Мобильная версия

Журнал «Почки» Том 9, №2, 2020

10-річний особистий досвід застосування ритуксимабу в нефрологічних пацієнтів

Авторы: Іванов Д.Д.(1), Дядик О.О.(1), Ротова С.О.(1), Іванова М.Д.(2)
(1) — Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна
(2) — Університет Мілано-Бікокка, м. Мілан, Італія

Рубрики: Нефрология

Разделы: Клинические исследования

У статті наведені дані 10-річних спостережень авторів щодо призначення ритуксимабу при хронічній хворобі нирок, що була викликана гломерулонефритом, системним червоним вовчаком або васкулітом. 27 дорослих пацієнтів (34 ± 6 років, 10 (37 %) чоловіків, 17 (63 %) жінок, тривалість ниркового захворювання становила 3,2 ± 0,3 року), 2 — із трансплантованою ниркою і 6 дітей отримували ритуксимаб у дозі 1 г двічі з перервою 2 тижні і потім через півроку. Середня доза ритуксимабу становила 2,4 г на курс лікування на одного хворого. 86 % (23) хворих була проведена біопсія, 17 % (4) — двічі, 4 % (1) — тричі, CD20-позитивні клітини в нефробіоптаті визначали 17 пацієнтам (74 %). Перед другим введенням ритуксимабу (через 6 місяців після першого введення) проводилось дослідження CD20 у сироватці крові, за наявності будь-якої кількості клітин або збереженні активного процесу доза ритуксимабу становила повторно по 1 г двічі. У 3 пацієнтів (11 %) під час введення препарату на 2,00 ± 0,25 години була алергічна реакція на нього. Для контролю артеріального тиску в гіпертензивних пацієнтів додатково призначали торасемід та моксонідин після введення метилпреднізолону. Супроводжувальна терапія включала призначення інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та сечогінні. Для оцінки ефективності терапії ритуксимабом використовували 2 показники: рівень протеїнурії (на початок лікування становив 3,7 ± 1,0 г/добу) та розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (EPI) (на початок лікування — 55,50 ± 3,33 мл/хв). Загальна ефективність лікування ритуксимабом у досягненні ремісії становила 74 % серед нефрологічних пацієнтів, проте суттєво відрізнялась при різних нозологічних формах: найвища спостерігалась при люпус-нефриті (до 80 %), у половини пацієнтів із фокально-сегментарним гломерулосклерозом і мембранозною нефропатією, та абсолютно неефективною терапія була при гранулематозі з поліангіїтом при синдромі Гудпасчера. Прогностична значимість виявлення CD20 у нефробіоптаті для об´рунтування призначення ритуксимабу потребує подальших досліджень, проте їх велика кількість є прогностично несприятливим фактором. Визначення CD20 у крові може бути додатковим інструментом для обґрунтування строків другого/третього введення ритуксимабу.

В статье приведены данные 10-летних наблюдений авторов по использованию ритуксимаба при хронической болезни почек, вызванной гломерулонефритом, системной красной волчанкой или васкулитом. 27 взрослых пациентов (34 ± 6 лет, 10 (37 %) мужчин, 17 (63 %) женщин; продолжительность почечного заболевания составила 3,2 ± 0,3 года), 2 — с трансплантированной почкой и 6 детей получали ритуксимаб в дозе 1 г дважды с перерывом 2 недели и потом через полгода. Средняя доза ритуксимаба составила 2,4 г на курс лечения на одного больного. 86 % (23) больных была проведена нефробиопсия, 17 % (4) — дважды, 4 % (1) — трижды, CD20-позитивные клетки в нефробиоптате определяли 17 пациентам (74 %). Перед вторым введением ритуксимаба (через 6 месяцев после первого введения) проводилось исследование CD20 в сыворотке крови, при наличии любого количества клеток или сохранении активного процесса доза ритуксимаба составляла повторно по 1 г дважды. У 3 пациентов (11 %) при введении препарата на 2,00 ± 0,25 часа была аллергическая реакция на ритуксимаб. Для контроля артериального давления у гипертензивных пациентов дополнительно назначали торасемид и моксонидин после введения метилпреднизолона. Сопроводительная терапия включала назначение ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и мочегонные. Для оценки эффективности терапии ритуксимабом использовали 2 показателя: уровень протеинурии (до начала лечения составил 3,7 ± 1,0 г/сут) и расчетную скорость клубочковой фильтрации (EPI) (до начала лечения — 55,50 ± 3,33 мл/мин). Общая эффективность лечения ритуксимабом в достижении ремиссии составила 74 % среди нефрологических пациентов, однако существенно отличалась при разных нозологических формах: самая высокая наблюдалась при люпус-нефрите (до 80 %), у половины пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом и мембранозной нефропатией, и абсолютно неэффективным лечение было при гранулематозе с полиангиитом при синдроме Гудпасчера. Прогностическая значимость выявления CD20 в нефробиоптате для обоснования назначения ритуксимаба требует дальнейших исследований, однако большое количество CD20 является прогностически неблагоприятным фактором. Определение CD20 в крови может быть дополнительным инструментом для обоснования сроков второго/третьего введения ритуксимаба.

