методи

Обстежено 55 жінок із медикаментозно компенсованим гіпотиреозом унаслідок АІТ, які не менше ніж рік отримували індивідуально підібрану замісну тиреоїдну терапію. У 26 з них не менше ніж рік тому проведено операцію — часткову резекцію ЩЗ з приводу доброякісних вузлових утворень на тлі АІТ. Розміри ЩЗ у 29 неоперованих (перша група) і 26 прооперованих (друга група) визначали за даними ультразвукової діагностики. Загальний об’єм ЩЗ обраховували за формулою I. Brunn. У хворих обох груп визначали рівень 25-гідроксихолекальциферолу 25(ОН)D у крові імуноферментним методом (оптимальний рівень — 30,0–50,0 нг/мл) за допомогою аналізатора Modular Analytics E170. При його рівні в діапазоні 20–30 нг/мл діагностували недостатність вітаміну D, а при зниженні рівня менше за 20 нг/мл — дефіцит вітаміну D [16]. Рівні АТ ТПО та АТ ТГ визначали імуноферментним методом на аналізаторі StatFax 3100, 2008 (Immunotech, USA). Імунофенотип лімфоцитів визначали з використанням стабільних діагностикумів на основі моноклональних антитіл до CD3+ (зрілі Т-лімфоцити), CD4+ (Т-лімфоцити хелпери/індуктори), CD8+ (Т-лімфоцити кілери-супресори), CD22+ (антитілопродукуючі В-лімфоцити) і CD16+ (натуральні кілери, NK). Дані подані у відносному вираженні (у відсотках). Розраховували імунорегуляторний індекс (ІРІ) супресії (CD4+/CD8+). Дослідження тиреоїдного статусу проводилось за рівнями вільного тироксину (вТ4) і тиреотропного гормону (ТТГ) імуноферментним методом за допомогою стандартних наборів: «ТироидИФА» фірми «Алкор Био» (РФ) на імуноферментному аналізаторі StatFax 3100, 2008 (Immunotech, USA). Концентрацію гормонів підраховували за допомогою калібрувальної кривої і виражали в мОд/л (для ТТГ) і пмоль/л (вT4). Контрольну групу становили 12 жінок без АІТ і гіпотиреозу. 
Статистична обробка даних проводилася методами варіаційної статистики за допомогою стандартного пакета статистичних розрахунків Microsoft® Excel. Вірогідність відмінностей середніх величин визначалася за t-критерієм Стьюдента. 
Клінічне дослідження проводилось у весняно-літній період із дотриманням передбачених у таких випадках заходів безпеки щодо здоров’я пацієнта, захисту його прав, людської гідності й морально-етичних норм відповідно до принципів Гельсінської декларації прав людини, Конвенції Ради Європи про права людини і біомедицину, відповідних законів України; отримано дозвіл комісії з біоетики (протокол № 4 засідання комісії з питань етики при Харківській медичній академії післядипломної освіти від 7 травня 2019 року).

