Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 16, №4, 2020

Вернуться к номеру

Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на некоторые показатели иммунного ответа при онкохирургических операциях

Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на некоторые показатели иммунного ответа при онкохирургических операциях

Авторы: Лесной И.И., Храновская Н.Н., Скачкова О.В.
Национальный институт рака, г. Киев, Украина

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

У статті наводяться результати дослідження впливу періопераційного знеболювання аналгетиками декскетопрофеном і парекоксибом натрію на деякі показники, що характеризують стан клітинної ланки імунної системи у хворих на рак нирки, яким виконана нефректомія або резекція нирки. Встановлено, що при використанні декскетопрофену та парекоксибу натрію післяопераційна імуносупресія має менш виражений характер, що проявляється стабільною кількістю імунокомпетентних клітин, кількістю натуральних кілерних клітин і їх цитотоксичною активністю. Імунозберігаючий ефект більш виражений у декскетопрофену, ніж у парекоксибу натрію.

В статье приводятся результаты исследования влияния периоперационного обезболивания аналгетиками декскетопрофеном и парекоксибом натрия на некоторые показатели, характеризующие состояние клеточного звена иммунной системы у больных раком почки, которым выполнена нефрэктомия или резекция почки. Установлено, что при использовании декскетопрофена и парекоксиба натрия послеоперационная иммуносупрессия имеет менее выраженный характер, что проявляется стабильным количеством иммунокомпетентных клеток, количеством натуральных киллерных клеток и их цитотоксической активностью. Иммуносберегающий эффект более выражен у декскетопрофена, чем у парекоксиба натрия.

The article presents the results of a study on the effect of perioperative analgesia with dexketoprofen and parecoxib sodium on some indicators characterizing the state of the cellular link of the immune system in patients with kidney cancer who underwent nephrectomy or kidney resection. It was found that when using dexketoprofen and parecoxib sodium, postoperative immunosuppression is less pronounced, which is manifested itself in a stable number of immunocompetent cells, the number of natural killer cells and their cytotoxic activity. The immunosaving effect is more pronounced in dexketoprofen than in parecoxib sodium.


Ключевые слова

декскетопрофен; парекоксиб натрію; імунна система; нирковоклітинний рак

декскетопрофен; парекоксиб натрия; иммунная система; почечноклеточный рак

dexketoprofen; parecoxib sodium; immune system; renal cell carcinoma

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.16.4.2020.207933
Быстрый прогресс в иммунологии в последние десятилетия вызвал большой интерес у исследователей взаимоотношений между иммунологией и гомеостазом. Такая взаимосвязь особенно актуальна у онкологических больных, которым предстоит хирургическое вмешательство. Рядом исследований было показано, что у больных после травмы или хирургического вмешательства выявляется депрессия иммунной системы, особенно ее клеточного звена [1]. Хирургическая травма и стресс, вызванный операцией, являются одними из главных причин депрессии иммунной системы, однако при этом не учитывается фактор анестезии и послеоперационного обезболивания [2]. 
Известно, что иммунная система онкологических больных находится в состоянии супрессии вследствие основного заболевания, психологического стресса, химио- и лучевой терапии, а также непосредственно хирургического вмешательства [3–6]. Удаление первичной опухоли неизбежно ведет к диссеминации опухолевых клеток по кровеносным и лимфатическим сосудам. Тяжелая дисрегуляция функций иммунной системы может способствовать развитию послеоперационных осложнений, в том числе нарушению заживления раны и развитию инфекционных осложнений.
Многие опиоидные аналгетики, в том числе морфин, могут обеспечивать хорошую аналгезию, но также обладают и рядом побочных эффектов, включая иммуносупрессию [7–10].
В последнее время усиленный интерес в качестве альтернативы опиоидным аналгетикам вызывают нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП). НСПВП могут снижать риск развития опухоли за счет торможения активности циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) [36] — энзима, который отвечает за синтез различных простагландинов. Установлено, что простагландины, в частности простагландин Е2 (PGE2), играют ключевую роль в ускорении пролиферации опухолевой ткани, а также вовлечены в развитие опухоль-ассоциированной иммуносупрессии. Рядом исследований показано, что НСПВП также обладают способностью усиливать апоптоз опухолевых клеток и тормозить ангиогенез [36, 37]. 
Исследования на животных убедительно показали, что ингибиторы ЦОГ обладают антиметастатическим и антипролиферативным эффектами. Например, индометацин тормозит миграцию раковых клеток через ослабление мобилизации клеточного кальция [38]. Как показали данные исследований, ингибиторы ЦОГ-2 оказывают особый эффект на торможение опухолевого роста. Целекоксиб снижает лимфоангиогенез и миграцию раковых клеток [39], индуцирует остановку развития клеточного цикла [40] и предупреждает включение стромальных клеток, необходимых для роста опухоли [41]. В многочисленных моделях на мышах было показано, что ингибиторы ЦОГ-2 ослабляют местный и метастатический рост рака, вызванный стимуляцией хирургической травмы [42, 43]. Интересно, что тотальная внутривенная анестезия с пропофолом показала менее иммунодепрессивный эффект по сравнению с ингаляционными анестетиками [44], возможно, вследствие того, что у пропофола выявлены ЦОГ-ингибиторные свойства [45].
Исходя из вышеизложенного, целью нашего исследования было изучение влияния периоперационного обезболивания с включением двух наиболее часто применяемых аналгетиков — декскетопрофена (неселективный нестероидный противовоспалительный препарат) и парекоксиба натрия (селективного ингибитора ЦОГ-2) на некоторые показатели, характеризующие состояние клеточного звена иммунной системы у больных, оперированных по поводу рака почки.

