Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №6, 2020

Обґрунтування шляхів корекції вітамін-D-дефіцитних станів у дітей з ювенільним ідіопатичним артритом

Авторы: Шевченко Н.С.(1, 2), Хаджинова Ю.В.(1, 2)
(1) — ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН», м. Харків, Україна
(2) — Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, м. Харків, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. У сучасних публікаціях обговорюється роль вітаміну D як імунного та запального медіатора, що бере участь у патогенезі низки автоімунних захворювань, в тому числі хронічних артритів у дітей. Kальциферол здатний пригнічувати імунну відповідь, а його дефіцит пов’язується зі збільшенням синтезу протизапальних медіаторів і, відповідно, активності автоімунних захворювань. Мета: визначення статусу вітаміну D у дітей з ювенільним ідіопатичним артритом (ЮІА) залежно від віку пацієнтів, варіанта хвороби та терапії; аналіз динаміки статусу вітаміну D на тлі саплементації препаратами. Матеріали та методи. У дослідження увійшли 40 пацієнтів з ЮIA (30 дівчат, 10 хлопців). Хворі були поділені на групи залежно від віку, варіанта захворювання (оліго-, поліартикулярний варіант, недиференційований артрит) і терапії (наявності метотрексату або його відсутності). Дослідження проводилося двічі (перший раз — без додаткового прийому вітаміну D, другий — після 3-місячної саплементації 2000 МО). Рівень 25(OH)D у сироватці крові вимірювали методом хемілюмінесценції. Результати. Середній рівень вітаміну D становив 22,26 ± 2,53 нг/мл. Залежності від статі та варіанта захворювання при першому дослідженні виявлено не було. Діти віком до 6 років мали вищий статус вітаміну D порівняно з дітьми старшого віку (р < 0,05). При повторному дослідженні рівень вітаміну D у загальній групі хворих становив 27,61 ± 3,56 нг/мл, що свідчить про вірогідне його підвищення (р < 0,05). Пацієнти чоловічої статі мали більш виражену позитивну динаміку, ніж пацієнти жіночої статі (р < 0,05). Рівень вітаміну D у дітей молодшого віку очікувано зростав (р < 0,05). Встановлено позитивні зміни статусу вітаміну D у хворих з олігоартикулярним ЮІА (р < 0,05) на відміну від хворих з іншими варіантами захворювання. За умов наявності базисної терапії пацієнти краще відповідали на прийом вітаміну D, ніж діти, які не отримували лікування метотрексатом (р < 0,05). Також позитивну динаміку спостерігали в дітей із тривалістю лікування метотрексатом до 2 років (р < 0,05). Але оптимальний вміст вітаміну D було досягнуто тільки в пацієнтів, які отримували базисну терапію до 6 місяців. Особи, які отримували метотрексат у дозі до 10 мг/м2/тиждень, не мали динаміки на відміну від осіб, які отримували метотрексат у дозі 10–15 мг/м2/тиждень (р < 0,05). Висновки. Діти, старші від 6 років, з поліартритом і недиференційованим варіантом ЮІА, а також з тривалістю хвороби понад 2 роки й тривалістю терапії метотрексатом понад 6 місяців або в дозі нижче за 10 мг/м2/тиждень мають недостатню відповідь на саплементацію вітаміном D, що потребує перегляду як профілактичних, так і терапевтичних доз препаратів вітаміну D у дітей з ЮІА.