The article presents 10-year authors’ experience of rituximab use in chronic kidney disease caused by glomerulonephritis, systemic lupus erythematosus, or vasculitis. Twenty-seven adult patients (34 ± 6 years, 10 (37 %) men, 17 (63 %) women, duration of renal disease 3.2 ± 0.3 years), 2 people with transplanted kidney and 6 children received rituximab at a dose of 1 g twice with an interval of 2 weeks and then after six months. The average dose of rituximab was 2.4 g per treatment course per patient. Twenty-three (86 %) individuals underwent nephrobiopsy, four (17 %) — twice, and one (4 %) person — three times, CD20-positive cells in the renal biopsy specimen were determined in 17 patients (74 %). Before the second injection of rituximab (6 months after the first injection), a blood serum CD20 was studied; in the presence of any number of cells or evidence for an active process, the dose of rituximab was repeated 1 g twice. Three patients (11 %) had an allergic reaction to the drug for 2.00 ± 0.25 hours. To control blood pressure in hypertensive patients, torasemide and moxonidine were additionally prescribed after administration of methylprednisolone. The therapy included administration of renin-angiotensin system inhibitors and diuretics. Two criteria were used to evaluate the effectiveness of rituximab therapy: the level of proteinuria (before treatment initiation it was 3.7 ± 1 g/day)
and estimated glomerular filtration rate (before treatment initiation it was 55.50 ± 3.33 ml/min). The overall effectiveness of rituximab treatment in achieving remission was 74 % among nephrological patients; however, it differed significantly in various nosological forms: it was highest in lupus nephritis (up to 80 %), in half of patients with focal segmental glomerulosclerosis and membranous nephropathy and was absolutely ineffective in granulomatosis with polyangiitis and Goodpasture syndrome. The prognostic significance of detecting CD20 in the renal biopsy specimen to justify the prescription of rituximab requires further researches; however, a large amount of CD20 is a prognostically unfavorable factor. Determination of CD20 in the blood can be an additional tool to justify the timing of the second/third administration of rituximab.

Ключевые слова

ритуксимаб; хронічна хвороба нирок; ритуксимаб при хронічній хворобі нирок; CD20 і терапія ритуксимабом

ритуксимаб; хроническая болезнь почек; ритуксимаб при хронической болезни почек; CD20 и терапия ритуксимабом

rituximab; chronic kidney disease; rituximab in chronic kidney disease; CD20 and rituximab therapy

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2307-1257.9.2.2020.203409

Вступ

Ритуксимаб на сьогодні є найбільш часто вживаним імунобіологічним препаратом в нефрології. Його застосовують у разі, коли попередня терапія вичерпала свої можливості. Відомо, що патологічна продукція надмірної кількості антитіл В-лімфоцитами притаманна для численних первинних та вторинних гломерулопатій. Тому необхідні специфічні та менш токсичні методи лікування, спрямовані на В-клітини, що продукують антитіла. Ритуксимаб вибірково виснажує CD20, тому є варіантом вибору лікування для опосередкованих антитілами захворювань нирок [1].