Материалы и методы

Исследование проведено научно-исследовательским отделением анестезиологии и интенсивной терапии совместно с научно-исследовательским отделением пластической и восстановительной онкоурологии, научно-исследовательской лабораторией экспериментальной онкологии Национального института рака за период с 01.01.13 г. по 01.12.14 г. Письменное согласие на участие в исследовании было получено у каждого больного. В исследование были включены 42 больных почечноклеточным раком, которым выполнена нефрэктомия или резекция почки. Критериями включения в исследование были: возраст больного не старше 65 лет, отсутствие выраженной сердечно-сосудистой патологии (инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь III ст., нарушение мозгового кровообращения в анамнезе), известной аллергической реакции на декскетопрофен или парекоксиб натрия, почечной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. 
Больные были проспективно рандомизированы на две группы: в группу декскетопрофена (группа Д, n = 21) были включены пациенты, у которых для премедикации вечером и утром был использован декскетопрофен (Дексалгин, BerlinChemie) в дозе 50 мг в/м или в/в. Для послеоперационного обезболивания продолжали использовать декскетопрофен в дозе 50 мг в/в 3 раза в сутки. Хирургическое вмешательство было выполнено в условиях общей ингаляционной анестезии севораном по методике низкого потока. Анестезия дополнена эпидуральной аналгезией наропином 0,2% (болюсное введение 20 мг с последующим продленным эпидуральным введением со скоростью 6–8 мл/час). Аналгезия наропином 0,2% — 8–10 мл/час — была продолжена в послеоперационном периоде во всех группах. 
В группу парекоксиба натрия (группа П, n = 21) были включены больные, у которых для премедикации вечером и утром был использован парекоксиб натрия в дозе 40 мг в/м или в/в. Анестезия проведена по методике, описанной выше. Для послеоперационного обезболивания продолжали использовать парекоксиб натрия в дозе 40 мг в/в 2 раза в сутки. 
По основным клиническим критериям, объему операции, гендерному и возрастному признакам группы больных репрезентативны. Средний возраст больных в группе Д составил 48,0 ± 9,7 года (46–51 год), а в группе П — 49,0 ± 9,7 года (46–51 год), р > 0,05. Соотношение мужчин и женщин и в группе Д, и в группе П составляло 8/13, р = 1,00. Соотношение объема оперативного вмешательства (резекция почки/нефрэктомия) в группе Д — 11/10, в группе П — 11/10, р = 1,00.
Оценку интенсивности боли после операции проводили по визуально-аналоговой 10-балльной шкале (ВАШ) каждые 4 часа. При недостаточном обезболивании больным в обеих группах (более 4 баллов по ВАШ при движении) дополнительно вводили омнопон 2% 1 мл в/м. 
У всех больных проводили забор образцов крови за сутки до начала исследования (до премедикации) (1-й этап), непосредственно перед началом операции при поступлении в операционную (2-й этап), в конце операции (3-й этап) и через три дня после оперативного вмешательства (4-й этап).
Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови проводили на основании определения фенотипических характеристик лимфоцитов, которое включало определение экспрессии маркеров клеточной принадлежности: СD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (цитотоксические лимфоцитоы (ЦТЛ)), CD16+ (натуральные киллеры (НК)). Анализ проводили с помощью метода прямой иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител к соответствующим поверхностным маркерам (анти-CD3 (FITC), анти-CD4 (FITC), анти-CD8 (FITC), анти-CD16 (PE), Becman Coulter, США). В качестве изотипического контроля применяли моноклональные антитела, специфичные к IgG1/IgG2 (FITC). При цитометрическом исследовании контрольную пробу использовали для выделения негативного по флуоресценции лимфоцитарного гейта. В цитометрические пробирки вносили по 20 мкл соответствующих антител и по 100 мкл гепаринизированной крови (при количестве лейкоцитов в крови 2,0 × 106–9,4 × 106 кл/мл). Образцы перемешивали и инкубировали в темноте в течение 30 мин при температуре 20–25 °С. Для лизиса эритроцитов в каждую пробирку добавляли 2 мл лизирующего раствора, перемешивали и инкубировали в темноте в течение 10 мин при температуре 20–25 °С. Лейкоциты осаждали центрифугированием при 1000 об/мин в течение 10 мин. Осадок клеток отмывали в 2 мл забуференного физиологического раствора (ЗФР) путем центрифугирования при 1000 об/мин в течение 10 мин. Затем к осадку добавляли 400 мкл ЗФР и проводили анализ образцов на проточном цитофлуориметре –FACSCalibur (Becton Dickinson, США) с помощью программы CellQuest-PRO (Becton Dickinson, США).
Для оценки цитотоксической активности (ЦА) в качестве клеток-эффекторов использовали мононуклеары периферической крови, выделенные в градиенте плотности фикол — верографин (ρ = 1,076–1,078), а в качестве клеток-мишеней — клетки опухолевой линии К-562 (не экспрессируют МНС І класса) на вторые сутки после пересева (предоставлено клеточным банком линий из тканей человека и животных Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины). Клетки К-562 отмывали в 2 мл ЗФР при 1000–1500 об/мин в течение 5 минут. Затем оценивали их жизнеспособность по окрашиванию раствором 0,1% трипанового синего. Жизнеспособность клеток была не менее 90 %. Затем подсчитывали количество клеток-мишеней в камере Горяева и доводили концентрацию клеток до 0,2 × 106/мл полной культуральной средой RPMI-1640.
Для каждого отдельного исследования использовали 2 пробирки: в контрольную пробирку вносили только клетки-мишени, в опытной пробирке смешивали клетки-мишени и клетки-эффекторы в соотношении 20 : 1. Пробы инкубировали в объеме 200 мкл полной культуральной среды RPMI-1640 в течение 24 часов при 37 °С и 5% СО2. После инкубации клеточную суспензию переносили в цитометрические пробирки, добавляли интеркалирующий краситель-флуорохром пропидий йодид в концентрации 2,5 мг/мл. Анализ образцов проводили на проточном цитофлуориметре FACSCalibur (Becton Dickinson, США) с помощью программы CellQuest-PRO (Becton Dickinson, США). Цитотоксическую активность определяли как разницу между числом мертвых клеток-мишеней в опытной и контрольной пробирках.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программного обеспечения Statistica 8.0 (StatSoft Inc., 2008). Оценку распределения непрерывных данных в группах проводили с построением диаграмм распределения, а также по критерию Колмогорова — Смирнова. При ненормальном распределении данных сравнение между группами проводили с применением непараметрических методов оценки. Сравнение между группами количественных показателей проводили с использованием критерия Манна — Уитни, качественных — с применением двустороннего критерия Фишера. Статистически значимыми считали различия при вероятности ошибки 1-го рода менее 5 % (р < 0,05).

