Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 17, №1, 2021

Вернуться к номеру

Сучасні погляди на генетичну детермінованість СТГ-секретуючих аденом гіпофіза (огляд літератури та власні дослідження)

Сучасні погляди на генетичну детермінованість СТГ-секретуючих аденом гіпофіза (огляд літератури та власні дослідження)

Авторы: Ніколаєв Р.С.(1), Rostomyan L.(2), Beckers A.(2), Хижняк О.О.(1, 3), Микитюк М.Р.(1, 3), Караченцев Ю.І.(1, 3), Хазієв В.В.(1)
(1) — ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна
(2) — Centre Hospitalier Universitaire de Liège, Liège Université, Liège, Belgium
(3) — Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, м. Харків, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. В роботі наведений огляд сучасних даних літератури щодо генетичної складової в етіології та патогенезі гормонально активної аденоми гіпофіза, що секретує соматотропний гормон (СТГ) і клінічними проявами якої є синдром акромегалії та/або гігантизму — синдром множинної ендокринної неоплазії 1, синдром Мак-К’юна — Олбрайта, комплекс Карні, акрогігантизм (Х-зчеплений), сімейні ізольовані аденоми гіпофіза (FIPA). Матеріали та методи. Для виявлення мутацій в гені AIP та з метою верифікації FIPA були обстежені 26 хворих української популяції (19 жінок та 7 чоловіків), в яких акромегалія була діагностована в підлітковому або молодому віці, і проведений генетичний аналіз. Для визначення генетичної детермінованості щодо розвитку СТГ-секретуючої аденоми гіпофіза та диференціальної діагностики синдромів FIPA та MEN1 методом секвенування (MLPA — Ligation-dependent Probe Amplification) було проведене дослідження генів (MLPA, P244-C1) за участю екзонів 1–6 MEN1, (MLPA, P017-D1) AIP. Результати. Серед обстежених тільки у двох осіб були визначені мутації гена AIP. В одного хворого генетичний скринінг на мутацію гена MEN1 був негативним, і жодних клінічних симптомів, що свідчать про синдром Мак-К’юна — Олбрайта, не було виявлено. Варіант гетерозиготного місенсу c.714C>G (p.Cys238Trp) виявлений у гені AIP. Цей аналіз гена AIP сумісний з генетичною схильністю до аденом гіпофіза. У нащадків даного пацієнта 50 % шансів успадкувати цей варіант. У іншої хворої з діагнозом «синдром множинної ендокринної неоплазії типу 1 (синдром Вермера): інсулінома, аденоми прищитоподібних залоз (2), первинний гіперпаратиреоз» встановлений варіант гетерозиготного місенсу c.134A>G (p.Glu45Gly), що був виявлений у гені MEN1. Варіант c.l34A>G (p.Glu45Gly), клас 4, ймовірно, є патогенним. Поширеність цього варіанта в загальній популяції невідома, тому він є дуже рідкісним. Висновки. Проведення генетичного аналізу є доцільним у хворих дитячого та молодого віку або в осіб, у яких СТГ-секретуюча макро-/гігантська аденома гіпофіза була діагностована в молодому віці (до 35 років), незалежно від сімейної обтяженості щодо аденом гіпофіза. У хворих з обтяженою спадковістю генетичний аналіз доцільно проводити у будь-якому разі для виявлення FIPA та прогнозування подальшого перебігу захворювання та ефективності лікування аналогами соматостатину.

Актуальность. В работе представлен обзор со­временных данных литературы о роли генетической составляющей в этиологии и патогенезе гормонально активной аденомы гипофиза, секретирующей соматотропный гормон (СТГ), клиническими проявлениями которой являются синдром акромегалии и/или гигантизма — синдром множественной эндокринной неоплазии 1 (МЭН-1), синдром Мак-Кьюна — Олбрайта, комплекс Карни, акрогигантизм (Х-сцепленный), семейная изолированная аденома гипофиза (FIPA). Материалы и методы. Для выявления мутаций в гене AIP и с целью верификации FIPA были обследованы 26 больных украинской популяции (19 женщин и 7 мужчин), у которых акромегалия была диагностирована в подростковом или молодом возрасте, и проведен генетический анализ. Для определения генетической детерминированности в развитии СТГ-секретирующей аденомы гипофиза и дифференциальной диагностики синдромов FIPA и МЭН-1 методом секвенирования (MLPA — Ligation-dependent Probe Amplification) было проведено исследование генов (MLPA, P244-C1) с участием экзонов 1–6 MEN1, (MLPA, P017-D1) AIP. Результаты. Среди обследованных только у двоих больных были выявлены мутации гена AIP. У одного больного генетический скрининг на мутацию гена MEN1 был отрицательным, и никаких клинических симптомов, свидетельствующих о синдроме Мак-Кьюна — Олбрайта, не было выявлено. Вариант гетерозиготного миссенса c.714C>G (p.Cys238Trp) обнаружен в гене AIP. Этот анализ гена AIP совместим с генетической предрасположенностью к развитию аденомы гипофиза. У потомков данного пациента 50 % шансов унаследовать этот вариант. У другой больной с диагнозом «синдром МЭН типа 1 (синдром Вермера): инсулинома, аденомы паращитовидных желез (2), первичный гиперпаратиреоз» установлен вариант гетерозиготного миссенса c.134A>G (p.Glu45Gly), который был выявлен в гене MEN1. Вариант c.l34A>G (p.Glu45Gly), класс 4, вероятно, патогенный. Распространенность этого варианта в общей популяции неизвестна, поэтому он очень редок. Выводы. Проведение генетического анализа целесо­образно у больных детского и молодого возраста или у лиц, у которых СТГ-секретирующая макро-/гигантская аденома гипофиза была диагностирована в молодом возрасте (до 35 лет) независимо от семейного анамнеза. У больных с отягощенной наследственностью генетический анализ целесообразно проводить в любом случае для выявления FIPA и прогнозирования дальнейшего течения заболевания и эффективности лечения аналогами соматостатина.