Ритуксимаб був затверджений для медичного використання в 1997 році [2]. Ритуксимаб — це химерне (миша/людина) моноклональне антитіло проти білка CD20, яке в основному знаходиться на поверхні В-клітин імунної системи. Він руйнує (комплементзалежна цитотоксичність) як нормальні, так і злоякісні В-клітини, які мають кластер диференціювання CD20 на своїх поверхнях, і тому використовується для лікування захворювань, які характеризуються надлишком кількості В-клітин, надактивних В-клітин або дисфункціональних В-клітин. Це обумовлює його офіційне призначення за інструкцією при B-клітинних неходжкінських лімфомах, а також при хронічному лімфолейкозі, ревматоїдному артриті, гранулематозі з поліангіїтом і мікроскопічному поліангіїті [3]. Ритуксимаб був першим моноклональним антитілом проти CD20, схваленим FDA для лікування В-клітинних пухлин, а пізніше — для автоімунних захворювань [4–7].

Поза показаннями ритуксимаб застосовували при автоімунній гемолітичній анемії, тромботичній та ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі, синдромі Еванса, бульозних шкірних захворюваннях, цукровому діабеті 1-го типу, синдромі Шегрена, хворобі Девіка, офтальмопатії Грейвса, автоімунному панкреатиті, IgG4- та IgA-опосередкованих хворобах, трансплантації [8]. За наявності захворювань нирок найчастіше ритуксимаб використовували при вовчаковому нефриті, мембранозній нефропатії, нефротичному синдромі (гормонозалежному і гормонорезистентному) та прогресуючих хворобах нирок.

Мета дослідження: оцінити досвід 10-річного лікування ритуксимабом та його ефективність у пацієнтів із прогресуючим перебігом нефрологічного захворювання.

Матеріали та методи

У табл. 1 наведена клінічна характеристика 27 пацієнтів, які отримували ритуксимаб у зв’язку з прогресуючим перебігом нефрологічного захворювання або ураженням нирок на тлі васкуліту [9]. Середній вік хворих — 34 ± 6 років, розподіл за статтю — 10 (37 %) чоловіків, 17 (63 %) жінок. Тривалість ниркового захворювання становила 3,2 ± 0,3 року.

Пацієнти отримували ритуксимаб за схемою 1 г двічі з перервою 2 тижні два рази на рік. Середня доза ритуксимабу становила 2,4 г на курс лікування на одного хворого. Окрім наведених у табл. 1 даних, 4 дитини (3 хлопчики, 1 дівчинка) отримували лікування ритуксимабом у зв’язку з гормонозалежною формою безперервно рецидивуючого нефротичного синдрому, 2 дитини — із приводу системного червоного вовчака (СЧВ). Двом дорослим пацієнтам проводилась синхронізація ритуксимабу з плазмаферезом у лікуванні кризу відторгнення трансплантованої нирки.

У жодного пацієнта, який проходив лікування ритуксимабом, не було розвитку онкологічної патології.

Протокол призначення ритуксимабу передбачав попереднє внутрішньовенне введення метилпреднізолону в дозі 0,50–0,75 г, потім ритуксимабу 1 г протягом 6–8 годин інфузоматом двічі з інтервалом у 2 тижні. Через 6 місяців вводили повторно 1–2 г, за потреби проводили третє введення в дозі 0,5–1,0 г. Один пацієнт із мембранозною нефропатією отримав 4 введення, один ВІЛ-інфікований — 6 разів. Дітям доза препаратів розраховувалась на 1 кг маси тіла, максимальна кількість введень — 3 (двічі на початку й одна доза повторно) протягом року. Усі пацієнти давали інформовану згоду на ведення препарату.

Перед другим введенням ритуксимабу (через 6 місяців після першого введення) проводилось дослідження CD20 у сироватці крові, за наявності будь-якої кількості клітин або збереженні активного процесу доза ритуксимабу становила повторно по 1 г двічі.

У трьох пацієнтів (11 %) під час введення на 2,00 ± 0,25 години спостерігалась алергічна реакція на ритуксимаб у вигляді висипу, лихоманки та головного болю, у зв’язку з чим їм припинили призначення препарату. У всіх інших пацієнтів переносимість препарату була доброю. Для контролю артеріального тиску в гіпертензивних пацієнтів додатково призначали торасемід та моксонідин після введення метилпреднізолону.

Супроводжувальна терапія включала призначення інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, сечогінні. Глюкортикоїди за наявності їх прийому повністю відміняли протягом 2 місяців, за виключенням пацієнтів із СЧВ, у яких залишали мінімальну дозу 8 мг метипреду через добу.