Результаты исследования

При оценке адекватности обезболивания было установлено, что средняя интенсивность боли через 12 часов после операции у больных группы Д составила 3,4 ± 1,1 балла, а в группе П — 3,6 ± 1,4 балла, р = 0,1597. Через сутки после операции средняя интенсивность боли при движении у больных группы Д составила 3,5 ± 0,9 балла, а в группе П — 3,3 ± 1,4 балла, р = 0,164. В группе Д у 4 больных не было необходимости в дополнительном обезболивании, 7 больным потребовалось однократное введение омнопона для обезболивания и 5 больным потребовалось двукратное введение омнопона в послеоперационном периоде в первые сутки. В группе П 7 больным потребовалось введение дополнительно омнопона 2 раза в сутки, 6 больным — введение омнопона 3 раза, а у 5 больных не было необходимости в дополнительном введении омнопона. 
Наши дальнейшие исследования были направлены на изучение влияния периоперационного обезболивания аналгетиками двух групп (в нашем исследовании — декскетопрофена и парекоксиба натрия) на состояние клеточного звена иммунной системы у больных раком почки. В частности, оценивали влияние препаратов на количественные показатели субпопуляционного состава и цитотоксическую активность лимфоцитов периферической крови у прооперированных больных.
Одной из наших задач было установление изменения вышеуказанных показателей иммунной системы после введения аналгетиков, т.е. еще до начала хирургического вмешательства. Данные, полученные в процессе исследования, представлены в табл. 1. 
Во время проведения исследования ни у одного больного не было выявлено побочных эффектов используемых препаратов, что потребовало бы прекращения их введения. 

Обсуждение результатов исследования

Т-клетки составляют большую часть лимфоцитов периферической крови (70–80 %) и осуществляют как регуляторные, так и эффекторные функции: CD4+ Т-лимфоциты (Т-хелперы) участвуют в регуляции иммунного ответа; цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, в свою очередь, способны распознавать антигены в комплексе с молекулами МНС І и осуществляют киллинг трансформированных клеток, являясь основными эффекторами специфического противоопухолевого иммунного ответа [24, 25].
У НСПВП декскетопрофена (Дексалгин, BerlinChemie) наблюдалось статистически незначимое снижение количества этой популяции лимфоцитов, что в целом отражает стресс, связанный с оперативным вмешательством. 
В настоящее время НК-клетки рассматривают как отдельный класс лимфоцитов, которые являются одним из основных компонентов врожденного клеточного иммунитета. Функцией этих клеток в иммунной системе является обнаружение и уничтожение чужеродных или видоизмененных клеток, в том числе опухолевых с низким уровнем экспрессии молекул MHC I на своей поверхности и, таким образом, недоступных для воздействия ЦТЛ [24, 25].
В нашем исследовании было установлено, что на фоне введения декскетопрофена выявлено его незначительное влияние на количество и функциональную активность НК-клеток в сравнении с данными через сутки после его введения. Так, после введения декскетопрофена еще до начала операции установлено статистически значимое увеличение их активности перед операцией — соответственно на 19 %. У больных в группе Д абсолютное количество СD16+-клеток на 3-и сутки после операции практически не отличалось от исходного значения (р = 0,0014). 
Снижение количества НК-клеток у больных в группе применения декскетопрофена сопровождалось незначительным снижением цитотоксической активности, которая составляла 24,2 ± 8,0 %. На последующих этапах у больных этой группы наблюдалось незначительное снижение ЦА — до 19,4 ± 10,0 % (табл. 1).