Результати

На тлі замісної терапії препаратами левотироксину гормональний тиреоїдний статус у хворих обох груп було компенсовано (табл. 1).
Об’єм ЩЗ у неоперованих хворих з АІТ (перша група) був вірогідно (р < 0,001) вищим за показники прооперованих із приводу доброякісних вузлових утворень на тлі АІТ (друга група). Показник другої групи був вірогідно меншим порівняно з контролем (р < 0,05). Рівні ТТГ і вТ4 перебували в межах референсних значень, проте рівні ТТГ у групі з більшим об’ємом ЩЗ були вірогідно (р < 0,05) вище, ніж у групі 2.
Одержані дані щодо впливу гіпотиреозу внаслідок АІТ при різних показниках об’єму ЩЗ на стан забезпечення вітаміном D подано на рис. 1. 
Встановлено, що рівень вітаміну D і у хворих на АІТ із гіпотиреозом, і в контрольній групі був знижений, але при цьому в контрольній групі він відповідав статусу недостатності вітаміну D (перевищував 20 нг/мл), а в групі хворих на післяопераційний гіпотиреоз із АІТ — статусу дефіциту вітаміну D (був нижчим за 20 нг/мл і вірогідно (р < 0,02) нижчим порівняно з даними контрольної групи).
Привертає увагу, що менший об’єм ЩЗ при післяопераційному гіпотиреозі внаслідок АІТ (друга група) асоціювався з посиленням дефіциту вітаміну D до 16,40 ± 1,64 нг/мл, на той час як у хворих із більшими розмірами ЩЗ спостерігався перехід від дефіциту до недостатності вітаміну D із вірогідною відмінністю між показниками першої і другої груп (р < 0,05).
Одержані дані дослідження дозволили конкретизувати наявність і характер впливу об’єму ЩЗ у хворих на гіпотиреоз внаслідок АІТ на стан клітинного й гуморального антитиреоїдного імунітету (табл. 2).
Згідно з отриманими даними, у хворих на АІТ на тлі замісної терапії препаратами левотироксину впродовж року та більше показники клітинного імунітету перебували в межах референсних норм і вірогідно не відрізнялись між групами з різним об’ємом ЩЗ. Винятком були тільки рівні СD16 (NK), які, перебуваючи в межах норми, були вірогідно нижчими (р < 0,05) у групі з меншим об’ємом ЩЗ.
Показники гуморального імунітету характеризувались високими рівнями і АТ ТГ, і АТ ТПО, що вказувало на активність автоімунного процесу. Їх значення вірогідно відрізнялись між групами з різним об’ємом ЩЗ, який був нижчим для АТ ТПО і вищим для АТ ТГ у групі з меншим об’ємом ЩЗ. 

Обговорення

Проведеними дослідженнями підтверджено дані численних епідеміологічних досліджень стосовно значної поширеності недостатності вітаміну D у всіх географічних широтах, незалежно від вікового цензу й пори року [17], а також стосовно більш вираженого зниження рівня вітаміну D у хворих на АІТ [9, 18]. За нашими даними, середній рівень вітаміну D у крові в контрольній групі відповідав статусу недостатності вітаміну D, а в групі хворих на гіпотиреоз внаслідок АІТ — статусу дефіциту вітаміну D (р < 0,02).
На сьогодні питання кореляційних зв’язків між об’ємом ЩЗ і рівнем вітаміну D в крові за АІТ не має остаточної відповіді. Деякі автори встановили, що тяжкість дефіциту вітаміну D корелює з об’ємом ЩЗ [12, 13, 19], інші — не знайшли зв’язків [20, 21], що обумовлює необхідність подальших досліджень. За нашими даними, у хворих на гіпотиреоз унаслідок АІТ менший об’єм ЩЗ асоціювався з посиленням ступеня дефіциту вітаміну D, на той час як у групі з більшим об’ємом ЩЗ спостерігався перехід від дефіциту до недостатності вітаміну D. 
Вітамін D розглядається як один з імуномодуляторів і регуляторів різних імуноопосередкованих процесів [22, 23], хоча механізм цього процесу не до кінця встановлений [24] і потребує подальших досліджень. За нашими даними, у хворих на АІТ із різним об’ємом ЩЗ характеристики клітинного імунітету перебували в межах референсних норм і суттєво не відрізнялися між групами, окрім рівня CD16, який, не виходячи за межі референсних норм, виявився вірогідно (р < 0,05) нижчим на тлі меншого об’єму ЩЗ.
Оцінку такого факту можна дати, враховуючи встановлену роль NK у розвитку автоімунної патології. На сьогодні виявлено, що NK здатні руйнувати автореактивні клітини безпосередньо в органах-мішенях або відігравати допоміжну роль шляхом регуляції адаптивної імунної відповіді [25]. NK здатні завадити імунній відповіді шляхом інгібування презентації автоантигенів дендритними клітинами [26]. Є публікації стосовно протидії NK спонтанній цитотоксичності й продукції низки цитокінів за АІТ [27, 28]. Наведені дані стосовно значної ролі вітаміну D, а також NK у розвитку й прогресуванні автоімунного процесу дають підставу визнати, що зниження об’єму ЩЗ у хворих на гіпотиреоз внаслідок АІТ на тлі одночасного зменшення рівнів вітаміну D і NK є негативним фактором, що обґрунтовує необхідність включення в комплексну терапію таких хворих препаратів вітаміну D та адекватно підібраних імуномодуляторів.

