Резюме
Актуальність. Накопичення бактерій у порожнині рота хворих на ревматоїдний артрит (РА) підвищує частоту розвитку уражень тканин пародонта, але існує і зворотний зв’язок обох захворювань, коли коморбідний пародонтит сприяє виникненню РА. Ендотоксемія, викликана пародонтитом, може підвищувати чутливість хворих на РА до автоантигенів, брати участь в патогенетичних побудовах обох захворювань. РА і пародонтит мають подібну остеоклазію, алельні гени та загальний дисбаланс стану цитокінової мережі. Мета і завдання дослідження: вивчити у хворих на РА частоту й характер перебігу коморбідного хронічного генералізованого пародонтиту, визначити його етіологічні чинники, оцінити ступінь впливу на клінічні та рентгеносонографічні ознаки суглобового синдрому. Матеріали та методи. Під спостереженням знаходилися 173 хворі на РА віком 18–76 років (у середньому 46 років), серед яких було 20,8 % чоловіків і 79,2 % жінок. Тривалість від першої маніфестації захворювання була в середньому 10 років. Частота серопозитивности РА за ревматоїдним фактором в крові становила 74,6 %, а за антитілами до цитрулінового циклічного пептиду — 72,8 %. І, ІІ і ІІІ ступені активності хвороби відповідно констатовано в 26,0; 43,9 і 30,1 % випадків, а співвідношення I, II, III і IV стадії патологічного процесу становило 1 : 6 : 5 : 3. Для оцінки кількості аеробних і факультативно-анаеробних мікроорганізмів, що вегетують на слизовій оболонці ясен, використовували методику стерильних паперових дисків. Проводили клінічне, рентгенологічне й ультразвукове дослідження суглобів, вивчення біохімічних, імуноферментних і фізико-хімічних показників крові та змивів порожнини рота, визначення інтегральних критеріїв тяжкості перебігу основної й коморбідної патології. Результати. Хронічний генералізований пародонтит діагностовано у 45,7 % від числа хворих на РА (співвідношення чоловіків і жінок 1 : 4), розвиток якого був тісно пов’язаний з активністю і стадією суглобового синдрому, наявністю системного остеопорозу, серопозитивністю захворювання за ревматоїдним фактором та антитілами до циклічного цитрулінового пептиду, причому в етіології пародонтиту першорядне значення належить моракселам, псевдомонам, стафілококам, стрептококам, бактеріоїдам, еубактеріям, фузобактеріям, пропіонібактеріям і сарцинам, а в його патогенезі — інтерлейкіну-1β, при цьому сама патологія порожнини рота бере участь в патогенетичних побудовах остеопорозу, уражень верхньощелепних, променезап’ясткових і колінних суглобів, у формуванні артрокальцинатів й розвитку синдрому Шегрена. Висновки. Отримані дані диктують необхідність розробки нових підходів до медичної технології індивідуальної патогенетичної терапії РА з урахуванням наявності та етіології коморбідного пародонтиту, виділення критеріїв, що дозволятимуть оцінювати активність патологічного процесу, прогнозувати характер перебігу хвороби і ефективність лікувальних заходів.