Background. This article presents a review of the current literature on the role of the genetic component in the etiology and pathogenesis of hormone-active pituitary adenomas secreting growth hormone (GH) and clinically manifesting by acromegaly and/or gigantism (multiple endocrine neoplasia 1 (MEN-1), McCune-Albright syndrome, Carney complex, X-linked acrogigantism (X-LAG), familial isolated pituitary adenoma — FIPA). Materials and methods. To identify mutations in the AIP gene and to verify FIPA, 26 patients of the Ukrainian population (19 women and 7 men) were examined in whom acromegaly was diagnosed in adolescence or young age, and genetic analysis was performed. To determine the genetic determinism in the development of GH-secreting pituitary adenoma and differential diagnosis of FIPA and MEN-1 syndromes by sequencing method (MLPA — ligation-dependent probe amplification), the genes MLPA, P244-C1 were studied involving exons 1–6 MEN1 gene, (MLPA, P017-D1) AIP gene. Results. Among those examined, only two patients had AIP gene mutations. In one patient, genetic screening for MEN1 gene mutation was negative and no clinical symptoms suggestive of McCune-Albright syndrome were detected. A variant heterozygous missense c.714C>G (p.Cys238Trp) was found in the AIP gene. This AIP gene assay is compatible with a genetic predisposition to develop pituitary adenoma. The offspring of this patient has a 50% chance of inheriting this variant, acromegaly, hypersomatotropinemia, MEN-1 syndrome, familial isolated pituitary adenoma. Another patient was diagnosed with MEN syndrome type 1 (Wermer syndrome): insulinoma, parathyroid gland adenomas (2), primary hyperparathyroidism with a heterozygous c.134A>G variant (p.Glu45Gly) found in the MEN1 gene. The presence of the c.l34A>G (p.Glu45Gly) class variant 4 is likely to be pathogenic. The prevalence of this variant in the general population is unknown, so it is very rare. Conclusions. The genetic analysis is appropriate in pediatric and young patients or those with GH-secreting macro/giant pituitary adenoma diagnosed at a young age (under 35), regardless of family history. In patients with a history of a disease, genetic analysis is recommended in any case to identify FIPA and to predict the further course of the disease and the effectiveness of treatment with somatostatin analogues.


Ключевые слова

акромегалія; гіперсоматотропінемія; синдром МЕН-1; сімейна ізольована аденома гіпофіза; генетичний аналіз

акромегалия; гиперсоматотропинемия; синдром МЭН-1; семейная изолированная аденома гипофиза; генетический анализ

acromegaly; hypersomatotropinemia; MEN-1 syndrome; familial isolated pituitary adenoma; genetic analysis