Актуальность. В современных публикациях обсуждается роль витамина D как иммунного и воспалительного медиатора, участвующего в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний, в том числе хронических артритов у детей. Кальциферол способен подавлять иммунный ответ, а его дефицит связан с увеличением синтеза противовоспалительных медиаторов и, соответственно, активности аутоиммунных заболеваний. Цель: определить статус витамина D у детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) в зависимости от возраста пациентов, варианта заболевания и терапии; анализ динамики статуса витамина D на фоне сапплементации его препаратами. Материалы и методы. В исследование были включены 40 детей с ЮИА (30 девочек, 10 мальчиков). Пациенты были разделены на группы в зависимости от возраста, варианта заболевания (олиго-, полиартикулярный вариант, недифференцированный артрит) и терапии (наличия метотрексата или его отсутствия). Исследование проводилось дважды (первый раз — без дополнительного приема витамина D, второй — после 3-месячной сапплементации 2000 МЕ). Уровень 25(OH)D в сыворотке крови измерялся методом хемилюминесценции. Результаты. Средний уровень витамина D составил 22,26 ± 2,53 нг/мл. Зависимости от пола и варианта заболевания при первом исследовании обнаружено не было. Дети в возрасте до 6 лет имели более высокий статус витамина D по сравнению с детьми старшего возраста (р < 0,05). При повторном исследовании уровень витамина D в общей группе больных равнялся 27,61 ± 3,56 нг/мл, что свидетельствует о достоверном его повышении (р < 0,05). Пациенты мужского пола имели более выраженную позитивную динамику, чем пациенты женского пола (р < 0,05). Уровень витамина D у детей младшего возраста ожидаемо повышался (р < 0,05). Установлены положительные изменения в статусе витамина D у лиц с олигоартикулярным ЮИА в отличие от пациентов с другими вариантами заболевания. При наличии базисной терапии пациенты отвечали на прием витамина D лучше, чем дети, которые не получали лечение метотрексатом (р < 0,05). Также позитивную динамку наблюдали у детей с длительностью лечения до 2 лет (р < 0,05). Но оптимальная концентрация витамина D была достигнута только у пациентов, которые получали лечение до 6 месяцев. Лица, которые получали метотрексат в дозе до 10 мг/м2/неделю, не имели динамики в отличие от пациентов, которые получали метотрексат в дозе 10–15 мг/м2/неделю (р < 0,05). Выводы. Дети старше 6 лет с полиартритом и недифференцированным вариантом ЮИА, а также с длительностью заболевания более 2 лет и продолжительностью терапии метотрексатом более 6 месяцев или в дозе менее 10 мг/м2/неделю дают недостаточный ответ на сапплементацию витамином D, что требует пересмотра как профилактических, так и терапевтических доз препаратов витамина D у детей с ЮИА.

Background. Plenty of studies demonstrated the role of vitamin D in the pathogenesis of autoimmune diseases, including chronic childhood arthritis. Calciferol is able to suppress the immune response. Also, its deficiency is associated with increased activity of autoimmune diseases. The purpose of this study was: 1) to determinate vitamin D status in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) depending on the age of patients, variant of disease and therapy; 2) to analyze changes in the vitamin D status after its 3-month supplementation. Materials and methods. The study included 40 children with JIA (30 females, 10 males). Patients were divided into groups depending on the age, disease variant (oligo, -polyarticular variant, undifferentiated arthritis) and therapy (presence or absence of methotrexate, duration of therapy and doses). The research was conducted twice (the first — without additional intake of vitamin D, the second — after its 3-month supplementation of 2,000 IU). The serum level of vitamin D was measured through blood test by chemiluminescence method. Results. The average level of vitamin D was 22.26 ± 2.53 ng/ml. Dependence on gender and variant of the disease at the first stage of research was not found. Children under 6 years of age had a higher vitamin D status than older individuals (p < 0.05). At the second stage of research, the level of vitamin D in the general group of patients was 27.61 ± 3.56 ng/ml that proves a significant rise (p < 0.05). Male patients had a significant positive dynamics in comparison with female patients (p < 0.05). Vitamin D levels in little children increased to the optimal level. Positive changes in vitamin D status were found in patients with oligoarticular JIA (p < 0.05) in contrast to those with other variants of the disease. Patients who received methotrexate showed the better response to vitamin D intake than children who were not treated (p < 0.05). Positive dynamics was also observed in patients who were treated with methotrexate for no more than 2 years (p < 0.05). But the optimal status of vitamin D was achieved only in those who received basic therapy for no more than 6 months. The patients whose doses of methotrexate were less than 10 mg/m2/week have not showed the dynamics, in contrast to the subjects who received methotrexate at a dose of 10–15 mg/m2/week (p < 0.05). Conclusions. Children with JIA, who are older than 6 years; suffer from polyarthritis and undifferentiated JIA; whose duration of disease is more than 2 years; who receives methotrexate therapy over 6 months or at a dose below 10 mg/m2/week, have an insufficient response to vitamin D supplementation. Such patients require increasing the doses of vitamin D supplementation for both prophylactic and therapeutic purposes.