Актуальность. Накопление бактерий в полости рта больных ревматоидным артритом (РА) повышает частоту развития поражений тканей пародонта, но существует и обратная связь обоих заболеваний, когда коморбидный пародонтит способствует возникновению РА. Эндотоксемия, вызванная пародонтитом, может повышать чувствительность больных РА к аутоантигенам, участвовать в патогенетических построениях обоих заболеваний. РА и пародонтит имеют сходную остеоклазию, аллельные гены и общий дисбаланс состояния цитокиновой сети. Цель и задачи исследования: изучить у больных РА частоту и характер течения коморбидного хронического генерализованного пародонтита, определить его этиологические факторы, оценить степень влияния на клинические и рентгеносонографические признаки суставного синдрома. Материалы и методы. Под наблюдением находились 173 больных РА в возрасте 18–76 лет (в среднем 46 лет), среди которых было 20,8 % мужчин и 79,2 % женщин. Продолжительность от первой манифестации заболевания составила в среднем 10 лет. Частота серопозитивности РА по ревматоидному фактору в крови составила 74,6 %, а по антителам к цитруллиновому циклическому пептиду — 72,8 %. І, ІІ и ІІІ степени активности болезни соответственно констатированы в 26,0; 43,9 и 30,1 % случаев, а соотношение I, II, III и IV стадий патологического процесса составило 1 : 6 : 5 : 3. Для оценки количества аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов, вегетирующих на слизистой оболочке десен, использовалась методика стерильных бумажных дисков. Проводили клиническое, рентгенологическое и ультразвуковое исследование суставов, изучение биохимических, иммуноферментных и физико-химических показателей крови и смывов полости рта, определение интегральных тяжестей течения основной и коморбидной патологии. Результаты. Хронический генерализованный пародонтит диагностирован у 45,7 % от числа больных РА (соотношение мужчин и женщин 1 : 4), развитие которого было тесно связано с активностью и стадией суставного синдрома, наличием системного остеопороза, серопозитивностью заболевания по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллиновому пептиду, причем в этиологии пародонтита первостепенное значение отводится моракселлам, псевдомонам, стафилококкам, стрептококкам, бактериоидам, эубактериям, фузобактериям, пропионибактериям и сарцинам, а в его патогенезе — интерлейкину-1β, при этом сама патология полости рта участвует в патогенетических построениях остеопороза, поражений верхнечелюстных, лучезапястных и коленных суставов, в формировании артрокальцинатов и развитии синдрома Шегрена. Выводы. Полученные данные диктуют необходимость разработки новых подходов к медицинской технологии индивидуальной патогенетической терапии РА с учетом наличия и этиологии коморбидного пародонтита, выделения критериев, позволяющих оценивать активность патологического процесса, прогнозировать характер течения болезни и эффективность лечебных мероприятий.
Background. The accumulation of bacteria in the oral cavity of patients with rheumatoid arthritis (RA) increases the incidence of periodontal tissue lesions, but there is also an inverse relationship between both diseases when comorbid periodontitis contributes to the occurrence of RA. Endotoxemia caused by periodontitis can increase the sensitivity of RA patients to autoantigens and participate in the pathogenetic structures of both diseases. RA and periodontitis have similar osteoclasia, allelic genes, and a general imbalance in the state of the cytokine network. The purpose and objectives of the study: to study the frequency and nature of the course of comorbid chronic generalized periodontitis in patients with RA, to determine its etiological factors, to assess the degree of its influence on clinical and X-ray sonographic signs of the articular syndrome. Material and methods. The study included 173 RA patients aged 18–76 years (average 46 years), among whom there were 20.8 % men and 79.2 % women. The duration from the disease onset averaged 10 years. The frequency of seropositivity of RA for rheumatoid factor in the blood was 74.6 %, and for antibodies to citrulline cyclic peptide — 72.8 %. The I, II, and III degrees of disease activity, respectively, were determined in 26.0, 43.9, and 30.1 % of cases, and the ratio of I, II, III, and IV stages of the pathological process was 1 : 6 : 5 : 3. To assess the number of aerobic and facultative anaerobic microorganisms vegetating on the gingival mucosa, the method of sterile paper discs was used. Clinical, X-ray and ultrasound examination of the joints, a study of biochemical, enzyme-linked immunosorbent and physicochemical parameters of blood and oral washings, determination of the integral severities of the underlying and comorbid pathology were carried out. Results. Chronic generalized periodontitis was diagnosed in 45.7 % of RA patients (the ratio of men to women is 1 : 4), the development of which was closely related to the activity and stage of articular syndrome, the presence of systemic osteoporosis, seropositivity of the disease for rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrulline peptide, and in the etiology of periodontitis, Moraxella, Pseudomonas, Staphylococci, Streptococci, Bacterioids, Eubacteria, Fusobacteria, Propionibacteria, and Sarcina are of paramount importance, and in its pathogenesis — interleukin 1β. At the same time, the pathology of the oral cavity itself is involved in the pathogenetic constructions of osteoporosis, lesions of the maxillary, wrist, and knee joints, the formation of arthrocalcifications, and the development of Sjogren’s syndrome. Conclusions. The obtained data dictate the need to develop new approaches to medical technology of individual pathogenetic therapy of RA, taking into account the presence and etiology of comorbid periodontitis, identifying criteria that allow assessing the activity of the pathological process, predicting the nature of the course of the disease and the effectiveness of therapeutic measures.