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.1.2021.226425

Вступ

Гормонально активні пухлини (аденоми) гіпофіза, клінічними проявами яких є синдром акромегалії, за даними різних авторів, трапляються відносно нечасто і належать до класу орфанних захворювань [1–3]. Розвиток пухлини — це складний багатоетапний процес, на який впливають генетичні, епігенетичні фактори та чинники довкілля, а також стан центральної нервової системи та мікрооточення пухлини [4–7]. У більшості випадків моноклональні пухлини гіпофіза, що продукують соматотропний гормон (СТГ), виникають de novo в результаті спорадичних мутацій, а саме генетичних порушень у різних генах, включаючи AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein), GNAS (guanine nucleotide-binding protein, alpha stimulating), MEN1 (GPR101G protein-coupled receptor 101), CDKN1B (cyclin-dependent kinase inhibitors 1B) та PRKAR1A (R1A subunit of protein kinase A). І саме особливості клінічного перебігу захворювання, схильність хворих до лікування аналогами соматостатину та/або агоністами дофамінових рецепторів залежать від типу цих мутацій. 
Сімейні форми (як ізольовані, так і в рамках ендокринних синдромів) становлять близько 5 % від усіх випадків аденом гіпофіза [8]. До спадкових синдромів, в межах яких можуть з’явитися аденоми гіпофіза, відносять синдром множинних ендокринних неоплазій 1-го типу (МЕН-1), синдром множинних ендокринних неоплазій 4-го типу (МЕН-4), комплекс Карні (Carney complex, CNC) та сімейні ізольовані аденоми гіпофіза (Familiar Isolated Pituitary Adenomas, FIPA) [9–13]. Відомо, що причинами виникнення цих синдромів є мутації в генах MEN 1, CDKN 1B, PRKA 1A та AIP відповідно [14–16]. Також доведено, що мутації в генах DICER1 і SDH формують схильність до розвитку аденом гіпофіза [17]. 
Серед інших причин розвитку акромегалії, окрім СТГ-секретуючої аденоми гіпофіза, виділяють ендокраніальну (пухлина кишені Ратке, задньої глотки і сфероїдального синуса) і екстракраніальну (пухлини підшлункової залози, легень, середостіння тощо) ектопічну секрецію СТГ або рилізинг-фактора гормону росту (РФГР), гіпоталамічну дисфункцію з надлишковою секрецією РФГР та/або дефіцитом секреції соматостатину, генетичні синдроми та ятрогенну акромегалію [18–20]. В літературі описаний ексклюзивний випадок карциноїду бронхів з гіперпродукцією інсуліноподібного фактора росту-1 (ІФР-1) [21–23].
Генетична картина аденоми гіпофіза (Pituitary adenoma — PA) різноманітна, і у багатьох виявлених випадках патогенез залишається незрозумілим. Генетичні дефекти зародкової ланки становлять невеликий відсоток серед усіх випадків і можуть бути наявними в контексті відповідного сімейного анамнезу [24, 25]. Дефекти AIP (мутований при синдромі сімейної ізольованої аденоми гіпофіза, або FIPA), MEN 1 (кодування для меніну, мутованого множинною ендокринною неоплазією типу 1, або MEN 1), PRKAR1A (мутований у комплексі Карні), GPR101 (бере участь у Х-зв’язаному акрогігантизмі, або синдромі X-LAG) та SDHx (мутовані в так званій «3-асоціації» аденоми гіпофіза з феохромоцитомою та парагангліомою, або 3PАs — Pituitary adenoma with pheochromocytomas and paragangliomas (3PAs)) є найбільш поширеними сімейними синдромами, при яких діагностують аденому гіпофіза (табл. 1). Пухлинні генетичні дефекти в USP8, GNAS, USP48 та BRAF, що є одними з найпоширеніших тканинних змін, можуть спричиняти більший відсоток розвитку пухлин [26, 27]. Соматичні (на рівні пухлини) геномні зміни, зміни кількості копій (CNV), епігенетичні модифікації та диференціальна експресія міРНК додають до змінного генетичного фону PA [28, 29].
СТГ-секретуючу аденому гіпофіза діагностують у 20–30 % хворих на синдром Мак-К’юна — Олбрайта (множинна фіброзна остеодисплазія), генетичною основою якого є мутація гена GNAS1, локалізованого на хромосомі 20ql3.2 [31, 32]. Класичний синдром Мак-К’юна — Олбрайта включає наявність дисемінованого фіброзного остеїту, плям на шкірі кольору кави з молоком, ізосексуального передчасного статевого дозрівання (переважно в дівчаток) [33, 34]. Іноді у хворих на цей синдром діагностують синдром Кушинга, гіперпролактинемію, вузловий токсичний зоб і феохромоцитому. Слід зазначити, що поєднання синдрому Мак-К’юна — Олбрайта і гіперсоматотропінемії є досить рідким явищем. Синдром зазвичай зустрічається спорадично, проте можуть траплятися і родинні випадки, що дозволяє зробити припущення щодо автосомно-домінантного успадкування цієї патології. 
Синдром множинної ендокринної неоплазії 1-го типу (МЕН-1) (синдром Вермера) є автосомно-домінантним захворюванням із високою пенетрантністю, що формується внаслідок мутацій гена МЕН1 на хромосомі 11q13 [35, 36]. MEN-1 може успадковуватися за автосомно-домінантним типом, при цьому в 90 % осіб, яким діагностували це захворювання, ураженим є батько, і лише 10 % мають мутацію зародкової лінії MEN1 de novo [37]. Ген MEN1 був вперше ідентифікований у 1997 році і охоплює ~ 9000 пар основ геномної ДНК, він містить 10 екзонів, що кодують 610-амінокислотний білок, який називають меніном. Синдром MEН-1 характеризується виникненням пухлин паращитоподібних залоз, підшлункової залози та передньої долі гіпофіза. Менін — це переважно ядерний білок, що бере участь у регуляції транскрипції, стабільності геному, поділу та проліферації клітин. Мутації зародкової лінії зазвичай призводять до розвитку синдрому MEН-1 або інколи до алельного варіанта, який називають сімейним ізольованим гіперпаратиреозом (FIHP) [37]. Гетерозиготні мутації зародкової лінії в МЕН1 виявлені у 70–90 % випадків сімейного синдрому MEН-1, причому частота виявлення мутації de novo є значно нижчою у спорадичних випадках MEН-1. Синдром класично складається з гіперплазії та/або пухлин прищитоподібної, підшлункової залози (інсуліноми, гастриноми, глюкагономи, соматостатиноми тощо) та/або аденоми передньої частки гіпофіза, які розвиваються у 90, 30–70 та 30–40 % пацієнтів до 40 років відповідно. На відміну від спорадичних випадків акромегалія у структурі синдрому МЕН-1 найчастіше виникає в жінок і характеризується резистентністю до лікування аналогами соматостатину (аСС) [38]. 
Описані випадки акромегалії в структурі комплексу Карні, що є результатом мутації гена Iа регуляторної субодиниці протеїнкінази А (ПКА) типу I (PRKAR1A), локус якого локалізується на хромосомах 17q22-24 і 2р16 [39–43]. Як і за синдрому МЕН-1, мутації гена PRKAR1A не асоційовані зі спорадичним розвитком аденоми гіпофіза. Акромегалія в комплексі Карні маніфестує зазвичай після 20 років і є наслідком мультифокальної гіперплазії мамосоматотропних клітин із формуванням змішаної аденоми гіпофіза [44]. У 75 % хворих з комплексом Карні виявляється асимптомне підвищення рівнів СТГ і пролактину (ПРЛ) та концентрації ІФР-1. Незначна тривалість життя хворих з комплексом Карні обумовлена розвитком тяжких ускладнень з боку серцево-судинної системи і множинної неоплазії [45, 46].
Ізольовану сімейну акромегалію діагностують за наявності в родині двох і більше випадків цього захворювання та за відсутності ознак синдрому МЕН-1 або комплексу Карні [10, 13, 47, 48]. Ізольована сімейна акромегалія виявляється у 3 % хворих на акромегалію. Генетичні дослідження показали, що високий ризик розвитку СТГ-секретуючої аденоми гіпофіза обумовлений вродженою мутацією одного з білків, який взаємодіє з рецептором СТГ [49]. Ізольована сімейна акромегалія маніфестує в молодому віці, частіше виявляється у чоловіків і зазвичай діагностується на стадії макро- або гігантської аденоми гіпофіза [13, 25] (табл. 2). 
Пухлини, що секретують СТГ у структурі генетично детермінованих синдромів, мають більш агресивний перебіг, ніж спорадична акромегалія, включаючи молодший вік при виникненні захворювання, більший розмір пухлини та низьку толерантність до препаратів аСС, які призначаються при медикаментозному лікуванні. Крім мутацій або делецій, зміна кількості копій у локусі GPR101 також може призвести до змішаних аденом гіпофіза (соматомамотропіном), наприклад у структурі Х-зв’язаного акрогігантизму (синдром X-LAG). При синдромі X-LAG та синдромі Мак-К’юна — Олбрайта мозаїзм для дублювання GPR101 та активація мутацій GNAS1 відповідно обумовлюють генетичну етіологію захворювання. Оскільки лише 5 % аденом гіпофіза мають відому причину, детальне знання клінічних характеристик і потенційних асоційованих синдромальних ознак у пацієнта та членів його родини дозволить проводити ефективне генетичне тестування з метою прогнозування виникнення хвороби в нащадків [50].
Мета дослідження: проведення генетичного аналізу для виявлення мутацій в гені AIP та з метою верифікації FIPA.