Ключевые слова

вітамін D; ювенільний ідіопатичний артрит; холекальциферол; статус вітаміну D; саплементація вітаміну D

витамин D; ювенильный идиопатический артрит; холекальциферол; статус витамина D; сапплементация витамина D

vitamin D; juvenile idiopathic arthritis; cholecalciferol; vitamin D status; vitamin D supplementation

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0551.15.6.2020.215530

Вступ

Відомо, що холекальциферол є передгормональною формою D-гормону, яка повинна надходити в організм з їжею або синтезуватися інтрадермально, коли одне з кілець молекули-попередника (7-дегідрохолестерин) розщеплюється ультрафіолетовим B-світлом (UV-B, сонячне світло). Класичним ефектом вітаміну D є регуляція гомеостазу кальцію і фосфору та забезпечення достатнього рівня мінеральної щільності кісткової тканини.

Крім того, D-гормон має доведені антипроліферативні, антибактеріальні, імуномодулюючі й протизапальні властивості [1]. Зазначені ефекти можуть бути досягнуті тільки в тому випадку, якщо сам гормон D (1,25(OH)D) або його агоніст пов’язується з рецепторами вітаміну D (VDR), які локалізуються майже в усіх клітинах організму, що мають ядро. Відкриття того факту, що агоністи рецептора вітаміну D мають імуномодулюючі й протипухлинні властивості, спонукало науковців дослідити можливість використання цих агоністів як терапевтичних засобів при різних автоімунних і злоякісних захворюваннях [2, 3]. Серед них останніми роками багато уваги приділяється значущості вітаміну D у розвитку ревматичних захворювань, зокрема хронічних артритів, системного червоного вовчаку тощо. Зазначено, що дефіцит вітаміну D є предиктором дебюту, впливає на характеру перебігу й віддалені наслідки захворювання, у тому числі в дитячому віці [4].

Метою даного дослідження було вивчення динаміки статусу вітаміну D у дітей з ювенільним ідіопатичним артритом (ЮІА) на тлі саплементації препаратами холекальциферолу.

Матеріали та методи

В основну групу увійшли 40 пацієнтів з ЮIA, які відповідали критеріям ILAR. Переважали пацієнти жіночої статі (30 дівчат (74,36 %) і 10 хлопців (25,64 %), р < 0,05). Середній вік хворих становив 10,8 ± 4,6 року. Пацієнти були розподілені на групи залежно від віку (до 6 років, від 6 до 10 років, від 10 до 14 років і старші від 14 років), варіанта захворювання (оліго-, поліартикулярний варіанти і недиференційований артрит) і характеру базисної терапії (наявність метотрексату або його відсутність). Дослідження вмісту 25(ОН)D проводилося двічі (перший раз — до призначення препарату вітаміну D, другий — після 3 місяців саплементації 2000 МО холекальциферолу).

Сироватковий рівень 25-гидроксивітаміну D (25(OH)D) вимірювали за допомогою методу хемілюмінесценції з використанням Cobas 6000, Roche Diagnostics (Швейцарія). Рівень, нижчий за 20,0 нг/мл (49,9 нмоль/л), вважався дефіцитом, від 20,0 до 30,0 нг/мл (50,0–74,9 нмоль/л) — недостатністю, від 30,0 до 50,0 нг/мл (75,0–124,9 нм/л) — помірним рівнем, вищий за 50 нг/мл (125 нмоль/л) — високим рівнем. Використання біологічного матеріалу людини було затверджено комітетом з етики ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН», письмова інформована згода батьків і пацієнтів була отримана згідно з Гельсінською декларацією. Статистична обробка даних проводилась з використанням програми SPSS 17 4a s/n 180844250981. При порівнянні значень показників вірогідним вважався рівень менше ніж 0,05 за Стьюдентом.

Результати

Середній рівень вітаміну D у дітей з ЮІА становив 22,26 ± 2,53 нг/мл. Залежності концентрації вітаміну D у сироватці крові від варіанта захворювання та статі пацієнтів при першому дослідженні виявлено не було. Встановлено, що діти віком до 6 років мали значно вищий статус вітаміну D порівняно з дітьми більш старшого віку (р < 0,05).