Для оцінки ефективності терапії ритуксимабом використовували 2 показники: рівень протеїнурії (на початку лікування становив 3,7 ± 1,0 г/добу) та рШКФ (EPI) (на початку лікування — 55,50 ± 3,33 мл/хв). Додатково оцінювали рівень артеріального тиску. У пацієнтів із прогресуючим перебігом фіксували початок нирково-замісної терапії.

86 % (23) пацієнтів було проведено біопсію, 17 % (4) — двічі, 4 % (1) — тричі, CD20-позитивні клітини в нефробіоптаті визначили в 17 пацієнтів (74 %) (рис. 1, 2).

Результати та обговорення

Загальна ефективність ритуксимабу у вигляді досягнення ремісії/часткової ремісії становила 74 %: із 27 дорослих у 2 поступово знижувалась рШКФ, 4 пацієнти перейшли на нирково-замісну терапію, 1 померла, серед дітей: усі 4 дитини досягли повної клініко-лабораторної ремісії. Серед пацієнтів, у яких був позитивний результат, динаміка протеїнурії до/після лікування становила 3,4 ± 0,8 г/добу та 0,3 ± 0,1 г/добу, рШКФ — 55,50 ± 3,33 та 64,10 ± 2,33 мл/хв відповідно. У двох пацієнтів із трансплантованою ниркою застосування плазмаферезу з ритуксимабом дозволило припинити криз відторгнення.

За нозологічними одиницями найгірший результат лікування був при гранулематозі Вегенера — обидва пацієнти перейшли на нікотинзамісну терапію (одна померла від ускладнень), синдромі Гудпасчера — пересаджена нирка з наступним відторгненням. Аналіз окремих нозологічних форм поданий у табл. 2.

Прогностична роль наявних CD20-позитивних клітин у біоптаті була виявлена тільки для пацієнтів із великою кількістю клітин у клітинних інфільтратах, в інтерстиції та в гломерулах. Чутливість методу становила 82 %, специфічність — 67 %.

У позитивній оцінці ефективності застосування ритуксимабу можна виділити два варіанти: позитивна динаміка клініко-лабораторних показників, що супроводжується зниженням протеїнурії та стабілізацією/покращанням рШКФ, та клінічний ефект без покращання лабораторних показників. Якщо перший варіант є цілком зрозумілим та бажаним, другий, на наш погляд, теж виправдовує призначення ритуксимабу. У 3 пацієнтів із СЧВ застосування ритуксимабу не дозволило зупинити прогресивної втрати функції нирок та запобігти застосуванню НЗТ. Проте шкірні та судинні прояви повністю ліквідувались.

Загальне враження від застосування ритуксимабу позитивне, акуратне призначення препарату не викликає негативних вражень навіть за відсутності очікуваного ефекту. На жаль, при гранулематозі з поліангіїтом наш досвід виявився абсолютно негативним. Отримані нами дані збігаються за окремими нозологіями з оглядами літератури [10, 11]. Так, ремісію при СЧВ досягнуто в 67 %, при МН — у 76 %, при ФСГС — у 74 %. В іншому обзорі 78% ефективність ритуксимабу документована при СЧВ, люпус-нефриті при окремих морфологічних типах (ІІІ–V), 50–60 % — при МН та 71 % — при ФСГС, проте виявилась значно нижчою при гранулематозі з поліангіїтом (негативний результат проти 76 %) [11].

Слід відзначити, що тільки 2 пацієнти, що були з трансплантованою ниркою, отримували ритуксимаб у комбінації із цитостатиками та невеликою дозою гормона. У всіх інших випадках циклофосфан, мофетилу мікофенолат були відмінені перед призначенням ритуксимабу, крім 6–8 мг метипреду для осіб із СЧВ. Таким чином, наведені дані — це монотерапія ритуксимабом.

Разом із тим така терапія не була ефективною у всіх пацієнтів. Як можна підвищити її результат? На нашу думку, перспективними є 2 підходи: комбінація з мофетилу мікофенолатом або хлорамбуцилом або використання обинутузумабу — рекомбінантного гуманізованого моноклонального антитіла другого типу (ритуксимаб 1-го типу). Так, є декілька робіт, в яких стверджується про ефективність обинутузумабу при МН, одна з них — [12]. Можливо, є доцільним тестування антитіл до рецептора фосфоліпази А2 — рецептора М-типу для визначення ефективності такої терапії.