При проведении исследования были выявлены определенные особенности исследуемых показателей иммунной системы, связанные со временем введения парекоксиба. Так, было установлено, что после введения парекоксиба натрия вечером и утром в премедикацию в дозе 40 мг абсолютное количество CD3+-лимфоцитов в периферической крови утром до начала операции, еще до разреза, увеличилось на 12 % и оставалось повышенным до окончания операции (3 %) по сравнению с исходными данными.
При сравнении изменений в группе парекоксиба между этапами исследования не было выявлено статистически значимых различий. Подобные изменения наблюдались и при исследовании CD8+-, CD20+-, CD16+-лимфоцитов в периферической крови. Из перечисленных маркеров у больных в группе парекоксиба натрия выявлена четкая тенденция, которая проявлялась в увеличении этих маркеров непосредственно перед операцией на 12–34 %. Такое увеличение сохранялось до окончания операции. Так, после введения парекоксиба натрия выявлено снижение таких показателей, как CD4+, и цитотоксической активности лимфоцитов в периферической крови. Изменения были статистически незначимыми.
В послеоперационном периоде в группе больных, которым вводили парекоксиб натрия, выявлено снижение исследуемых показателей иммунной системы. Учитывая, что для адекватного обезболивания в группе парекоксиба натрия была необходимость в дополнительном введении омнопона, резкое снижение в раннем послеоперационном периоде у 72 % больных CD8+, CD20+, CD16+, а также CD4+ можно отнести за счет введения омнопона. В этой группе общее количество больных, которым потребовалось введение омнопона в послеоперационном периоде, было большим. Сочетание ингибиторов ЦОГ-2 с опиоидами (как необходимость в дополнительном введении) для обезболивания обладает существенным положительным эффектом в плане улучшения качества обезболивания из-за недостаточного эффекта основного аналгетика. Так, в исследовании Z.Y. Wang и соавт. было показано, что сочетанное в/в введение лорноксикама и трамадола в виде контролируемой больным аналгезии после гастрэктомии по поводу рака снижало содержание CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD16+CD56+ и CD3+CD25+ на этапах хирургического вмешательства, но степень снижения этих показателей, а также скорость восстановления были лучше по сравнению с больными, которые получали морфин [38]. 
Сохранение функции одного из основных эффекторов противоопухолевой защиты — НК-клеток — при использовании НСПВП может иметь принципиальное значение в периоперационном обезболивании у онкологических больных. Выраженное угнетение функциональной активности НК-клеток в периоперационном периоде может значительно нарушать механизмы противоопухолевой защиты [31, 32]. Так, в исследовании [33] была выявлена значительная корреляционная зависимость между активностью НК-клеток в послеоперационном периоде и прогнозом развития метастазов. Важность поддержания высокой функциональной активности НК-клеток в противоопухолевой защите организма подтверждается в исследованиях других авторов при использовании других классов аналгетиков. Так, в исследовании [34] было показано, что у животных с опухолью при использовании фентанила значительно ухудшалась функция НК-клеток и увеличивалось количество метастазов в легких по сравнению с кетамином и клонидином. Схожие результаты, свидетельствующие о негативном влиянии опиоидных аналгетиков на функции НК-клеток, были получены при сравнении эффективности применения морфина и трамадола у больных раком тела матки [35].

