Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(15) 2008

Актуальность темы

Проблема тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) занимает одно из ведущих мест в структуре общей летальности [4–6]. Целесообразно рассмотреть ее с позиций доказательной медицины.

Медицина, основанная на доказательствах, или доказательная медицина (evidence-based medicine), рассматривается как один из обязательных компонентов эффективности реформ в системе здравоохранения. Доказательная медицина использует, как правило, данные 1-го и 2-го классов [1]. Но для черепно-мозговой травмы в силу недостаточного количества исследований 1-го и даже 2-го класса рекомендации на уровне стандартов сформулированы только для разделов гипервентиляции, применения глюкокортикоидов и противосудорожной терапии, для остальных пунктов — на уровне опций (вариантов, мнений) [18, 19]. Что же касается церебропротекции, то метаанализ международных исследований в этой области, проведенный в США, выявил только два нейропротектора — церебролизин и цитиколин, которые соответствуют критериям доказательной медицины [11], и только для лечения ишемического инсульта.

Особенностями фармацевтического рынка Украины являются два обстоятельства: наличие огромного количества препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами, и отсутствие возможности проведения мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований нейропротекторов, которые существуют на украинском рынке. Для изучения эффективности нейропротекторов мы используем метод нейросетевого моделирования для ретроспективной оценки эффективности действия нейротропных препаратов [21, 22] и метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна [15] с изучением реактивности в ответ на применение нейропротектора у конкретного пациента в динамике лечения.

К настоящему времени разработаны высокоэффективные методы терапии ЧМТ [10, 14, 16, 17, 19], основу которых составляют мероприятия, направленные на снижение повреждающего действия гипоксии на структуры головного мозга, стимуляцию окислительно-восстановительных процессов, усиление утилизации кислорода и глюкозы.

Для современной нейротравматологии с общей тенденцией к утяжелению черепно-мозговых травм, сопровождающихся все более длительной комой и грубыми посткоматозными психическими нарушениями, решающее значение приобретает применение препаратов, способствующих ускорению выхода из комы и последующему восстановлению психической деятельности больных.

Одним из таких средств является амиридин (ипидакрин), разработанный в Государственном институте азотной промышленности и разрешенный к применению Фармкомитетом МЗ СССР 27.01.1983 г. Препарат амиридин выпускается на Олайнском химико-фармацевтическом заводе «Олайнфарм» (Латвия) под торговым названием нейромидин [17]. Нейромидин является холиномиметическим препаратом, эффект которого обусловлен, с одной стороны, блокадой калиевых каналов мембран, а с другой — обратимым ингибированием холинэстеразы [8, 17]. Это приводит к стимулирующему влиянию на проведение импульса в нервно-мышечном синапсе и в ЦНС. Нейромидин действует на все звенья в цепи процессов, обеспечивающих проведение возбуждения в нервных волокнах: он стимулирует пресинаптическое нервное волокно, увеличивает выброс нейромедиатора в синаптическую щель, уменьшает разрушение ацетилхолина ферментом, повышает активность постсинаптической клетки прямым и опосредованным медиаторным воздействием [8].

Препарат способствует более быстрому выходу из комы и показан при поражениях ЦНС травматического и сосудистого генеза. Обладает ноотропным, мнемотропным, психостимулирующим, антиастеническим и антидепрессивным действием [9, 19, 21]. Поэтому он показан в остром периоде ЧМТ как компонент комбинированного лечения: на разных стадиях восстановления сознания после комы, при корсаковском синдроме, дисмнестических синдромах, нарушениях познавательной деятельности, праксиса и речи, при астеническом синдроме, эмоционально-личностных нарушениях [8].

Цель исследования — с помощью метода интегрального количественного анализа целостного ЭЭГ-паттерна и оценки типов реакции ЦНС на фармакологическое воздействие изучить особенности изменений электрической активности головного мозга у пациентов в остром периоде черепно-мозговой травмы до и после применения препарата нейромидин.