Матеріали та методи

У клініці ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» за період з 2018 по 2020 рік був проведений генетичний аналіз для виявлення мутацій в гені AIP та з метою верифікації FIPA. Дослідження проведене в генетичній лабораторії Університетської клініки м. Льєж (Бельгія) в рамках міжнародного договору про співробітництво (керівник клініки Centre Hospitalier Universitaire de Liege, Centre de Genetique Рrof. A. Beckers). 
Були обстежені 26 хворих (19 жінок і 7 чоловіків), у яких акромегалія була діагностована в підлітковому або молодому віці. Дизайн дослідження, інформація для хворого і форма інформованої згоди на участь у дослідженні розглянуті й ухвалені комісією з питань етики ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» (протокол № 8 від 04.02.2020 р.). Рішення про участь у дослідженні хворі приймали самостійно і добровільно, що підтверджували підписом у інформованій згоді. Обстеження включало: ретельний анамнез життя, хвороби, сімейний анамнез, у тому числі складання родоводів, клінічне та лабораторне обстеження. Діагноз сформульований згідно з Рекомендаціями Європейського суспільства ендокринологів (ESE, 2018) [51] з урахуванням клінічних ознак захворювання, результатів гормонального дослідження: ІФР-1 вище вікової норми для осіб даної статі, відсутність пригнічення СТГ в пероральному тесті толерантності до глюкози (ПТТГ) (СТГПТТГ > 1 нг/мл). Визначення рівня гормонів проводили імуноферментним методом на автоматичному аналізаторі StatFax 2100 (Awareness Technology, США). Для визначення концентрації ІФР-1 (нг/мл), рівнів СТГ (нг/мл) використовували комерційні набори реактивів фірми ELISA (DRG Diagnostics, США).
Аденому гіпофіза верифікували за допомогою магнітно-резонансної томографії, яку проводили на томографі Siemens Magnetom Impact з напруженням магнітного поля 1,5 Тл з використанням поверхневої катушки для голови. За необхідністю проводили болюсне внутрішньовенне контрастування парамагнітним засобом «Магневіст» («Schering AG», Німеччина) із розрахунку 0,6 мл/кг. Мікроаденому гіпофіза реєстрували за діаметром утворення ≤ 10 мм, макроаденому — 11–30 мм і гігантську аденому — > 30 мм.
Для визначення генетичної детермінованості щодо розвитку СТГ-секретуючої аденоми гіпофіза та диференційної діагностики синдромів FIPA та MEN1 методом секвенування (MLPA — Ligation-dependent Probe Amplification) було проведено дослідження генів (MLPA, P244-C1) за участю екзонів 1–6 MEN1, (MLPA, P017-D1) AIP. 

Результати

Дані щодо генетичного аналізу в обстежених хворих наведені в табл. 3. Серед обстежених тільки у двох осіб були визначені мутації гена AIP. В одного хворого (ІН 4) генетичний скринінг на мутацію гена MEN1 був негативним, і жодних клінічних симптомів, що свідчать про синдром Мак-К’юна — Олбрайта, не було продемонстровано. Варіант гетерозиготного місенсу c.714C>G (p.Cys238Trp) виявлений у гені AIP. Цей аналіз гена AIP сумісний з генетичною схильністю до аденом гіпофіза. У нащадків даного пацієнта 50 % шансів успадкувати цей варіант.
Особливостями цього клінічного випадку є поява гігантської аденоми гіпофіза в дитинстві, ймовірно, у віці 12 років, після черепно-мозкової травми; швидкий прояв клінічних ознак із переважним ураженням опорно-рухового апарату; патологічний ріст і розвиток класичного гіпофізарного гігантизму; утворення гігантської аденоми гіпофіза протягом короткого періоду часу (ймовірно, протягом трьох років), відносна резистентність до лікування аСС; генетична схильність до аденом гіпофіза, про що свідчить наявність рідкісної мутації в гені AIP. Ця мутація дуже рідко зустрічається в популяційних базах даних [52, 53]. Варіант тієї самої амінокислоти, p.Cys238Tyr, був описаний як патогенний для втрати функції для міссенс AIPmuts (мутації гена білка (AIP), що взаємодіє з білком арильних вуглеводневих рецепторів (AIPmuts)) в аденомах гіпофіза [54].
В іншої хворої (ІН 6) з діагнозом «синдром множинної ендокринної неоплазії, тип 1 (синдром Вермера): інсулінома, дві аденоми прищитоподібних залоз, первинний гіперпаратиреоз» встановлений варіант гетерозиготного місенсу c.134A>G (p.Glu45Gly), що був виявлений у гені MEN1. Варіант c.l34A>G (p.Glu45Gly), клас 4, ймовірно, є патогенним [55]. Поширеність цього варіанта в загальній популяції невідома, тому він є дуже рідкісним.
З іншого боку, про таку мутацію в пацієнтів з первинним неспадковим гіперпаратиреозом [56, 57], множинними ураженнями прищитоподібної залози [58] та безсимптомною пухлиною підшлункової залози [59] неодноразово повідомлялося в літературі. Цей варіант був більш детально вивчений у японській родині, де була продемонстрована косегрегація між симптомами та варіантом у 12 членів родини з синдромом MEН-1 [60].
Особливостями цього клінічного випадку є поява перших клінічних симптомів захворювання у жінки в молодому віці (25 років), через один тиждень після фізіологічних пологів, швидке прогресування захворювання — розвиток гіпоглікемічних станів (глікемія натще в діапазоні від 1,2 до 3,4 ммоль/л; постпрандіальна глікемія — від 2,5 до 3,0 ммоль/л; глікований гемоглобін — 3,6 %); біохімічне, гормональне та УЗД підтвердження наявності первинного гіперпаратиреозу (гіперкальціємія, гіпофосфатемія, підвищення рівня паратгормону більше ніж втричі (209,7 пг/мл) порівняно з нормальними значеннями; нормоінсулінемія при наявності інсуліноми, що підтверджено даними гістологічного дослідження операційного матеріалу. Також клінічний діагноз був підтверджений результатами генетичного обстеження. 