Аналіз вмісту вітаміну D при повторному дослідженні показав, що його рівень у загальній групі хворих дорівнював 27,61 ± 3,56, що ілюструє його вірогідне підвищення (р < 0,05). Пацієнти чоловічої статі мали більш виражену позитивну динаміку порівняно з пацієнтами жіночої статі (р < 0,05) (табл. 1). На тлі саплементації холекальциферолом рівень вітаміну D у дітей молодшого віку очікувано зростав (р < 0,05), а повторні показники дітей більш старшого віку не виявили вірогідного зростання. Встановлено позитивні зміни статусу вітаміну D у хворих з олігоартикулярним ЮІА (р < 0,05) на відміну від хворих з іншими варіантами захворювання. За наявності базисної терапії пацієнти краще відповідали на прийом вітаміну D, ніж діти, які не отримували лікування метотрексатом (р < 0,05).

Аналіз змін вмісту вітаміну D виявив їх зв’язок із тривалістю базисної терапії. На тлі саплементації позитивну динаміку спостерігали в дітей із тривалістю лікування метотрексатом до 2 років (р < 0,05). Але оптимальний вміст вітаміну D було досягнуто тільки в пацієнтів, які отримували базисну терапію нетривало (до 6 місяців) (табл. 2).

Встановлено, що відповідь на додатковий прийом вітаміну D залежала від режиму призначеної терапії метотрексатом (кількість мг на 1 м2 поверхні тіла пацієнта на тиждень). Так, особи, які отримували метотрексат у дозі до 10 мг/м2/тиждень, не мали динаміки, а особи, які отримували метотрексат у дозі 10–12,5 мг/м2 і 12,5–15 мг/м2, мали вірогідні позитивні зміни (табл. 3).

Обговорення

Первинне визначення кальциферолу як вітаміну і раніше суттєво впливало на наше професійне сприйняття біологічної функції 1,25(OH)D. Необхідно відрізняти холекальциферол (який зазвичай називають вітаміном D), що є поживною сполукою-попередником, від гормональної форми 1,25(OH)D вітаміну D. Зазначена форма синтезується в результаті складного ендокринно-регульованого біохімічного процесу. У свою чергу, гормон 1,25(OH)D має свій власний ендокринний, паракринний і автокринний контроль [5]. Дана речовина входить до групи стероїдних молекул (секостероїдів) із загальною кільцевою структурою A, B, C і D, отриманою з циклопентан-пергідрофенантренової кільцевої структури, дуже схожої на холестерин. Базуючись на даних фактах, можна зробити висновок, що вітамін D є стероїдним гормоном, а його дефіцитні стани потребують замісної терапії, як і будь-які інші ендокринні патології.

Відомо, що вітаміни D2 (ергокальциферол) і D3 (холекальциферол) функціонують як прогормони (не мають первинної біологічної дії), при цьому єдина відмінність між ними полягає в структурі їх бічних ланцюгів, отже, теоретично вони використовуються організмом ідентичним чином [6]. Перетворення вітамінів D2 і D3 в активні сполуки (незалежно від джерела) вимагає двохетапного процесу ферментативного гідроксилювання. На першому етапі в печінці вітаміни D2 і D3 перетворюються в 25-гідроксивітамін D (25(OH)D); на другому етапі, який відбувається в нирці, 25(ОН)D перетворюється в активну гормональну форму — 1,25-дигідроксивітамін D2 або D3 (кальцитріол). Однак було доведено, що певна доза вітаміну D3 призводить до більшого зростання рівня 25(ОН)D, ніж така сама доза вітаміну D2. Крім того, 25(OH)D є необхідним субстратом для перетворення в 1,25(OH)D на клітинному рівні, а вітамін D2 (ергокальциферол) не має довгострокової активності на відміну від D3 (холекальциферолу) [7]. Отже, можна зробити висновок, що використання препаратів холекальциферолу (вітаміну D3) є більш обґрунтованим, ніж призначення препаратів ергокальциферолу (вітаміну D2).

У свою чергу, препарати кальцитріолу (1,25(OH)D), який є кінцевою гормональною формою D-гормону, мають бути рекомендовані особам із хронічним захворюванням нирок; людям, які приймають протисудомні препарати або страждають від синдромів мальабсорбції, тому що дані категорії пацієнтів зазвичай не мають здатності до метаболізації холекальциферолу до активної гормональної форми.

Загальноприйнятим принципом лікування ревматичних хворих є обережне призначення допоміжних препаратів, у тому числі вітаміну D. Проте сучасні наукові дослідження доводять необхідність обов’язкового включення його препаратів до протоколів терапії ревматичних захворювань, у тому числі в дітей.