Материал и методы исследования

Обследован 31 пациент (15 женщин и 16 мужчин) в возрасте от 17 до 60 лет, находившиеся в нейрореанимационном отделении ДОКТМО в остром восстановительном периоде после перенесенной тяжелой черепно-мозговой травмы.

В качестве контрольной группы использовали результаты ЭЭГ-исследования 12 соматически и неврологически здоровых добровольцев.

Оценивали клинические формы расстройств сознания (А.Н. Коновалов и соавт., 1994), глубину коматозного состояния пациентов определяли с помощью шкалы ком Глазго (ШКГ). Больным проводили компьютерную томографию головного мозга; ультразвуковую транскраниальную допплерографию аппаратом DWL EZ-Dop V2.1 (Германия). Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8-канального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналогово-цифровым преобразователем и специальным программным обеспечением для хранения и обработки электроэнцефалограмм.

ЭЭГ-исследования проводились за 0,5 часа до введения и через 0,5 часа после внутривенного капельного введения нейромидина в дозе 0,15–0,25 мг/кг массы тела.

Протокол записи ЭЭГ [15, 23] включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов в покое с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией на частотах 2, 5, 10 Гц. Изучались показатели межполушарной когерентности (МПКГ, %) и абсолютной спектральной мощности (АСМ, мкВ/√Гц) для δ- (1–4 Гц), θ- (5–7 Гц), α- (8–12 Гц), α1- (9–11 Гц), β1- (13–20 Гц), β2- (20–30 Гц) частотных диапазонов ЭЭГ. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна [15, 16] с вычислением интегральных коэффициентов (ИК), позволяющих определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ [15, 16].

Суть метода интегрального количественного анализа ЭЭГ в следующем. Возможности программы Brain mapping позволяют использовать для создания коэффициентов два диапазона α-активности: всю полосу — 8–12 Гц (α-диапазон) и только часть ее — 9–11 Гц (α1-диапазон) и два диапазона β-волн: — 14–25 Гц (β1-диапазон) и более 25 Гц (β2-диапазон), что нашло отражение в разработанных коэффициентах. Данные литературы позволяют рассматривать β2-ритм как обязательный компонент ЭЭГ здорового человека, а колебания β1-диапазона считать для нормы нехарактерными [15].

Поэтому первые четыре коэффициента составлены с учетом наличия в программе двух α- и двух β-диапазонов. В числителе дроби суммированы патологические ритмы, а в знаменателе — ритмы, характерные для нормы. При этом β1-ритм рассматривается в двух коэффициентах как патологический, а в двух — как характерный для нормы.

1) kfc 1 = (δ + θ + β1)/(α + β2);

2) kfc 2 = (δ + θ)/(α + β1 + β2);

3) kfc 3 = (δ + θ + β1)/(α1 + β2);

4) kfc 4 = (δ + θ)/(α1 + β1 + β2).

Остальные семь коэффициентов отражают взаимосвязь β1- и β2-диапазонов, θ- и δ-диапазонов, взаимосвязь θ- и δ-диапазонов с α- и α1-диапазонами.

5) kfc 5 = β1/β2;

6) kfc 6 = θ/δ;

7) kfc 7 = θ/α;

8) kfc 8 = θ/α1;

9) kfc 9 = δ/α;

10) kfc 10 = δ/α1;

11) kfc 11 = δ/θ.

Два последующих коэффициента представляют собой показатель межполушарной асимметрии между левым (L) и правым (R) полушарием и показатель зональных различий спектральной мощности по α-ритму: OCF = occipitalis – centralis – frontalis.

12) kfc 12 = ∑[(L – R)/L];

13) kfc 13 = OCF = [(O1 + O2)/2 — (C1 + C2)/2] + [(C1 + C2)/2 — (F1 + F2)/2].

Последние четыре коэффициента отражают взаимосвязь α-, α1-, β1- и β2-диапазонов:

14) kfc 14 = α/α1;

15) kfc 15 = α/β2;

16) kfc 16 = α/β1;

17) kfc 17 = α1/β2.