Заключение

При сравнении влияния двух видов аналгетиков для послеоперационного обезболивания после резекции почки — декскетопрофена (Дексалгина) и парекоксиба натрия — на некоторые показатели, характеризующие состояние иммунной системы, выявлено, что оба препарата обладают иммуносохраняющим эффектом в периоперационном периоде. Поэтому у онкологических больных для периоперационного обезболивания, включая этап премедикации, Дексалгин и парекоксиб натрия могут быть препаратами выбора при мультимодальной аналгезии. 
При использовании Дексалгина (BerlinChemie) в нашем исследовании послеоперационная иммуносупрессия имела менее выраженный характер, чем при использовании парекоксиба, что проявлялось более высоким количеством натуральных киллерных клеток и уровнем их цитотоксической активности. Принимая во внимание то, что клеточное звено иммунной системы играет важную роль в реализации противоопухолевого иммунного ответа, обеспечивая общую противоопухолевую резистентность организма, представляется перспективным использование Дексалгина (BerlinChemie) и парекоксиба натрия в качестве альтернативы опиоидным аналгетикам в мультимодальном подходе периоперационного обезболивания у онкохирургических больных.
Конфликт интересов. Не заявлен.

Список литературы

  1. Ogawa K., Hirai M., Katsube T. et al. Suppression of cellular immunity by surgical stress. Surgery. 2000. 127. 329-36. 
  2. Page G.G. Surgery-induced immunosuppression and postoperative pain management. AACN Clin. Issues. 2005. 16. 302-9. 
  3. Kurosawa S., Kato M. Anesthetics, immune cells, and immune responses. J. Anesth. 2008. 22. 263-277.
  4. Michael D., Brigitte V. Surgical trauma: hyperinflammation versus immunosuppression? Langenbecks Arch. Surg. 2004. 389. 475-484.
  5. Shimaoka M., Hosotsubo K., Sugimoto M. et al. The influence of surgical stress on T cells: enhancement of early phase lymphocyte activation. Anesth. Analg. 1998. 87. 1431-5.
  6. Гриневич Ю.А., Барабой В.А. Новообразовательный процесс и стрессовая патология. К.: Логос, 2010. 155 с.
  7. Meiler S. Long-term outcome after anesthesia and surgery: remarks on the biology of a newly emerging principle in perioperative care. Anesthesiology Clin. N. Am. 2006. 24. 255-278.
  8. Homburger J., Meiler S. Anesthesia drugs, immunity, and long-term outcome. Curr. Opin. Anesthesiol. 2006. 19. 423-428.
  9. Kusmartsev S., Gabrilovich D. Immature myeloid cells and cancer-associated immune suppression. Cancer. Immunol. Immunother. 2006. 51. 293-8.
  10. Serafini P., De Santo C., Marigo I. et al. Derangement of immune responses by myeloid suppressor cells. Cancer. Immunol. Immunother. 2004. 53. 64-72.
  11. Page G.G. Surgery-induced immunosuppression and postoperative pain management. AACN Clin. Issues. 2005. 16. 302-9.
  12. Procopio M.A., Rassias A.J., DeLeo J.A. et al. The in vivo effects of general and epidural anesthesia on human immune function. Anesth. Analg. 2001. 93. 460-5.
  13. Al-Hasani R., Bruchas M. Molecular mechanisms of opioid Receptor dependent signaling and behavior. Anesthesiology. 2011. 115. 1363-1381.
  14. Martin J., Koodie L., Krishnan A. et al. Chronic morphine administration delays wound healing by inhibiting immune cell recruitment to the wound site. Am. J. Pathol. 2010. 176. 786-799.
  15. Yuan F., Xiaozhou H., Yilin Y. Current Research on Opioid Receptor Function. Curr. Drug Targets. 2012. 13(2). 230-246.
  16. Welters I., Menzebach A., Goumon Y. et al. Morphine suppresses complement receptor expression, phagocytosis, and respiratory burst in neutrophils by a nitric oxide and µ3 oipate receptor-dependent mechanism. J. Neuroimmunol. 2000. 111. 139-145.
  17. Mojadadi S., Jamali A., Khansarinejad B. et al. Acute morphine administration reduces cell-mediated immunity and induces reactivation of latent herpes simplex virus type 1 in BALB/c mice. Cell. Mol. Immunol. 2009. 6. 111-116. 
  18. Bӧrner C., Warnick B., Smida M. et al. Mechanisms of opioid-mediated inhibition of human T cell receptor signaling. J. Immunl. 2011. 183. 882-889. 
  19. Wang J., Barke R., Charboneau R. et al. Morphine negatively regulates interferon-gamma promoter activity in activated murine T cells through two distinct cyclic AMP-dependent pathways. J. Biol. Chem. 2003. 278. 37622-37631.
  20. Bӧrner C., Kraus J., Bedini A. et al. T-cell receptor/CD28-mediated activation of human T lymphocytes induces expression of functional µ-opioid receptors. Mol. Pharmacol. 2008. 74. 496-504.