Обговорення

Останнім часом досягнуті значні успіхи в галузі патобіології пухлин гіпофіза. Як і при багатьох інших ендокринних пухлинах, за останні кілька років була визнана роль зародкових і соматичних мутацій в низці синдромальних або несиндромальних станів зі схильністю гіпофіза до розвитку пухлин. До них відносяться виявлення нових зародкових варіантів у пацієнтів з сімейними або спорадичними пухлинами гіпофіза і встановлення нових нозологічних варіантів, ідентифікованих за допомогою секвенування наступного покоління [16, 51, 54]. Передові методи дозволили дослідити епігенетичні механізми, опосередковані метилюванням ДНК, модифікаціями гістонів і некодуючими РНК — мікроРНК, довгі некодуючі РНК і кільцеві РНК. Ці механізми можуть впливати на формування, ріст і інвазію пухлини. У той час як генетичні й епігенетичні механізми часто порушують аналогічні шляхи, такі як регуляція клітинного циклу, в гіпофізі пухлини мало перетинаються між генами, зміненими зародковими, соматичними і епігенетичними механізмами [54]. Взаємодію між цими складними механізмами, що зумовлюють пухлиноутворення, найкраще вивчати в нових мультиомічних дослідженнях [15]. Функціональна оцінка мутацій AIP узгоджується з роллю супресора пухлини для AIP та його участю в патогенезі FIPA. Аномальна експресія та субклітинна локалізація AIP у спорадичних аденомах гіпофіза свідчать про розладнану регуляцію цього білка під час туморогенезу [53]. В оригінальному дослідженні мутацій AIP та пухлин гіпофіза фінська мутація-засновник p.Q14X і мутація сайту сплайсингу IVS3–1G>A становили значну частку популяційних хворих на акромегалію, особливо діагностованих у ранньому віці (6 із 15 осіб віком < 35 років при постановці діагнозу) [61]. З того часу встановлено, що молодий вік при виникненні/діагностиці є характерною особливістю AIP-залежних аденом гіпофіза [16].
Серед великих гетерогенних міжнародних популяцій хворих з аденомою гіпофіза мутації AIP зазвичай відбуваються рідко (0–3,6 %), про що свідчить вивчення випадкової вибірки FIPA — автосомно-домінантного захворювання з низькою пенетрантністю [62–64]. Родини FIPA можна розділити на дві окремі групи за генетичними і фенотиповими ознаками. Пацієнти з мутаціями в гені AIP характеризуються розвитком соматотрофних або лактотрофних макроаденом, тоді як в іншої, більш численної групи FIPA причинно-наслідкові гени не встановлені. У цій групі маніфестація росту аденоми відбувається в більш старшому віці, і такі пухлини характеризуються гіперсекрецією не тільки СТГ та/або ПРЛ, але й інших тропних гормонів. Пацієнтів молодого віку без вірогідного сімейного анамнезу з макроаденомою також можна ідентифікувати за мутацією AIP зародкової лінії [61]. 
Мутації або делеції зародкової лінії в гені AIP викликають аденоми гіпофіза при FIPA, а також у пацієнтів дитячого, підліткового або молодого віку, у пацієнтів з гігантизмом і, потенційно, в осіб з апоплексією гіпофіза, що розвилася в молодому віці. Аденоми гіпофіза, пов’язані з мутацією AIP, — це, частіше за все, вже на момент першої діагностики макроаденоми з екстенсивним ростом, що виникають в молодому віці, і більшість із них — соматотропіноми, які відносно резистентні до лікування аСС [10, 65].

Висновки

Аналіз літератури та власні спостереження дозволяють зробити висновок, що проведення генетичного аналізу є доцільним у хворих дитячого та молодого віку або в осіб, у яких СТГ-секретуюча макро-/гігантська аденома гіпофіза була діагностована в молодому віці (до 35 років) незалежно від родинної обтяженості щодо аденом гіпофіза. 
У хворих з обтяженою спадковістю генетичний аналіз доцільно проводити для виявлення FIPA та прогнозування подальшого перебігу захворювання й ефективності лікування. У будь-якому разі наявність генетичного банку даних хворих на акромегалію дозволить визначити особливості мутації гена AIP та тип успадкування в пацієнтів української популяції, виявити спорадичні форми та зробити вагомий внесок у вивчення орфанних ендокринних захворювань у світі. 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Додаткова інформація. Дослідження проведене в генетичній лабораторії Університетської клініки м. Льєж (Бельгія) в рамках міжнародного договору про співробітництво (керівник клініки Centre Hospitalier Universitaire de Liege, Centre de Genetique Prof. A. Beckers). Роботу виконано в рамках НДР «Розробка методології скринінгу гормонально активних пухлин гіпофіза з урахуванням їх клініко-генетичних особливостей» НАМН 03.18, номер держреєстрації 0117U007186.