Установлено, что из четырех коэффициентов, характеризующих отношение суммы патологических ритмов к сумме ритмов, характерных для нормы, наиболее показательным является kfc 3, в котором использован α1-ритм, а β1-ритм рассматривается как патологический. Именно при изменении kfc 3 в группах ЭЭГ I типа (организованный тип, характерный для нормы) определяются максимальные по величине градиенты, что наиболее удобно для сравнения результатов и оптимально характеризует динамику дезорганизации ЭЭГ-паттерна [15].

Изменение показателя kfc 5 (β1/β2) отмечено в группах I типа, он снижается, что свидетельствует о преобладании возрастания спектральной мощности β2-диапазона.

kfc 6 (θ/δ) в группах ЭЭГ I типа имеет четкую тенденцию к снижению по мере возрастания дезорганизации ритма ЭЭГ и увеличения спектральной мощности δ-ритма.

kfc 11 (δ/θ) в группах ЭЭГ I типа имеет четкую тенденцию к повышению по мере возрастания дезорганизации ритма ЭЭГ и увеличения спектральной мощности δ-ритма.

kfc 7 (θ/α) и kfc 8 (θ/α1) в группах ЭЭГ I типа (в 1-й и во 2-й группах) практически не изменяются, так как снижение спектральных мощностей α-ритма и θ-ритма происходит параллельно. В 3-й и 4-й группах эти коэффициенты начинают повышаться за счет увеличения спектральной мощности θ-диапазона.

kfc 9 (δ/α) и kfc 10 (δ/α1) пропорционально увеличивались по мере возрастания дезорганизации ритма ЭЭГ и увеличения спектральной мощности δ-диапазона и уменьшения спектральной мощности α-диапазона в контрольной группе.

Таким образом, из семи коэффициентов (kfc 5 — kfc 11), отражающих взаимосвязь β1- и β2-диапазонов, θ- и δ-диапазонов, взаимосвязь θ- и δ-диапазонов с α- и α1-диапазонами, наиболее показательными являются kfc 9 (δ/α) и kfc 10 (δ/α1), которые максимально пропорционально увеличиваются по мере возрастания дезорганизации ритма ЭЭГ [15].

kfc 12 S[(L – R)/L] — показывает, что в группах организованного типа ЭЭГ практически отсутствует межполушарная асимметрия.

kfc 12 S((δ_L + θ_L + β1_L) – (δ_R + θ_R + β1_R))/(δ_L + θ_L + β1_L) — позволяет оценить, формируется ли межполушарная асимметрия за счет так называемых патологических ритмов.

kfc 12 S((α_L + β2_L) – (α_R + β2_R))/(α_L + β2_L) — позволяет оценить, формируется ли межполушарная асимметрия за счет так называемых нормальных ритмов [16].

kfc 13 (OCF) — показатель зональных различий спектральной мощности по α-ритму, показывает хорошо выраженные зональные различия от затылка ко лбу в 1, 2 и 3-й группах и менее выраженные в 4-й группе [15].

kfc 14 — kfc 17 — показатели взаимосвязи спектральной мощности всего α-диапазона (8–12 Гц), более узкой его полосы — α1- (9–11 Гц) с β1- и β2-диапазонами [16].

Расчет интегральных коэффициентов производили суммарно (в обеих гемисферах) и по правому и левому полушариям.

Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектр-мощности и интегральных коэффициентов с учетом особенностей МПКГ на основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие [15, 16]. Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа [15].

Анализ полученных результатов и их обсуждение

Следует подчеркнуть значительную вариабельность показателей интегральных коэффициентов, связанную с разнообразием уровней неврологического дефицита у пациентов исследуемой группы (от 7 до 12 баллов по ШКГ).