Вступ
Поширеність ревматоїдного артриту (РА) серед населення земної кулі становить близько 1 %, а в окремих популяціях людей сягає 5–7 % [1, 2]. При цьому ці показники гіпотетично занижені, оскільки не враховують ранні (доманіфестні) форми захворювання [3]. Необхідно відзначити, що у пацієнтів з РА частота пародонтиту приблизно в 2–4 рази вища, ніж в популяції [4], а перебіг обох захворювань більш агресивний [5]. Чинником ризику запалення пародонта є також експериментальний артрит на моделях у тварин [6]. Підкреслимо і можливість зворотного зв’язку, коли пародонтит сприяє виникненню й подальшому прогресуванню РА [7].
У даний час розглядається так звана концепція «пародонтасоційованого РА», якою намагаються пояснити причинну роль патобіонтів пародонта в ініціюванні суглобової патології [8, 9]. Вже доведено факт, що пародонтит посилює несприятливий перебіг РА через додаткову продукцію прозапальних ферментів, які цитрулюють білки [10, 11]. Спільність імунних реакцій в патогенетичних побудовах РА і пародонтиту вимагають подальшого їх вивчення [12, 13]. Обидва захворювання мають подібну остеоклазію, алельні гени та схожий дисбаланс стану цитокінової мережі, але ці питання потребують уточнення [14–16].
Мета роботи: вивчити у хворих на РА частоту й характер перебігу коморбідного хронічного генералізованого пародонтиту, визначити його етіологічні чинники, оцінити ступінь впливу на клінічні та рентгеносонографічні ознаки суглобового синдрому.
Матеріали та методи
Обстежено 173 хворих на РА віком 18–76 років (у середньому 45,8 ± 0,9 року), серед яких було 20,8 % чоловіків і 79,2 % жінок. Тривалість від першої маніфестації захворювання становила 2–30 років (у середньому 10,00 ± 0,56 року). І, ІІ і ІІІ ступені загальної активності РА (AAG) відповідно констатовано у 26,0; 43,9 і 30,1 % хворих, а співвідношення I, II, III і IV стадій (ARS) патологічного процесу було 1 : 6 : 5 : 3. Серопозитивність РА за ревматоїдним фактором (RF) становила 74,6 % хворих, а за антитілами до циклічного цитрулінового пептиду (аССР) — 72,8 %.
Підраховували індекси Річі (RI), Лансбурі (LI), активності артриту для 28 суглобів (DAS), інтегральної тяжкості (SAI) і прогресування артриту (PAI). Показник DAS визначали за формулою: DAS = {(√RI × 0,54) + + (J × 0,065) + (lnQ × 0,33) + 0,224} × 1,072 + 0,94, де J — число хворобливих суглобів, Q — швидкість осідання еритроцитів. Показник SAI вираховували за такою формулою: SAI = √LI × DAS, а PAI визначали за формулою: PAI = [(ARS)2 + ∑] : d, де ∑ — сума рентгеносонографічних ознак РА, d — тривалість клінічної маніфестації захворювання.
У сироватці крови імуноферментним методом (рідер «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur», Франція) досліджували вміст aCCP та прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-1β — IL-1β і туморонекротичного фактора α — TNF-α), а рівні RF, С-реактивного протеїну (CRP) і фібриногену (FG) вивчали за допомогою аналізатора «Olympus-AU-640» (Японія).
Усім хворим виконували рентгенологічне дослідження суглобів і міжзубних альвеолярних перегородок (внутрішньоротова прицільна рентгеноортопантографія) (Multix-Compact-Siеmens, Німеччина), ультразвукове дослідження опорно-рухового апарату (Envisor-Philips, Нідерланди) і двохенергетичну рентгенівську остеоденситометрію стегна (QDR-4500-Delphi-Hologic, США). Оцінювали периферичний метакарпальний індекс Барнетта — Нордіна (BNI) та індекс мінеральної щільності кістки (BMD).
