Газета «Новости медицины и фармации» №2 (746), 2021

В литературе часто используется термин «атипичная пневмония», который иногда противопоставляют понятию вирусной пневмонии, а иногда, хотя это и неправильно, — бактериальной пневмонии. Многие из организмов, вызывающих атипичную пневмонию, представляют собой необычные типы бактерий, например, микоплазма, которая не имеет клеточной стенки, и хламидии — внутриклеточные бактерии. Поскольку условия, вызываемые различными агентами, протекают по-разному и поддаются разному лечению, идентификация конкретного возбудителя болезни имеет важное значение.

Термин «атипичная пневмония» имеет давнюю историю и поэтому широко используется и в наше время. Хорошо известно, что наиболее распространенные атипичные пневмонии вызваны следующими патогенами: Chlamydia psittaci (орнитоз), Francisella tularensis (туляремия) и Coxiella burnetii (Q-лихорадка), которые являются зоонозами, а также тремя незоонозными бактериями: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella. Помимо этого, атипичная пневмония может иметь грибковую, протозойную или вирусную природу. Среди известных причин вирусной пневмонии — респираторный синцитиальный вирус человека, вирусы гриппа A и B, вирус парагриппа, аденовирус, цитомегаловирус, вирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), коронавирус, вирус кори и др. [1]. Впервые в истории вирус как потенциальный возбудитель болезней выделен в 1892 году физиологом Д. Ивановским.

Атипичная пневмония в основном относится к типам внебольничной пневмонии (ВП), возникающей как у пациентов с ослабленным иммунитетом, так и у иммунокомпетентных, и, следовательно, во всех руководствах по ВП широко обсуждаются клинические особенности, диагностика и лечение атипичной пневмонии. Внутрибольничные (в основном не в отделениях интенсивной терапии) атипичные пневмонии почти исключительно вызываются L.pneumophila и могут возникать у пациентов с ослабленным иммунитетом, больных раком, перенесших трансплантацию органов или проходящих иммуносупрессивное лечение.

Эксклюзив атипичных возбудителей заключается в том, что они вызывают нетипичные симптомы: отсутствие ответа на сульфаниламиды и бета-лактамные антибиотики; отсутствие признаков опеченения (легочный инфильтрат, консолидация) сегмента/доли легкого, что свидетельствует о небольшой распространенности воспалительного процесса и небольшой альвеолярной экссудации. Однако при прогрессировании процесса возможно развитие и долевой пневмонии, отсутствие или малая выраженность лейкоцитоза, среднее количество отделяемой мокроты или ее отсутствие, несоответствие внешних проявлений (высокой лихорадки, головной боли, сухого, а затем влажного кашля с формированием консолидации легкого) физикальным данным. Объективно пациент выглядит лучше, чем должно следовать из клинической картины, и имеются внелегочные симптомы, соответствующие возбудителю.

Перечисленная симптоматика, характерная для атипичных патогенов, в отличие от типичных, часто вызывает внелегочные проявления, так как атипичные внебольничные пневмонии являются системными инфекционными процессами и могут клинически отличаться от типичных по типу вовлечения внелегочных органов. Зоонозная пневмония может быть исключена из диагностического анализа при отрицательной истории контактов. Самая распространенная клиническая проблема заключается в том, чтобы дифференцировать легионеллез (болезнь легионера) от типичной ВП, а также от C.pneumoniae или M.pneumonia. Legionella является наиболее важным атипичным патогеном с точки зрения тяжести. Клинически ее можно отличить от типичных ВП и других атипичных патогенов с помощью синдромной диагностики, основанной на характеристике внелегочных проявлений. Поскольку болезнь легионера часто представляет собой тяжелую ВП, предполагаемый диагноз должен побудить к специальному тестированию и эмпирическому лечению Legionella-пневмонии [2]. Большинство атипичных патогенов трудно выделить, и точный лабораторный диагноз обычно основан на прямом (DFA) и непрямом флуоресцентном антителе (IFA). Атипичная ВП практически всегда мономикробная; повышенные тесты на IgG (IFA) указывают на прошлые состояния, а не на текущую инфекцию.

В последние десятилетия наличие атипичной пневмонии означает инфекцию нижних дыхательных путей из-за специфических респираторных патогенов, к которым относятся Chlamydia psittaci (орнитоз), Francisella tularensis (туляремия), Coxiella burnetii (Q-лихорадка), хламидии пневмонии, Mycoplasma pneumoniae и Legionella различных штаммов [3]. Инфекции, приобретаемые естественным образом и в лаборатории, регистрируются все чаще.