Висновки

1. У хворих на гіпотиреоз на тлі АІТ у стані медикаментозної компенсації тиреоїдного статусу менші розміри ЩЗ асоціюються з більш вираженим дефіцитом вітаміну D. 
2. Розміри ЩЗ у хворих на АІТ не асоціюються з вираженими змінами показників клітинного імунітету, окрім зниження рівня натуральних кілерів на тлі меншого об’єму ЩЗ.
3. Стійка активність автоімунного процесу у хворих на гіпотиреоз унаслідок АІТ на тлі тривалої та успішної тиреоїдної терапії обумовлює необхідність підключення до неї адекватних імуномодуляторів, у тому числі вітаміну D. 
Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Список литературы

  1. Rydzewska M., Jaromin M., Pasierowska I.E., Stożek K., Bossowski A. Role of the T and B lymphocytes in pathogenesis of autoimmune thyroid diseases. Thyroid Research. 2018. 2. 11. URL: https://doi.org/10.1186/s13044-018-0046-9.
  2. Prietl B., Treiber G., Pieber T.R., Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients. 2013. 5. 2502-2521.
  3. Baeke F., Takiishi T., Korf H., Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: Modulator of the immune system. Curr. Opin. Pharmacol. 2010. 10. 482-496.
  4. Kim D. The Role of Vitamin D in Thyroid Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2017. 18(9). E.1949. doi: 10.3390.
  5. D’Aurizio F., Villalta D., Metus P., Doretto P., Tozzoli R. Is vitamin D a player or not in the pathophysiology of autoimmune thyroid diseases? Autoimmun. Rev. 2015. 14. 363-369.
  6. Hewison M. An update on vitamin D and human immunity. Clin. Endocrinol. 2012. 76. 315-325.
  7. Evliyaoğlu O., Acar M., Özcabı B., Erginöz E., Bucak F., Ercan O., Kucur M. Vitamin D Deficiency and Hashimoto’s Thyroiditis in Children and Adolescents: a Critical Vitamin D Level for This Association? J. Clin. Res Pediatr. Endocrinol. 2015. 7(2). 128-33. doi: 10.4274.
  8. Talaei A., Ghorbani F., Asemi Z. The Effects of Vitamin D Supplementation on Thyroid Function in Hypothyroid Patients: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Indian J. Endocrinol. Metab. 2018. 22(5). 584-588. doi: 10.4103.
  9. Kim D. Low vitamin D status is associated with hypothyroid Hashimoto’s thyroiditis. Hormones (Athens). 2016. 15(3). 385-393. doi: 10.14310.
  10. Pankiv V., Pankiv I. Association of vitamin D status with body mass index in adolescents in Ukraine. Romanian Journal of Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases. 2018. 25(4). 377-381.
  11. Ke W., Sun T., Zhang Y., He L., Wu Q., Liu J., Zha B. 25-Hydroxyvitamin D serum level in Hashimoto’s thyroiditis, but not Graves’ disease is relatively deficient. Endocr. J. 2017. 64(6). 581-587. doi.org/10.1507/endocrj.EJ16-0547.
  12. Bozkurt N.C., Karbek B., Ucan B., Sahin M., Cakal E., Ozbek M., Delibasi T. The association between severity of vitamin D deficiency and Hashimoto’s thyroiditis. Endocr. Pract. 2013. 19. 479-484.