У исследуемых больных тенденции к левополушарной асимметрии (табл. 1) формируются за счет патологической ЭЭГ-активности, нормальные ритмы распределяются симметрично в обеих гемисферах: 12 normal ИК = S((α_L + β2_L) – (α_R + β2_R))/(α_L + β2_L), составляет –0,07 ± 0,07.

Асимметрии ЭЭГ-активности (табл. 1) сочетаются у пациентов с выраженными изменениями показателей межполушарной когерентности. У пациентов с ЧМТ выявлено снижение (p < 0,05) на 23,2 % средней МПКГ между центральными (С₃С₄) областями головного мозга за счет уменьшения (p < 0,05) уровней МПКГ практически всех исследуемых частотных диапазонов с преобладанием десинхронизации высокочастотных ритмов ЭЭГ. Дельта-когерентность (КГ) снижена (p < 0,05) на 15,5 %, θ-КГ — на 14,4 %, α-когерентность — на 60,2 %, а β1-КГ — на 22,9 %. Динамика когерентности биопотенциалов симметричных центральных областей преимущественно свидетельствует о функциональном состоянии диэнцефальных образований [3, 15, 20].

Средняя МПКГ между лобными (Fp1Fp2) отделами снижена (p < 0,05) на 10,1 % за счет уменьшения (p < 0,05) на 31,5 % уровня α-когерентности. Изменения показателей когерентности биоритмов симметричных лобных отделов скорее отражают состояние базальных корковых и, возможно, стволовых структур мозга [2, 3, 13, 15].

Отмечаются тенденции к уменьшению (p > 0,05) уровней средних височной (Т₃Т₄) и затылочной (О₁О₂) МПКГ, обусловленные снижением (p < 0,05) значений КГ в дельта- (на 24,5–27,4 %) и альфа-диапазонах (на 18,7–47,7 %).

Таким образом, при анализе изменений МПКГ у исследуемых с ЧМТ максимальная десинхронизация ЭЭГ-активности зафиксирована в центральных отделах коры больших полушарий мозга.

При исследовании реактивности мозга нами были определены и описаны типы реакций ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие [16]:

— I тип — отсутствие достоверных изменений показателей абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов (прогностически неблагоприятный);

— II тип (1а подгруппа, 1б подгруппа) — увеличение суммарной мощности (СМ) ЭЭГ-паттерна преимущественно за счет повышения АСМ патологических дельта- и тета-диапазонов (прогностически неблагоприятный);

— II тип (2а подгруппа, 2б подгруппа) — уменьшение СМ ЭЭГ-паттерна преимущественно за счет угнетения δ- и θ-ритмов (прогностически благоприятный);

— III тип (1a подгруппа, 1б подгруппа) — перераспределение мощности за счет активации δ- и θ-ритмов и угнетения α1-активности (относительно неблагоприятный);

— III тип (2а подгруппа, 2б подгруппа) — реакция перераспределения ЭЭГ-мощности с активацией мощности α- и β2-диапазонов за счет редукции дельта-активности (прогностически благоприятный);

— III тип (3а подгруппа, 3б подгруппа) — перераспределение ЭЭГ-активности с увеличением β2-мощности за счет редукции δ-ритма (прогностически благоприятный).

У исследуемых пациентов с ЧМТ выявлены следующие типы реакций ЦНС [16] на фармакологическое воздействие нейромидина (рис. 1).

Для упрощения изложения материала исследования мы объединили полученные реакции в 4 варианта по принципу адекватности усвоения нейромедина (рис. 1):

1. Усиление дезорганизации — это реакции ЦНС, характеризующиеся ростом дезорганизации ЭЭГ-паттерна. Такие реакции являются показанием к снижению дозы применяемого нейропротектора. Усиление дезорганизации встретилось в 23 % наблюдений и представлено следующими типами: I (7 %), II 1а (7 %), II 1б (9 %).

2. Условно благоприятные реакции ЦНС, перераспределение спектр-мощности с активацией медленноволновых, патологических ЭЭГ-ритмов. Показание к коррекции дозы применяемого нейропротектора. Условно благоприятные реакции ЦНС встретились у 29 % обследуемых и представлены следующими типами: III 1а (27 %), III 1б (2 %).