Список литературы

  1. Lavrentaki A., Paluzzi A., Wass J.A., Karavitaki N. Epidemiology of acromegaly: review of population studies. Pituitary. 2017. 20(1). 4-9. doi: 10.1007/s11102-016-0754-x.
  2. Maione L., Chanson P. National acromegaly registries. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. 33(2). 101264. doi: 10.1016/j.beem.2019.02.001.
  3. Khyzhnyak O., Mikityuk M., Guk M., Nikolaiev R., Gogitidze T. Clinical and hormonal features of acromegaly in patients from a Ukrainian neuroendocrinology centre. Probl. Endocr. Pathol. 2019. 2. 119-130. doi: 10.21856/j-PEP.2019.2.17.
  4. Gao M., Zhu B., Xu Z., Liu S., Liu J., Zhang G., Gao Y. et al. Association between acromegaly and a single nucleotide polymorphism (rs2854744) in the IGFBP3 gene. BMC Med. Genet. 2018. 19(1). 182. doi: 10.1186/s12881-018-0698-2.
  5. Sapochnik M., Nieto L.E., Fuertes M., Arzt E. Molecular mechanisms underlying pituitary pathogenesis. Biochem. Genet. 2016. 54(2). 107-19. doi: 10.1007/s10528-015-9709-6.
  6. Rostomyan L., Daly A.F., Petrossians P., Nachev E., Lila A.R., Lecoq A., Lecumberri B. et al. Clinical and genetic characterization of pituitary gigantism: an international collaborative study in 208 patients. Endocr. Relat. Cancer. 2015. 22(5). 745-57. doi: 10.1530/ERC-15-0320.
  7. Nikolaiev R., Standel S., Khyzhnyak O., Mikityuk M., Manska K. Features of hereditary aptitude to the development of the pituitary adenoma according to the data of the Ukrainian neuro-endocrinological center. Probl. Endocr. Pathol. 2020. 3. 71-80. doi: 10.21856/j-PEP.2020.3.09. 
  8. Iacovazzo D., Hernández-Ramírez L.C., Korbonits M. Sporadic pituitary adenomas: the role of germline mutations and recommendations for genetic screening. Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2017. 12(2). 143-153. doi: 10.1080/17446651.2017.1306439.
  9. Hernández-Ramírez L.C., Korbonits M. Familiar pituitary adenomas. Pituitary Disorders: Diagnosis and Management. 1st ed. John Wiley & Sons. 2013. 87-110.
  10. Verges B., Boureille F., Goudet P., Murat A. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. 87(2). 457-65. doi: 10.1210/jc.87.2.457.
  11. Horvath A., Stratakis C.A. Clinical and molecular genetics of acromegaly: MEN1, Carney complex, McCune-Albright syndrome, familial acromegaly and genetic defects in sporadic tumors. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008. 9(1). 1-11. doi: 10.1007/s11154-007-9066-9.
  12. Hernández-Ramírez L.C., Gabrovska P., Dénes J., Stals K., Trivellin G., Tilley D., Ferrau F. et al. Landscape of familial isolated and young-onset pituitary adenomas: prospective diagnosis in AIP mutation carriers. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. 100(9). E1242-54. doi: 10.1210/jc.2015-1869.
  13. Daly A.F., Beckers A. Familial isolated pituitary adenomas (FIPA) and mutations in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2015. 44(1). 19-25. doi: 10.1016/j.ecl.2014.10.002.
  14. Chahal H.S., Chapple J.P., Frohman L.A., Grossman A.B., Korbonits M. Clinical, genetic and molecular characterization of patients with familial isolated pituitary adenomas (FIPA). Trends Endocrinol. Metab. 2010. 21(7). 419-27. doi: 10.1016/j.tem.2010.02.007.
  15. Nadhamuni V.S., Korbonits M. Novel Insights into Pituitary Tumorigenesis: Genetic and Epigenetic Mechanisms. Endocr. Rev. 2020. 41(6). 821-846. doi: 10.1210/endrev/bnaa006.
  16. Beckers A., Aaltonen L.A., Daly A.F., Karhu A. Familial isolated pituitary adenomas (FIPA) and the pituitary adenoma predisposition due to mutations in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene. Endocr. Rev. 2013. 34(2). 239-77. doi: 10.1210/er.2012-1013.
  17. Gadelha M.R., Trivellin G., Hernández Ramírez L.C., Korbonits M. Genetics of pituitary adenomas. Front. Horm. Res. 2013. 41. 111-40. doi: 10.1159/000345673.
  18. Feki M.M., Mnif F., Kamoun M., Charfi N., Rekik N., Naceur B.B., Mnif L. et al. Ectopic secretion of GHRH by a pancreatic neuroendocrine tumor associated with an empty sella. Ann. Endocrinol. (Paris). 2011. 72(6). 522-5. doi: 10.1016/j.ando.2011.06.002.
  19. Biswal S., Srinivasan B., Dutta P., Ranjan P., Vaiphei K., Singh R.S., Thingnam S.S. Acromegaly caused by ectopic growth hormone: a rare manifestation of a bronchial carcinoid. Ann. Thorac. Surg. 2008. 85(1). 330-2. doi: 10.1016/j.athoracsur.2007.06.072.
  20. Mankin H.J., Jupiter J., Trahan C.A. Hand and foot abnormalities associated with genetic diseases. Hand (N Y). 2011. 6(1). 18-26. doi: 10.1007/s11552-010-9302-8.
  21. Vandeva S., Tichomirowa M.A., Zacharieva S., Daly A.F., Beckers A. Genetic factors in the development of pituitary adenomas. Endocr. Dev. 2010. 17. 121-133. doi: 10.1159/000262534.