Хронічний генералізований пародонтит діагностовано у 79 (45,7 %) хворих на РА, яких включено в основну групу спостережень, а групу порівняння становила решта (54,3 % ) пацієнтів, які страждають від РА. Тяжкість перебігу патології пародонта, ясен і зубів оцінювали за індексами Рассела, Рамфіорда, Сільнесса — Лое і «потреби в лікуванні пародонта», а їх усереднений показник характеризував інтегральний індекс тяжкості пародонтиту (SPII). Проведено дослідження мікробіому слизової оболонки ясен в контексті аеробної (факультативно-анаеробної) й анаеробної флори. Використовували тіогліколеве живильне середовище з додаванням агару «Діфко», крові й дріжджового гідролізату, застосовували набори «Мікро-Ла-Тест», «Стрептотест-16», «Анаеро-Тест-23», «Неферм-Тест-24». Мінімальний ступінь вираженості пародонтиту констатований у 35,4 % хворих на РА, помірний — у 36,7 %, високий — у 27,9 %, а показник SPII становив 3,01 ± 0,38 бала.
Статистичну обробку результатів досліджень проведено за допомогою програм Microsoft Excel і Statistica StatSoft (США). Оцінювали середні значення (M), їх стандартні похибки (SE) й відхилення (SD), коефіцієнти параметричної кореляції Пірсона (r) та непараметричної Кендалла (τ), критерії дисперсії (D), однорідності дисперсії Брауна — Форсайта (BF), багатофакторного аналізу Вілкоксона — Рао (WR), відмінностей Стьюдента (t) та Мак-Немара — Фішера (χ2), а також вірогідність статистичних показників (р).
Результати та обговорення
За даними дисперсійного аналізу, на розвиток пародонтиту впливають серопозитивність РА за RF (D = 4,63, p = 0,033) та aCCP (D = 6,74, p = 0,010), а також наявність системного остеопорозу (D = 7,78, p = 0,006), що у представників основ-ної групи виявлено частіше, відповідно на 16,3 % (χ2 = 5,56), на 19,4 % (χ2 = 6,56) і на 19,7 % (χ2 = = 7,53). Формування пародонтиту супроводжувалося (табл. 1) вірогідно більшими на 73,3 % показниками AAG, на 23,8 % DAS, на 19,9 % LI, на 12,9 % SAI, на 35,7 % BMD, на 47,0 % aCCP, на 65,2 % CRP, на 83,0 % FG, на 98,6 % IL-1β. Відмінності інтегральних тривимірних гістограм показників активності РА (AAG + DAS + SAI) у хворих з пародонтитом і без такого подано на рис. 1.
Взаємовплив окремих чинників перебігу РА і SPII подано на рис. 2. За результатами аналізу однорідності дисперсії Брауна — Форсайта, на SPII вірогідно впливають показники AAG (BF = 14,30, p < 0,001), DAS (BF = 9,69, p < 0,001), ARS (BF = 2,25, p = 0,048), LI (BF = 2,34, p = 0,041), SAI (BF = 2,87, p = 0,015), BNI (BF = 38,88, p < 0,001), aCCP (BF = 3,90 , p = 0,002), FG (BF = 3,75, p = 0,003) та IL-1β (BF = 8,58, p < 0,001), в свою чергу, від SPII залежать параметри LI (BF = 3,40, p = 0,002), aCCP (BF = 6,11, p < 0,001) і FG (BF = 1,88, p = 0,042). Таким чином, при підозрі на наявність коморбідного пародонтиту у хворих на РА з ураженням великих суглобів показано дослідження в крові аССР та FG, показники яких можуть мати певну прогностичну значущість одночасно щодо тяжкості перебігу й основного захворювання, і коморбідного пародонтиту. Необхідно відзначити, що SPII мав прямий кореляційний зв’язок Пірсона з рівнем в крові CRP (r = +0,374, p = 0,008).
За даними однофакторного дисперсійного аналізу, на SPII вірогідно впливають вегетації на яснах стрептококів (D = 15,29, p < 0,001), мораксел (D = 13,50, p < 0,001), сарцинів (D = 6,64, p < 0,001), бактеріоїдів (D = 5,27, p = 0,002), псевдомонів (D = 5,03, p = = 0,003), еубактерій (D = 4,80, p = 0,004), фузобактерій (D = 4,07, p = 0,009), пропіонібактерій (D = 3,34, p = 0,022) і стафілококів (D = 2,93, p = 0,037). При цьому існують прямі дисперсійно-кореляційні зв’язки (p < 0,001) відносно мікробного числа аеробів (D = 19,91; τ = +0,387), анаеробів (D = 14,48; τ = +0,438).