3. Гипореактивная реакция ЦНС, характеризующаяся снижением дезорганизации ЭЭГ-паттерна. Эта реакция — показание к увеличению дозы применяемого нейропротектора. Гипореактивная реакция ЦНС встретилась в 13 % наблюдений и представлена типом III 3в (13 %).

4. Благоприятные реакции ЦНС, с активацией нормальных ритмов ЭЭГ-паттерна. Доза вводимого нейропротектора оптимальна, эффективна. Благоприятные реакции ЦНС встретились у 35 % обследуемых и представлены следующими типами: II 1в (2 %), II 2a (7 %), II 2б (11 %), III 2а (11 %), III 2б (4 %).

Таким образом, в ответ на введение нейромидина пациентам с ЧМТ в остром периоде наиболее распространенной (28 % всех выявленных ЭЭГ-изменений) являлась условно благоприятная [16] реакция ЦНС III 1а (рис. 1, 2), чаще симметричная (22 %), реже — право- (4 %) или левополушарная (2 %).

Достаточно большое число неблагоприятных реакций ЦНС (II типа 1-й группы и I типа — 23 % всех ЭЭГ-изменений) связано с тяжестью ЧМТ, значительным уровнем угнетения сознания у пациентов данной группы при поступлении (7–12 баллов по шкале ком Глазго), вызванным морфофункциональными нарушениями корково-подкорковых связей.

Реакции ЦНС, характеризующиеся снижением дезорганизации ЭЭГ-паттерна, т.е. прогностически благоприятные, составляли у пациентов данной группы 48 % всех зафиксированных реакций. Из них на долю реакций II типа (II 1в, II 2а, II 2б подгрупп) приходилось 20 %, реакции перераспределения мощности (III тип — III 2а, III 2б и III 3б) составляли 15 % всех изменений ЭЭГ.

Однако 13 % прогностически благоприятных реакций — это так называемые гипореактивные реакции ЦНС III 3б подгруппы, которые являются показанием к увеличению дозы применяемого нейропротектора.

Выбор правильной дозы препарата является решающим при применении нейромидина для выхода больного из коматозного состояния. Известно свойство препарата способствовать переходу на более высокую, чем до его применения, ступень восстановления сознания [9, 17].

На рис. 4 представлены изменения спектральной мощности ЭЭГ у больного З., 54 лет, находившегося на лечении в нейрореанимационном отделении ДОКТМО (и/б № 24 734) после тяжелой ЧМТ, после введения нейромидина в различных дозах. Уровень сознания данного пациента при поступлении — кома I (8 баллов по шкале ком Глазго). При начальном исследовании уровень дезорганизации ЭЭГ-паттерна по классификации Е.А. Жирмунской, В.С. Лосева [10, 15, 16] в правом полушарии соответствовал IV типу, 15-й группе, в левой гемисфере — V типу, 16-й группе.

В ответ на фармакологическое воздействие — введение 15 мг нейромидина — была получена реакция III типа 1б подгруппы, которая характеризовалась перераспределением мощности с синхронной активацией дельта- и бета-ритмов за счет угнетения всех частотных диапазонов α-активности. Такую реакцию ЦНС можно назвать относительно неблагоприятной, так как она свидетельствует об относительном восстановлении функции нейронов в условиях обширных морфоструктурных постишемических повреждений клеток мозга, но отражает умеренные дезорганизационные ЭЭГ-процессы.

В ответ на фармакологическое воздействие — введение 20 мг нейромидина — была получена реакция III типа 2б подгруппы. Она характеризовалась перераспределением ЭЭГ-активности с увеличением α-мощности за счет синхронной редукции высокочастотного β2- и патологического дельта-ритма.

Такая реакция, особенно на стороне поражения, отражает корковые процессы восстановления обратимо поврежденных клеток мозговой ткани, их постсинаптической пропускной способности для высокочастотной стимуляции [16].