  22. Borson-Chazot F., Garby L., Raverot G., Claustrat F., Raverot V., Sassolas G. Acromegaly induced by ectopic secretion of GHRH: a review 30 years after GHRH discovery. Ann. Endocrinol. (Paris). 2012. 73(6). 497-502. doi: 10.1016/j.ando.2012.09.004.
  23. Boikos S.A., Stratakis C.A. Carney complex: Pathology and molecular genetics. Neuroendocrinology. 2006. 83(3–4). 189-99. doi: 10.1159/000095527.
  24. Raverot G., Arnous W., Calender A., Trouillas J., Sassolas G., Bournaud C., Pugeat M. et al. Familial pituitary adenomas with a heterogeneous functional pattern: clinical and genetic features. J. Endocrinol. Invest. 2007. 30(9). 787-90. doi: 10.1007/BF03350819.
  25. You C., Qiao F., Jiang S., Xiao A. Growth hormone secreting pituitary adenoma associated with Rathke's cleft cyst. Neurol. India. 2012. 60(3). 310-1. doi: 10.4103/0028-3886.98521.
  26. Phillips J.D., Yeldandi A., Blum M., Hoyos A. Bronchial carcinoid secreting insulin-like growth factor-1 with acromegalic features. Ann. Thorac. Surg. 2009. 88(4). 1350-2. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.02.042.
  27. Caimari F., Korbonits M. Novel Genetic Causes of Pituitary Adenomas. Clin. Cancer. Res. 2016. 22(20). 5030-5042. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0452.
  28. Pepe S., Korbonits M., Iacovazzo D. Germline and mosaic mutations causing pituitary tumours: genetic and molecular aspects. J. Endocrinol. 2019. 240(2). R21-R45. doi: 10.1530/JOE-18-0446.
  29. Tatsi C., Stratakis C.A. The Genetics of Pituitary Adenomas. J. Clin. Med. 2019. 9(1). 30. doi: 10.3390/jcm9010030.
  30. Ozcan-Kara P., Mahmoudian B., Erbas B., Erbas T. McCune-Albright syndrome associated with acromegaly and bipolar affective disorder. Eur. J. Intern. Med. 2007. 18(8). 600-2. doi: 10.1016/j.ejim.2007.02.030.
  31. Sung H.S., Yoon H.D., Shon H.S., Kim H.T., Choi W.Y., Seo C.J., Lee J.H. A case of McCune-Albright syndrome with associated multiple endocrinopathies. Korean J. Intern. Med. 2007. 22(1). 45-50. doi: 10.3904/kjim.2007.22.1.45.
  32. Collins M.T., Singer F.R., Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia. Orphanet. J. Rare Dis. 2012. 7(suppl. 1). S4. doi: 10.1186/1750-1172-7-S1-S4.
  33. Salenave S., Boyce A.M., Collins M.T., Chanson P. Acromegaly and McCune-Albright syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. 99(6). 1955-69. doi: 10.1210/jc.2013-3826.
  34. Zatelli M.C., Tagliati F., Ruvo M.D., Castermans E., Cavazzini L., Daly A.F., Ambrosio M.R. et al. Deletion of exons 1–3 of the MEN1 gene in a large Italian family causes the loss of menin expression. Fam. Cancer. 2014. 13(2). 273-80. doi: 10.1007/s10689-014-9702-y.
  35. Kamilaris C.D.C., Stratakis C.A. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1): An Update and the Significance of Early Genetic and Clinical Diagnosis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. 10. 339. doi: 10.3389/fendo.2019.00339.
  36. Lemos M.C., Thakker R.V. Multiple endocrine neoplaslia type 1 (MEN 1): Analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum. Mutat. 2008. 29(1). 22-32. doi: 10.1002/humu.20605.
  37. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V., Bilezikian J., Dralle H., Ebeling P.R., Melmed S. et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. 97(9). 2990-3011. doi: 10.1210/jc.2012-1230.
  38. Espiard S., Bertherat J. Carney complex. Front. Horm. Res. 2013. 41. 50-62. doi: 10.1159/000345669.
  39. Cazabat L., Ragazzon B., Groussin L., Bertherat J. PRKAR1A mutations in primary pigmented nodular adrenocortical disease. Pituitary. 2006. 9(3). 211-9. doi: 10.1007/s11102-006-0266-1.
  40. Schamun M.B.B., Correa R., Graffigna P., Miguel V., Day P.F. Carney complex review: Genetic features. Endocrinol. Diabetes Nutr. 2018. 65(1). 52-59. doi: 10.1016/j.endinu. 2017.09.006.
  41. Matyakhina L., Pack S., Kirschner L.S., Pak E., Mannan P., Jaikumar J., Taymans S.E. et al. Chromosome 2 (2p16) abnormalities in carney complex tumours. J. Med. Genet. 2003. 40(4). 268-77. doi: 10.1136/jmg.40.4.268.
  42. Forlino A., Vetro A., Garavelli L., Ciccone R., London E., Stratakis C.A., Zuffardi O. PRKACB and Carney complex [Text]. N. Engl. J. Med. 2014. 13. 370(11). 1065-7. doi: 10.1056/NEJMc1309730.
  43. Stratakis C.A., Kirschner L.S., Carney J.A. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. 86(9). 4041-6. doi: 10.1210/jcem.86.9.7903.
  44. Roy A.N.S., Radin M., Sarabi D., Shaoulian E. Familial recurrent atrial myxoma: Carney’s complex. Clin. Cardiol. 2011. 34(2). 83-6. doi: 10.1002/clc.20845.
  45. Kamilaris C.D.C., Faucz F.R., Voutetakis A., Stratakis C.A. Carney Complex. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2019. 127(2–03). 156-164. doi: 10.1055/a-0753-4943.