Вітамін D позитивно впливає на кістково-м’язову та імунну системи, регулює кальцієво-фосфорний обмін і покращує порушену функцію T- і B-клітин і реакції вродженого імунітету [8]. Відповідно до цього дефіцит і недостатність вітаміну D цілком можуть бути визначені як одні з причин або факторів розвитку й несприятливого перебігу дитячих ревматичних захворювань.

Кращим методом визначення статусу вітаміну D у людини вважається вимірювання в сироватці крові рівня транспортної прегормональної форми 25(OH)D, яка є основною циркулюючою формою вітаміну D з терміном напіввиведення з кровотоку 2–3 тижні [9, 10]. У той же час в осіб, які мають дефіцит вітаміну D, вміст іншого метаболіту — 1,25(OH)D — у сироватці крові часто є нормальним або навіть підвищеним, як у дітей, так і в дорослих. Це обумовлено його коротким періодом напіввиведення (3–4 години), а також швидкою нормалізацією в крові за допомогою паратиреоїдного гормону, який збільшує нирковий синтез кальцитріолу. Гормональна форма вітаміну D синтезується і значною мірою накопичується в тканинах, але там її вимірювання є неможливим [11]. На особливу увагу заслуговує той факт, що виміряний рівень 25(OH)D є відображенням синтезованого інтрадермально або спожитого з їжі кальциферолу і/або додаткового прийому його препаратів. Але необхідно зауважити, що в той же час дефіцит або недостатність вітаміну D може бути результатом підвищеного його використання і свідчити про потребу організму дитини в цьому предгормональному субстраті, особливо в тканинах у стані хронічного запалення (імунна й кістково-м’язова система).

Тривалий час не було єдиної наукової думки щодо оптимальної концентрації 25(OH)D у сироватці крові. Більшість авторів використовували порогові значення 10–15 нг/мл для визначення дефіциту вітаміну D. Однак науковцями Institute of Medicine (IOM) (США, 2010) і Європейським ендокринним товариством (2013) були прийняті єдині методичні рекомендації Practical guidelines for supplementation of vitamin D and treatment of deficits in Central Europe — recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency [12], згідно з якими рівень, нижчий за 20,0 нг/мл (49,9 нмоль/л), вважається дефіцитом і вимагає медикаментозної терапії; рівень від 20,0 до 30,0 нг/мл (50,0–74,9 нмоль/л) є недостатністю, що вимагає помірного збільшення дози препарату вітаміну D; рівень від 30,0 до 50,0 нг/мл (75,0–124,9 нмоль/л) є нормальним, що відображає оптимальний статус вітаміну D; рівень від 50 до 100 нг/мл (125–250 нмоль/л) є високим, так що дозу препаратів вітаміну D можна не змінювати при нижньому пороговому рівні й помірно знизити при верхній вказаній межі; рівень, вищий за 100 нг/мл (250 нмоль/л), є небезпечним і вимагає припинення додаткового прийому вітаміну D [13].

C.M. Gordon і співавт. було доведено, що в осіб дорослого віку додавання холекальциферолу в дозі 1000 МО на добу підвищує рівень 25(OH)D на 7–10 нг/мл. Вважається, що кожні 100 МО можуть підвищити рівень 25(OH)D на 2–3 нг/мл при первинному рівні 25(OH)D нижче за 15 нг/мл [14].

Згідно з європейськими методичними рекомендаціями [13] щодо саплементації препарату вітаміну D на сьогодні профілактичні дози для групи ризику є такими: для дітей і підлітків віком 1–18 років — 1200–2000 МО на добу, що приймаються з вересня по квітень, а при недостатньому синтезі вітаміну D — і в літній сезон, тобто можуть прийматися протягом усього року. Терапевтичні дози вітаміну D: для дітей і підлітків віком 1–18 років із рівнем 25(OH)D у сироватці крові, нижчим за 20 нг/мл, — 3000–5000 МО на добу, тривалість лікування — 1–3 місяці.