В ответ на фармакологическое воздействие — введение 50 мг нейромидина была получена реакция II типа 2б подгруппы, при которой отмечалась синхронность снижения АСМ всех ЭЭГ-диапазонов, что свидетельствует о нормализации корково-подкорковых взаимодействий в ответ на фармакологическое воздействие, отражает усиление активирующих подкорковых влияний [16, 20].

В ответ на фармакологическое воздействие — введение 100 мг нейромидина — была получена реакция II типа 1б подгруппы: увеличение СМ за счет повышения АСМ δ-, θ- и β2-активности при относительной стабильности показателей альфа-диапазона. Реакцию ЦНС II 1б следует отнести к прогностически неблагоприятным, так как она характеризуется нарастанием дезорганизации ЭЭГ-паттерна за счет недостаточности стволовых активирующих влияний с увеличением спектр-мощности патологической, преимущественно δ-волновой активности.

В ответ на фармакологическое воздействие — введение 150 мг нейромидина — была получена реакция II типа 2а подгруппы, которая характеризовалась уменьшением СМ преимущественно за счет угнетения δ- и θ-ритмов с умеренной активацией α-активности. Из изменений II типа наиболее благоприятной следует считать именно II 2а реакцию ЦНС, которая отражает, во-первых, рост активирующих влияний на кору со стороны ретикулярной формации и, во-вторых, угнетение патологической активности δ- и θ-диапазонов.

Таким образом, абсолютно благоприятные реакции ЦНС с активацией нормальных ритмов ЭЭГ-паттерна получены при применении нейромидина в дозе 20 и 150 мг/сутки (рис. 4б, д). Но оптимальной оказалась доза нейромидина 150 мг/сутки, после применения которой больной вышел из комы (рис. 4д).

Симметричные реакции на введение препарата, отражающие не столько уровень межполушарных взаимодействий, сколько уровень подкорково-корковых влияний на фоне фармакореакции нейромидина, составляли у пациентов с ЧМТ около 52 % всех реакций ЦНС.

При симметричных реакциях ЦНС изменения межполушарной когерентности, количественного критерия степени общности происхождения электрических явлений на поверхности головы между двумя выбранными точками [12], отражают высокий уровень влияний неспецифических срединных образований мозга на кору у данной категории больных. Однако не только симметричные, но и асимметричные изменения ЭЭГ в ответ на введение нейромидина вызваны динамикой подкорковых активирующих влияний. Можно утверждать, что реакции II типа, выявленные в одном из полушарий, также предопределяются теми или иными воздействиями со стороны ретикулярной формации. Отсутствие достоверных изменений АСМ и ИК в ответ на фармакологическое воздействие нейромидина, т.е. реакция ЦНС I типа, также связано с функциональной недостаточностью подкорковых структур и нарушением нормальных корково-подкорковых связей у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза. На основании проведенного исследования можно заключить, что применение препарата нейромидин показано для больных с ЧМТ в острейшем периоде, требует адекватного дозирования и способствует скорейшему выходу из коматозного состояния.

На основании проведенных исследований мы рекомендуем оптимальные дозировки нейромидина при тяжелой черепно-мозговой травме в зависимости от степени нарушения сознания (табл. 2).

Выводы

1. Использование определения типа реактивности ЦНС в ответ на введение нейромидина с помощью количественной ЭЭГ с применением метода интегральной количественной оценки ЭЭГ-паттерна позволяет оценивать адекватность применяемой дозы препарата и необходимость ее коррекции.

2. Доза нейромидина у пациентов с ЧМТ зависит от уровня нарушения сознания и должна подбираться по рекомендуемой схеме и корригироваться под нейрофизиологическим контролем.

3. Фармакологической реакцией, свидетельствующей о необходимости повышения дозы препарата, следует считать тип III 3б, о необходимости уменьшения дозы вводимого препарата — II 1а, II 1б.