За даними багатофакторного дисперсійного аналізу Вілкоксона — Рао, тяжкість коморбідного пародонтиту значно впливає (p < 0,001) на лабораторні показники активності РА (WR = 5,09) і тяжкість перебігу суглобового синдрому (WR = 6,49). Виражений пародонтит впливає на ураження більш великих суглобів, про що свідчить аналіз дисперсії Брауна — Форсайта з показником IL (BF = 3,50, p = 0,001). Встановлено залежність ступеня запалення пародонта від параметрів AAG (BF = 5,21, p = 0,008), BNI (BF = 3,36, p = 0,040), BMD (BF = 4,87, p = 0,010), IL-1β (BF = 5,08, p = 0,010) і TNF-α (BF = 4,97, p = 0,011). Відзначено кореляційні зв’язки Кендалла з BNI (τ = –0,188, p = 0,014), BMD (τ = +0,236, p = 0,002) і IL-1β (τ = +0,391, p < 0,001). Зроблено такі рекомендації: 1) виражений коморбідний пародонтит у хворих на РА є чинником ризику розвитку остеопорозу; 2) у патогенетичних побудовах пародонтиту при РА в першу чергу бере участь прозапальний IL-1β.
Існують зв’язки з пародонтитом ураження верхньощелепних (D = 6,88, p = 0,010; τ = +0,677, p < 0,001), променезап’ясткових (D = 13,40, p < 0,001; τ = +0,176, p = 0,021) і колінних (D = 4,07, p = 0,038; τ = +0,159, p = 0,048) суглобів, формування артрокальцинатів (D = 4,73, p = 0,031; τ = +0,181, p = 0,017) і розвиток вторинного синдрому Шегрена (D = 4,16, p = 0,034; τ = +0,267, p < 0,001).
Пародонтит ускладнює перебіг РА через продукцію прозапальних ферментів пародонтальними патогенами, які цитрулюють білки [10, 11]. За даними літератури, особлива етіопатогенетична значимість надається ясенним порфіромонам, які шляхом активації глутамілциклаз й пептидиларгініндезамінази [18], що відповідають за цитрулювання різних автоантигенів [19], синтез прозапального IL-1β і моноцитарних хемоатрактантних білків 1 і 3, впливають на ланки формування РА [17]. Згідно з однією з гіпотез, втрата толерантності до цитрульованих антигенів з подальшим утворенням aCCP може запускатися артрит під дією в пародонті мікробної флори [20]. Разом з тим ставиться під сумнів пряма кореляція між тяжкістю пародонтиту та рівнем антицитрульованих протеїнів [5].
Висновки
Коморбідний хронічний генералізований пародонтит діагностовано у 45,7 % від числа хворих на РА (співвідношення чоловіків і жінок 1 : 4), розвиток якого був тісно пов’язаний з активністю й стадією суглобового синдрому, наявністю системного остеопорозу, серопозитивністю захворювання за RF та аССР, причому в тяжкості пародонтиту першорядне значення належить моракселам, псевдомонам, стафілококам, стрептококам, бактеріоїдам, еубактеріям, фузобактеріям, пропіонібактеріям й сарцинам, а в його патогенезі — IL-1β, при цьому сама патологія порожнини рота бере участь в патогенетичних побудовах системного остеопорозу, уражень верхньощелепних, променезап’ясткових і колінних суглобів, у формуванні артрокальцинатів та розвитку вторинного синдрому Шьогрена.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Park J., Mendy A., Vieira E.R. Various types of arthritis in the United States: prevalence and age-related trends from 1999 to 2014. Am. J. Public Health. 2018. 108(2). 256-8. doi: 10.2105/AJPH.2017.304179.
2. Silman A.J., Pearson J.E. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis. Arthritis Res. 2018. 4(3). 265-72. doi: 10.1186/ar578.
3. Oton T., Carmona L. The epidemiology of established rheumatoid arthritis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2019. 33(5). 101477. doi: 10.1016/j.berh.2019.101477.
4. Ouedraogo D.D., Tiendrebeogo J., Guiguimde P.L. Perio-dontal disease in patients with rheumatoid arthritis in SubSaharan Africa: A case-control study. Joint Bone Spine. 2017. 84(1). 113-4. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.02.014.