Зважаючи на те, що дані рекомендації призначені для дітей, які не мають хронічних автозапальних захворювань, їх пряме застосування в дітей з ЮІА або іншими ревматичними захворюваннями може бути недостатньо ефективним або надлишковим, особливо на тлі тривалого використання базисної терапії, глюкокортикостероїдів і високої активності захворювання. Дуже важливо відзначити, що немає ніяких даних про необхідний склад препаратів вітаміну D і рекомендацій щодо доз, які повинні використовуватися дитячими ревматологами. Це може бути частково пов’язано з тим, що немає чітких рекомендацій із цього питання щодо дитячих ревматичних захворювань. Ендокринне товариство рекомендувало підвищення дози препаратів вітаміну D у два-три рази для дорослих, які отримували препарати глюкокортикоїдів, порівняно із здоровою популяцією [15]. Однак у дитячій практиці подібних рекомендацій не знайдено.

Існує думка, що застосування більш високих доз препаратів вітаміну D може призвести до гіперкальціємії, що викликає токсичні ефекти. Однак низка сучасних досліджень свідчать про їх відсутність на тлі високих доз вітаміну D. Так, новонароджені, які отримували 2000 МО вітаміну D3 протягом першого року життя, у подальшому мали знижений ризик розвитку діабету 1-го типу за відсутності токсичних ефектів [16]. Також у дослідженні, у якому використовували дворазове болюсне введення 100 000 МО вітаміну D дітям 1–5 років, які були хворі на бронхіальну астму, не було зафіксовано випадків небажаних ефектів вітаміну D [17].

Необхідно наголосити, що окремі повідомлення про випадки інтоксикації вітаміном D у немовлят і дітей раннього віку зазвичай пояснюються отриманням дітьми надзвичайно великих доз — у межах від 240 000 до 4 500 000 МО, або приблизно від 40 000 до 560 000 МО на 1 кг маси тіла [18–23]. Прийом вітаміну D у такому діапазоні приводив до підвищення рівня 25(OH)D у сироватці крові до 250–670 нг/мл, що, у свою чергу, викликало значну гіперкальціємію.

Наведені дані були підставою для додаткового призначення вітаміну D дітям з ЮІА. Було обрано режим саплементації в дозі 2000 МО протягом 3 місяців. Отримані дані показали, що при використанні зазначених доз у дітей, старших за 6 років, а також при тривалості хвороби понад 2 роки, частіше в дівчат, при поліартикулярному варіанті хвороби й недиференційованому артриті, а також при терапії метотрексатом у дозі нижче за 10 мг/м2/тиждень не відбувається підвищення концентрації 25(ОН)D у крові, але досягається цільовий рівень вітаміну D. Вивчення статусу вітаміну D у динаміці показало необхідність подальших розробок оптимального режиму саплементації і контролю його рівня.

Висновки

1. У дітей з ЮІА спостерігається недостатній рівень вітаміну D.

2. Призначення додаткового прийому вітаміну D повинне здійснюватися згідно з міжнародними рекомендаціями щодо контролю його статусу й оптимального дозування.

3. Діти віком понад 6 років з поліартритом і недиференційованим варіантом ЮІА, а також із тривалістю хвороби понад 2 роки та тривалістю терапії метотрексатом понад 6 місяців або в дозі нижче за 10 мг на 1 м2 площі тіла дитини на тиждень дають недостатню відповідь на додатковий прийом вітаміну D, що потребує перегляду як профілактичних, так і терапевтичних доз препаратів вітаміну D у дітей з ЮІА.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

1. Cutolo M., Pizzorni C., Sulli A. Vitamin D endocrine system involvement in autoimmune rheumatic diseases. Autoimmun Rev. 2011. Vol. 11. P. 84-87. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2011.08.003. [PubMed] [Google Scholar].

2. De Luca H. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 80. P. 1689S-1696S. https://doi.org/10.1093/ajcn/80.6.1689S. [PubMed] [Google Scholar].

3. Vojinovic J. Vitamin D, receptor agonists’ anti-inflammatory properties. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014. Vol. 1317. P. 47-56. https://doi.org/10.1111/nyas.12429. [PubMed] [Google Scholar].

4. Shevchenko N., Khadzhynova Y. Juvenile idiopathic arthritis and vitamin D status in Ukrainian patients. Georgian Med. News. 2019. Vol. 294. P. 88-91. [PubMed] [Google Scholar].