  13. Yasuda T., Okamoto Y., Hamada N. et al. Serum vitamin D levels are decreased and associated with thyroid volume in female patients with newly onset Graves’ disease. Endocrine. 2012. 42. 739-741.
  14. Bizzaro G., Shoenfeld Y. Vitamin D and thyroid autoimmune diseases: The known and the obscure. Immunol. Res. 2015. 61. 107-109.
  15. D’Aurizio F., Villalta D., Metus P., Doretto P., Tozzoli R. Is vitamin D a player or not in the pathophysiology of autoimmune thyroid diseases? Autoimmunity reviews. 2015. 14(5). 363-369.
  16. Holick M.F. The D-batable Institute of Medicine report: a D-lightful perspective. Endocrine Practice. 2011. 17(1). 143-149.
  17. Pankiv I.V. The effect of vitamin D supplementation on insulin resistance and arterial stiffness in patients with hypothyroidism. Міжнародний ендокринологічний журнал. 2018. 14(7). 36-40. DOI: 10.22141/2224-0721.14.7.2018.148774.
  18. Hosny S.S., Aboromia M.M.M., Ibrahim N.A., El Halim D.K.A. The relationship between vitamin D level and thyroid antibodies in primary hypothyroidism. The Egyptian Journal of Internal Medicine. 2019. 31(2). 164-170. DOI: 10.4103/ejim.ejim_104_18.
  19. Mazokopakis E.E., Kotsiris D.A. Hashimoto’s autoimmune thyroiditis and vitamin D deficiency. Current aspects. Hell. J. Nucl. Med. 2014. 17(1). 37-40. doi: 10.1967/s002449910120. 
  20. Effraimidis G., Badenhoop K., Tijssen J.G., Wiersinga W.M. Vitamin D deficiency is not associated with early stages of thyroid autoimmunity. Eur. J. Endocrinol. 2012. 167(1). 43-48. doi: 10.1530/EJE-12-0048.
  21. Yasmeh J., Farpour F., Rizzo V., Kheradnam S., Sachmechi I. Hashimoto thyroiditis not associated with vitamin D deficiency. Endocr Pract. 2016. 22(7). 809-813. doi: 10.4158/EP15934.
  22. Goldsmith D.J.A. Should we correct vitamin D deficiency/insufficiency in chronic kidney disease patients with inactive forms of vitamin D or just treat them with active vitamin D forms? Nephrology Dialysis Transplantation. 2016. 31(5). 698-705. doi.org/10.1093/ndt/gfw082.
  23. Bakr H.G., Meawed T.E. Relevance of 25(OH) Vitamin D deficiency on Hashimoto’s Thyroiditis. Egypt J. Immunol. 2017. 24(2). 53-62.
  24. Sassi F., Tamone C., D’Amelio P. Vitamin D: Nutrient, Hormone, and Immunomodulator. Nutrients. 2018. 10(11). E1656. doi: 10.3390/nu10111656.
  25. Mandal A., Viswanathan C. Natural killers: In health and disease. Hematol. Oncol. Stem Cell Ther. 2015. 8. 47-55.
  26. Popko K., Górska E. The role of natural killer cells in pathogenesis of autoimmune diseases. Cent. Eur. J. Immunol. 2015. 40(4). 470-476. doi: 10.5114/ceji.2015.56971. 
  27. Fogel L., Yokoyama W.M., French A.R. Natural killer cells in human autoimmune disorders. Arthitis Res Ther. 2013. 15. 216-224.
  28. Lee E.K., Sunwoo J.B. Natural Killer Cells and Thyroid Diseases. Endocrinol. Metab. (Seoul). 2019. 34(2). 132-137. doi: 10.3803/EnM.2019.34.2.132.

Вернуться к номеру