Атипичные пневмонии наблюдаются приблизительно в 25 % всех случаев пневмонии. Вспышки происходят внебольнично, и большинство случаев являются спорадическими. Атипичные легочные патогены могут вызывать пневмонию в санаториях или внутрибольнично, но это возникает редко. Чаще, чем типичные бактериальные возбудители, атипичные патогены встречаются при легкой или амбулаторной ВП у взрослых. Легионелла является этиологическим фактором тяжелой ВП у госпитализированных больных [4, 5]. В радиологическом изображении атипичная пневмония характеризуется пятнистыми воспалительными изменениями, часто ограниченными легочным интерстицием (рис. 1). Вирусные и грибковые патогены также могут создавать рентгенологическую и клиническую картину атипичной пневмонии.

Итак, клинически и микробиологически атипичные пневмонии классифицируются на передающиеся и не передающиеся зоонозно. Как зоонозные, так и не зоонозные атипичные пневмонии принципиально отличаются от бактериальных ВП. Тем не менее основной особенностью, отличающей нетипичные патогены ВП от типичных, является наличие или отсутствие внелегочных поражений. Все атипичные легочные патогены, как зоонозные, так и незоонозные, вызывают системное инфекционное заболевание с ведущим легочным синдромом, то есть пневмонию. Пневмонии, вызванные Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis, — это типичные бактериальные патогены, клинические и лабораторные характеристики которых ограничены поражением легочной ткани. После того, как внелегочное поражение определено, врач может сузить этиологический спектр ВП [6].

За этим следует допущение, что каждый атипичный патоген имеет склонность к определенным внелегочным поражениям. Это характерный паттерн поражения органов, а не отдельная клиническая или лабораторная характеристика, которая отличает атипичные пневмонии друг от друга. Например, внелегочный паттерн поражения Legionella очень отличается от C.pneumoniae или Mycoplasma. И прежде всего наличие ВП обеспечивает основу для предполагаемого клинического заключения. Если распознаются характерные паттерны внелегочного вовлечения органов, связанные с каждым атипичным патогеном, предполагаемый клинический диагноз обычно прост и точен. Хотя гипотетический клинический диагноз, не являясь окончательным, должен подтолкнуть к специальным диагностическим тестам для подтверждения или исключения конкретных патогенов [7–9].

По литературным данным, большинство исследований не смогли клинически четко отличить типичную пневмонию от атипичной. Основная трудность таких исследований заключается в том, что они сравнивали индивидуальные клинические и лабораторные данные об атипичных и типичных возбудителях. Эти исследования пришли к правильному выводу о том, что существует мало заметных различий, если таковые имеются вообще. Лишь в редких случаях в исследованиях использовался синдромный диагноз, и только в одном применялась взвешенная балльная оценка диагностики. Если использовать синдромный подход, основанный на относительной клинической специфичности характерных клинических проявлений, становится ясно, что с хорошей чувствительностью и специфичностью клиницисты могут не только дифференцировать типичные пневмонии от атипичных, но и более точно диагностировать болезнь легионеров [10, 11].

Следует также отметить, что важность атипичных пневмоний основана не на их клинической значимости как таковой, что достаточно важно, а, скорее, на других клинических аспектах, в частности, общественного здравоохранения. Более важно то, что атипичные пневмонии требуют другого терапевтического подхода, чем типичные.

Атипичные патогены, особенно M.pneumoniae и C.pneumoniae, этиологически составляют большинство ВП у молодых людей в амбулаторных условиях. Амбулаторное лечение — это область, где атипичные патогены количественно более важны, чем их типичные аналоги при ВП. Особенно актуальна Legionella, которая является причиной тяжелой ВП. Типичные бактериальные патогены классически реагируют на противомикробную терапию β-лактамами, потому что они имеют клеточную оболочку, поддающуюся их бактерицидному действию. Напротив, большинство атипичных патогенов не имеют бактериальной клеточной стенки, некоторые являются внутриклеточными, например Legionella, а другие не имеют жесткой клеточной стенки (цитоплазматическая мембрана), например M.pneumoniae [12, 13].

Противомикробные препараты, которые ингибируют или уничтожают микроорганизмы путем воздействия на ферменты синтеза внутриклеточного белка, эффективны против атипичных патогенов. Так, макролиды и тетрациклины препятствуют синтезу внутриклеточного бактериального белка. Было показано, что фторхинолоны и в последнее время кетолиды являются наиболее высокоэффективными противомикробными препаратами против атипичных патогенов, в частности легионелл. Поскольку некоторые из атипичных патогенов являются внутриклеточными, например Legionella, проникновение внутриклеточного антибиотика в альвеолярные макрофаги (AM) также является важным, так как макролиды, тетрациклины, фторхинолоны и кетолиды концентрируются именно в них [14].