Ще один аспект є важливим. В інструкції до препарату не вказані нозології, при яких нерідко успішно застосовують препарат. Тому інформована згода, пояснення про те, як діє препарат, та можливий його ефект є складовою лікування [13].

Висновки

1. Загальна ефективність лікування ритуксимабом у досягненні ремісії становила 74 % серед нефрологічних пацієнтів, проте суттєво відрізнялась при різних нозологічних формах: найвища спостерігалась при люпус-нефриті (до 80 %), у половини пацієнтів із ФСГС і МН, та абсолютно неефективним лікування було при гранулематозі з поліангіїтом при синдромі Гудпасчера.

2. Прогностична значимість виявлення CD20-позитвних клітин у нефробіоптаті для обґрунтування призначення ритуксимабу потребує подальших досліджень, проте їх велика кількість є прогностично несприятливим фактором.

3. Визначення CD20 у крові може бути додатковим інструментом для визначення строків другого/третього введення ритуксимабу.

4. Лікування ритуксимабом є ефективною та безпечною (?) опцією переважно для пацієнтів із ЛН, опцією вибору при МН та ФСГС.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Вклад авторів: Іванов Д.Д. — 32 клінічні спостереження; Ротова С.О. — 3 клінічні спостереження; Дядик О.О. і Іванова М.Д. — патоморфологічний аналіз.

Список литературы

Ramanath V., Nistala R., Chaudhary K. Update on the role of rituximab in kidney diseases and transplant. Expert Opin. Biol. Ther. 2012 Feb. 12(2). Р. 223-233. doi: 10.1517/14712598.2012.646984. Epub 2011 Dec 21.
Bosch X., Ramos-Casals M., Khamashta M.A. Drugs Targeting B-Cells in Autoimmune Diseases. Springer Science & Business Media, 2013. Р. 1-4. Archived from the original on 5 November 2017.
https://chemoteka.com.ua/ua/instructions/substance/201
Мельник А.А. Иммунобиологические препараты в терапии ревматических заболеваний. Počki. 2019. 8(3). Р. 174-188. doi: 10.22141/2307-1257.8.3.2019.176456.
Rovin B.H., Furie R., Latinis K., Looney R.J., Fervenza F.C., Sanchez-Guerrero J., Maciuca R., Zhang D., Garg J.P., Brunetta P., Appel G. LUNAR Investigator Group. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 Apr. 64(4). Р. 1215-26. doi: 10.1002/art.34359. Epub 2012 Jan 9.
Jónsdóttir T., Zickert A., Sundelin B., Henriksson E.W., van Vollenhoven R.F., Gunnarsson I. Long-term follow-up in lupus nephritis patients treated with rituximab — clinical and histopathological response. Rheumatology (Oxford). PubMed PMID: 23287364.2013 May. 52(5). Р. 847-855. doi: 10.1093/rheumatology/kes348. Epub 2013 Jan 3.
Merrill J.T., Neuwelt C.M., Wallace D.J., Shanahan J.C., Latinis K.M., Oates J.C., Utset T.O., Gordon C., Isenberg D.A., Hsieh H.J., Zhang D., Brunetta P.G. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis and Rheum. 2010 Jan. 62(1). Р. 222-233. doi: 10.1002/art.27233.
https://en.wikipedia.org/wiki/Rituximab
Іванов Д.Д., Мордовець Е.М., Тихоненко Н.О., Томін К.В. Люпус-нефрит: досвід лікування ритуксимабом. Počki. 2012. 1(2). Р. 53-55.
Chauhan K., Mehta A.A. Rituximab in kidney disease and transplant. Animal models and experimental medicine. March 2019. https://doi.org/10.1002/ame2.12064.
Ramanath, Vinayak & Nistala, Ravi & Chaudhary, Kunal. Update on the role of rituximab in kidney diseases and transplant. Expert opinion on biological therapy. 2011. 12. Р. 223-233. doi: 10.1517/14712598.2012.646984.
Klomjit N., Fervenza F.C., Zand L. Successful Treatment of Patients With Refractory PLA 2 R-Associated Membranous Nephropathy With Obinutuzumab: A Report of 3 Cases. American Journal of Kidney Diseases: the Official Journal of the National Kidney Foundation. 2020, April 17.
https://www.ouh.nhs.uk/patient-guide/leaflets/files/34610Prituximab.pdf