  46. Malicka J., Świrska J., Nowakowski A. Familial acromegaly — case study of two sisters with acromegaly. Endokrynol. Pol. 2011. 62(6). 554-7.
  47. Beckers A., Daly A.F. The clinical, pathological, and genetic features of familial isolated pituitary adenomas. Eur. J. Endocrinol. 2007. 157(4). 371-82. doi: 10.1530/EJE-07-0348.
  48. Aaltonen L.A. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein and acromegaly. Horm. Res. 2007. 68(suppl. 5). 127-31. doi: 10.1159/000110607.
  49. Rostomyan L., Beckers A. Screening for genetic causes of growth hormone hypersecretion. Growth Horm. IGF Res. 2016. 30-31. 52-57. doi: 10.1016/j.ghir.2016.10.004.
  50. Melmed S., Bronstein M.D., Chanson P., Klibanski A., Casanueva F.F., Wass J.A.H., Strasburger C.J. et al. Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat. Rev. Endocrinol. 2018. 14(9). 552-561. doi: 10.1038/s41574-018-0058-5.
  51. Leontiou C.A., Gueorguiev M., Spuy J., Quinton R., Lolli F., Hassan S., Chahal H.S. et al. The role of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in familial and sporadic pituitary adenomas. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. 93(6). 2390-401. doi: 10.1210/jc.2007-2611. 
  52. Igreja S., Chahal H.S., King P., Bolger G.B., Srirangalingam U., Guasti L., Chapple J.P. et al. Characterization of aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) mutations in familial isolated pituitary adenoma familiess. Hum. Mutat. 2010. 31(8). 950-60. doi: 10.1002/humu.21292.
  53. Hernández-Ramírez L.C., Martucci F., Morgan R.M.L., Trivellin G., Tilley D., Ramos-Guajardo N., Iacovazzo D. et al. Rapid Proteasomal Degradation of Mutant Proteins Is the Primary Mechanism Leading to Tumorigenesis in Patients With Missense AIP Mutations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. 101(8). 3144-54. doi: 10.1210/jc.2016-1307.
  54. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015. 17(5). 405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30.
  55. Starker L.F., Akerström T., Long W.D., Delgado-Verdugo A., Donovan P., Udelsman R., Lifton R.P. et al. Frequent germ-line mutations of the MEN1, CASR, and HRPT2/CDC73 genes in young patients with clinically non-familial primary hyperparathyroidism. Horm. Cancer. 2012. 3(1–2). 44-51. doi: 10.1007/s12672-011-0100-8.
  56. Pardi E., Borsari S., Saponaro F., Bogazzi F., Urbani C., Mariotti S., Pigliaru F. et al. Mutational and large deletion study of genes implicated in hereditary forms of primary hyperparathyroidism and correlation with clinical features. PLoS One. 2017. 16. 12(10). e0186485. doi: 10.1371/journal.pone.0186485.
  57. Kihara M., Miyauchi A., Ito Y., Yoshida H., Miya A., Kobayashi K., Takamura Y. et al. MEN1 gene analysis in patients with primary hyperparathyroidism: 10-year experience of a single institution for thyroid and parathyroid care in Japan. Endocr. J. 2009. 56(5). 649-56. doi: 10.1507/endocrj.k08e-265.
  58. Sato M., Kihara M., Nishitani A., Murao K., Kobayashi S., Miyauchi A., Takahara J. Large and asymptomatic pancreatic islet cell tumor in a patient with multiple endocrine neoplasia type 1-Endocrine. 2000. 13(3). 263-6. doi: 10.1385/ENDO:13:3:263.
  59. Miyauchi A., Sato M., Matsubara S., Ohye H., Kihara M., Matsusaka K., Nishitani A. et al. A family of MEN1 with a novel germline missense mutation and benign polymorphisms. Endocr. J. 1998. 45(6). 753-9. doi: 10.1507/endocrj.45.753.
  60. Vierimaa O., Georgitsi M., Lehtonen R., Vahteristo P., Kokko A., Raitila A., Tuppurainen K. et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the gene. Science. 2006. 312(5777). 1228-30. doi: 10.1126/science.1126100.
  61. Iwata T., Yamada S., Mizusawa N., Golam H.M., Sano T., Yoshimoto K. The aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene is rarely mutated in sporadic GH-secreting adenomas. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2007. 66(4). 499-502. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.02758.x.
  62. Korbonits M., Storr H., Kumar A.V. Familial pituitary adenomas — who should be tested for AIP mutations? Clin. Endocrinol. (Oxf). 2012. 77(3). 351-6. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04445.x.
  63. Personnier C., Cazabat L., Bertherat J., Gaillard S., Souberbielle J.C., Habrand J.L., Dufour C. et al. Clinical features and treatment of pediatric somatotropinoma: case study of an aggressive tumor due to a new AIP mutation and extensive literature review. Horm. Res. Paediatr. 2011. 75(6). 392-402. doi: 10.1159/000327831.
  64. Joshi K., Daly A.F., Beckers A., Zacharin M. Resistant Paediatric Somatotropinomas due to AIP Mutations: Role of Pegvisomant. Horm. Res. Paediatr. 2018. 90(3). 196-202. doi: 10.1159/000488856.

Вернуться к номеру