5. Havemose-Poulsen A., Sorensen L.K., Stoltze K. Cytokine profiles in peripheral blood and whole blood cell cultures associated with aggressive periodontitis, juvenile idiopathic arthritis, and rheumatoid arthritis. J. Periodontol. 2015. 76(12). 2276-85. doi: 10.1902/jop.2015.76.12.2276.
6. Graves D.T., Corrêa J.D., Silva T.A. The oral microbiota is modified by systemic diseases. J. Dent. Res. 2019. 98(2). 148-56. doi: 10.1177/0022034518805739.
7. Konkel J.E., O’Boyle C., Krishnan S. Distal consequences of oral inflammation. Front. Immunol. 2019. 25(10). 1403. doi: 10.3389/fimmu.2019.01403.
8. Kumar P.S. From focal sepsis to periodontal medicine: a century of exploring the role of the oral microbiome in systemic disease. J. Physiol. 2017. 595(2). 465-76. doi: 10.1113/JP272427.
9. Grevich S., Lee P., Leroux B., Ringold S., Darveau R., Henstorf G. et al. Oral health and plaque microbial profile in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr. Rheumatol. Online J. 2019. 17(1). 81-9. doi: 10.1186/s12969-019-0387-5.
10. Rajkarnikar J., Thomas B.S., Rao S.K. Inter-relationship between rheumatoid arthritis and periodontitis. Kathmandu Univ. Med. J. 2018. 11(41). 22-6. doi: 10.3126/kumj.v11i1.11018.
11. Correa J.D., Fernandes G.R., Calderaro D.C., Mendonça S.M.S., Silva J.M., Albiero M.L. et al. Oral microbial dysbiosis linked to worsened periodontal condition in rheumatoid arthritis patients. Sci. Rep. 2019. 9(1). 8379. doi: 10.1038/s41598-019-44674-6.
12. Fuggle N.R., Smith T.O., Kaul A., Sofat N. Hand to mouth: a systematic review and meta-analysis of the association between rheumatoid arthritis and periodontitis. Front. Immunol. 2016. 2(7). 80. doi: 10.3389/fimmu.2016.00080.
13. Correa M.G., Pires P.R., Ribeiro F.V., Pimentel S.P., Cirano F.R., Napimoga M.H. et al. Systemic treatment with resveratrol reduces the progression of experimental periodontitis and arthritis in rats. PLoS One. 2018. 13(10). 0204414. doi: 10.1371/journal.pone.0204414.
14. Gamel E.B., Hashim N.T., Satti A., Gismalla B.G. Salivary TNFα levels in groups of subjects with rheumatoid arthritis and chronic periodontitis. BMC Res. Notes. 2017. 10(1). 34-9. doi: 10.1186/s13104-016-2341-7.
15. Li R., Tian C., Postlethwaite A., Jiao Y., Garcia-Godoy F., Pattanaik D. et al. Rheumatoid arthritis and periodontal disease: What are the similarities and differences? Int. J. Rheum. Dis. 2017. 20(12). 1887-901. doi: 10.1111/1756-185X.13240.
16. Issaranggun Na Ayuthaya B., Everts V., Pavasant P. The immunopathogenic and immunomodulatory effects of interleukin-12 in periodontal disease. Eur. J. Oral Sci. 2018. 126(2). 75-83. doi: 10.1111/eos.12405.
17. Bender P., Egger A., Westermann M., Taudte N., Sculean A., Potempa J. et al. Expression of human and Porphyromonas gingivalis glutaminyl cyclases in periodontitis and rheumatoid arthritis-A pilot study. Arch. Oral Biol. 2019. 97(1). 223-30. doi: 10.1016/j.archoralbio.2018.10.022.
18. Berthelot J.M., Le Goff B. Rheumatoid arthritis and periodontal disease. Joint Bone Spine. 2020. 77(6). 537-41. doi: 10.1016/j.jbspin.2020.04.015.
19. Rosenstein E.D., Greenwald R.A., Kushner L.J., Weissmann G. Hypothesis: the humoral immune response to oral bacteria provides a stimulus for the development of rheumatoid arthritis. Inflammation. 2004. 28(6). 311-8. doi: 10.1007/s10753-004-6641-z.
20. Molitor J.A., Alonso A., Wener M.H. Moderate to severe adult periodontitis increases risk of rheumatoid arthritis in non-smokers and is associated with elevated ACPA titers: the ARIC study. Arthritis Rheum. 2009. 60(10). 433-9.