  21. Sacerdote P. Opioid-induced immunosuppression. Curr. Opin. Support. Palliat. Care. 2008. 2. 14-18.
  22. Sjodahl R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract. Extent, mode, and dose dependence of anticancer effects. Am. J. Med. 2001. 110(1A). 66-69.
  23. González-Pérez А., Luis A., Rodríguez G. Effects of non-steroidal anti- inflammatory drugs on cancer sites other than the colon and rectum: a meta-analysis. BMC Cancer. 2003. 3. 28. 124-134.
  24. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. Киев: Наукова думка, 2005. С. 125-128. 
  25. Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. Garland Science. 2012.
  26. Kurosawa Sh., Kato M. Anesthetics, immune cells, and immune responses. J. Anesth. 2008. 22. 263-277
  27. Mizota T., Tsujikawa H., Shoda T. Dual modulation of the T-cell receptor-activated signal transduction pathway by morphine in human T lymphocytes. J. Anesth. 2013. 27. 80-87.
  28. Hashiguchi S., Morisaki H., Kotake Y., Takeda J. Effects of morphine and its metabolites on immune function in advanced cancer patients. J. Clin. Anesthesia. 2005. 17. 575-580.
  29. Munegowda M., Xua S., Freywaldb A. et al. CD4+ Th2 cells function alike effector Tr1 and Th1 cells through the deletion of a single cytokine IL-6 and IL-10 gene. Molecular. Immunology. 2012. 51. 143-149.
  30. Jiang J., Dingledine R. Prostaglandin receptor EP2 in the crosshairs of anti-inflammation, anti-cancer, and neuroprotection. Trends Pharmacol. Sci. 2013. 34(7). 413-423.
  31. Shakhar G., Ben-Eliyahu S. Potential prophylactic measures against postoperative immunosuppression: Could they reduce recurrence rates in oncological patients? Ann. Surg. Oncol. 2003. 10(8). 972-92.
  32. Page G.G., Ben-Eliyahu S. Indomethacin attenuates the immunosuppressive and tumor-promoting effects of surgery. J. Pain. 2002. 3. 301-8.
  33. Gutkin D., Shurin M. Clinical evaluation of systemic and local immune responses in cancer: time for integration. Cancer. Immunol. Immunother. 2014. 63(1). 45-57.
  34. Forget P., Collet V., Lavand’homme P., Kock de M. Does analgesia and condition influence immunity after surgery? Effects of fentanyl, ketamine and clonidine on natural killer activity at different ages. Eur. J. Anaesthesiol. 2010. 27. 233-240.
  35. Sacerdote P., Bianchi M., Gaspani L. et al. The Effects of Tramadol and Morphine on Immune Responses and Pain After Surgery in Cancer Patients. Anesthesia&Analgesia. 2000. 90(6). 1411-1414. 
  36. Liu J.F., Zhang S.W., Jamieson G.G. et al. The effects of a COX-2 inhibitor meloxicam on squamous cell carcinoma of the esophagus in vivo. Int. J. Cancer. 2008. 122(7). 1639-44.
  37. Martin L.A., Davies G.L., Weigel M.T. et al. Pre-surgical study of the biological effects of the selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor celecoxib in patients with primary breast cancer. Breast. Cancer. Res. Treat. 2010. 123(3). 829-36.
  38. Guo Y.C., Chang C.M., Hsu W.L. et al. Indomethacin inhibits cancer cell migration via attenuation of cellular calcium mobilization. Molecules. 2013. 18(6). 6584-96.
  39. Karnezis T., Shayan R., Caesar C. et al. VEGF-D promotes tumor metastasis by regulating prostaglandins produced by the collecting lymphatic endothelium. Cancer. Cell. 2012. 21(2). 181-95.
  40. Yoshinaka R., Shibata M.A., Morimoto J. et al. COX-2 inhibitor celecoxib suppresses tumor growth and lung metastasis of a murine mammary cancer. Anticancer. Res. 2006. 26(6B). 4245-54. 
  41. Fisher J.C., Gander J.W., Haley M.J. et al. Inhibition of cyclo-oxygenase 2 reduces tumor metastasis and inflammatory signaling during blockade of vascular endothelial growth factor. Vascular. Cell. 2011. 3. 22
  42. Qadri S.S., Wang J.H., Coffey J.C. et al. Surgically induced accelerated local and distant tumor growth is significantly attenuated by selective COX-2 inhibition. Ann. Thorac. Surg. 2005. 79(3). 990-5.
  43. Tanaka T., Delong P.A., Amin K. et al. Treatment of lung cancer using clinically relevant oral doses of the cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib: potential value as adjuvant therapy after surgery. Ann. Surg. 2005. 241(1). 168-78.
  44. Ren X.F., Li W.Z., Meng F.Y. et al. Differential effects of propofol and isoflurane on the activation of T-helper cells in lung cancer patients. Anaesthesia. 2010. 65(5). 478-82.
  45. Inada T., Kubo K., Shingu K. Possible link between cyclooxygenase-inhibiting and antitumor properties of propofol. J. Anesth. 2011. 25(4). 569-75.

Вернуться к номеру