5. Haussler M.R, Haussler C.A., Whitfield G.K., Hsieh J.-Ch. et al. The nuclear vitamin D receptor controls the expression of genes encoding factors which feed the “Fountain of Youth” to mediate healthful aging. J. Steroid Biochem. Mo.l Biol. 2010. Vol. 121. P. 88-97. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2010.03.019. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

6. Ross C.A., Taylor C.L., Yaktime A.L., Del Valle H.B., eds. Dietary Reference Intakes for calcium and vitamin. Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. Washington, DC: National Academies Press, 2010. https://pdfs.semanticscholar.org/fc6d/313979e1da4659fe4e8dfe9e664743b.pdf.

7. Armas L.A., Hollis B.W., Heaney R.P. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. 89(11). 5387-91. https://doi.org/10.1210/jc.2004-0360.

8. Holick M.F. Vitamin D status: measurement, interpretation and clinical application. Ann. Epidemiol. 2009. Vol. 19. № 2. P. 73-78. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2007.12.001.

9. Thacher T.D., Clarke B.L. Vitamin D Insufficiency. Mayo Clin. Proc. 2011. Vol. 86. № 1. P. 50-60. https://doi.org/10.4065/mcp.2010.0567.

10. Prietl B., Treiber G., Pieber T.R., Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients. 2013. Vol. 5. № 7. Р. 2502-21. doi: 10.3390/nu5072502. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

11. Holick M.F. Vitamin D, deficiency. N. Engl. J. Med. 2007. 357. 266-81. https://doi.org/10.1056/NEJMra070553.

12. Ross C., Taylor Ch.L., Yaktine A.L., Del Valle H.B., eds. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Committee to Review Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington DC: National Academies Press, 2011. 1132 p. https://doi.org/10.17226/13050. https://www.nap.edu/read/13050/chapter/1#ii.

13. Płudowski P., Karczmarewicz E., Bayer M. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe — recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynologia Polska. 2013. Vol. 64. № 4. P. 319-327. https://doi.org/10.5603/ep.2013.0012.

14. Gordon C.M., Williams A.L., Feldman H.A., May J., Sinclair L., Vasquez A. Treatment of Hypovitaminosis D in Infants and Toddlers. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. 93(7). 2716-21. https://doi.org/10.1210/jc.2007-2790.

15. Holick M.F., Binkley C.N., Bischoff-Ferrari A.H., Gordon M.C. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. 96(7). 1911-30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.

16. Hypponen E., Laara E., Reunanen A., Jarvelin M.R., Virtanen S.M. Intake of vitamin D and risk of type 1diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001. 358. 1500-3. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(01)06580-1.

17. Ducharme F.M., Jensen M., Mailhot G., Alos N. et al. Impact of two oral doses of 100,000 IU of vitamin D(3) in preschoolers with viral-induced asthma: a pilot randomised controlled trial. Trials. 2019. Vol. 20. № 1. P. 138. https://doi.org doi: 10.1186/s13063-019-3184-z.

18. Barrueto F. Jr., Wang-Flores H.H., Howland M.A., Hoffman R.S. et al. Acute vitamin D intoxication in a child. Pediatrics. 2005. Vol. 116. P. e453-e456. https://doi.org/10.1542/peds.2004-2580.

19. Bereket A., Erdogan T. Oral bisphosphonate therapy for vitamin D intoxication of the infant. Pediatrics. 2003. Vol. 111. P. 899-901. https://doi.org/10.1542/peds.111.4.899.

20. Chambellan-Tison C., Horen B., Plat-Wilson G., Moulin P. et al. Severe hypercalcemia due to vitamin D intoxication. Arch. Pediatr. 2007. Vol. 14. P. 1328-1332. https://doi.org/10.1016/j.arcped.2007.08.005.

21. Chatterjee M., Speiser P.W. Pamidronate treatment of hypercalcemia caused by vitamin D toxicity. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 20. P. 1241-1248. https://doi.org/10.1515/jpem.2007.20.11.1241.

22. Rajakumar K., Reis E.C., Holick M.F. Dosing error with over-the-counter vitamin D supplement: a risk for vitamin D toxicity in infants. Clin. Pediatr. (Phila). 2013. Vol. 52. P. 82-85. https://doi.org/10.1177/0009922812439245.

23. Sezer R.G., Guran T., Paketçi C., Seren L.P. et al. Comparison of oral alendronate versus prednisolone in treatment of infants with vitamin D intoxication. Acta Paediatrica. 2012. Vol. 101. P. 122-125. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2011.02497.x