Итак, атипичные патогены, вызвавшие ВП, количественно важны в амбулаторных условиях и качественно важны у госпитализированных пациентов с тяжелой формой ВП. Существуют также соображения общественного здравоохранения, которые увеличивают важность некоторых нетипичных патогенов при ВП. Помимо потенциальной роли C.pneumoniae при ишемической болезни сердца и рассеянном склерозе (РС), ясно, что C.pneumoniae и M.pneumoniae могут обострять бронхиальную астму. M.pneumoniae и C.pneumoniae также являются важными причинами неэкссудативного фарингита [15–17].

Зоонозные атипичные пневмонии всегда были актуальными причинами ВП в областях, эндемичных для этих инфекционных заболеваний. Psittacosis остается причиной ВП среди лиц, контактирующих с птицами (~200 видов). Q-лихорадка возникает спорадически у тех, кто находится в тесном контакте с животными, или в районах разведения овец. Эндокардит — нечастая, но важная проблема в эндемических областях Q-лихорадки. Туляремия имеет шесть клинических проявлений, любое из которых может сопровождаться пневмонией. В эндемичных районах туляремия остается важным и потенциально серьезным инфекционным заболеванием [18, 19].

Таким образом, атипичные патогены являются более значимыми, чем можно предположить, исходя из оценок заболеваемости, диагностических сложностей, невосприимчивости к β-лактамам, тяжести течения и осложнений.

Если у больного доказана пневмония и, кроме того, имеются внелегочные поражения, следует предполагать атипичную этиологию процесса. Лица с ВП при наличии внелегочных вовлечений должны быть разделены на пациентов с зоонозной или незоонозной этиологией. Зоонозные атипичные ВП в виде лихорадки Q, пситтакоза или туляремии возникают после контакта с соответствующими зоонозами. Пситтакоз является исключением, и им можно заразиться после контакта с больными лицами или больными птицами. ВП при туляремии и Q-лихорадке не являются редкими случаями, поэтому перед рассмотрением диагноза требуется анамнестическая эпидемиология контактов. Если у пациента с атипичной пневмонией отрицательный эпидемиологический контакт по поводу пситтакоза, то Q-лихорадка или туляремия маловероятны, и, таким образом, зоонозная причина атипичной ВП исключается [20]. Поэтому можно с полным основанием предположить, что пациент страдает не зоонозной атипичной пневмонией, а пневмонией, вызванной Legionella, M.pneumoniae или C.pneumoniae.

Чтобы дифференцировать Legionella от S.pneumoniae при ВП, сердечные, печеночные и почечные нарушения являются наиболее надежными. Проявления со стороны ЦНС могут возникать при ВП, вызванной S.pneumoniae, у пациентов, которые проявляют спутанность сознания, связанную с лихорадкой или гипоксемией. Микоплазмы выделяют экзотоксин, а в некоторых случаях и нейротоксин, оказывающие первичное токсическое воздействие на нервную и сердечно-сосудистую системы, повышая проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Пациенты с легионеллезной пневмонией будут иметь другие результаты, не связанные с ЦНС, которые легко позволят провести клиническую дифференциацию между этими двумя нозологиями. Наличие у пациента S.рneumoniae и помрачения сознания при отсутствии любых других внелегочных нарушений позволяет предупредить любую диагностическую путаницу. Аномалии ЦНС ярко иллюстрируют тот факт, что отдельные ситуации, например помрачение сознания как изолированная клиническая находка, не помогают отличить типичную этиологию от атипичной. Именно модель внелегочных проявлений является основой для синдромального диагноза. Чем больше внелегочных отклонений, тем более статистически достоверным является конкретная ВП атипи–чного генеза [21].

Поскольку каждый атипичный патоген имеет различные пути вовлечения внелегочного процесса, клинический диагноз может быть уточнен, если клиницист распознает характерную схему вовлечения органа. Относительно легко отличить Legionella от M.pneumoniae, но труднее отличить M.pneumoniae от C.pneumoniae. На практике основной клинической проблемой является дифференциация Legionella от S.pneumoniae и дифференциация Legionella от M.pneumoniae как этиологического фактора ВП. Основываясь на характерном поражении органов легионеллой, отметим, что больные неизменно имеют несколько следующих клинических и лабораторных особенностей: симптоматика со стороны ЦНС (головная боль, спутанность сознания, энцефалопатия, летаргия), нарушения сердечной деятельности (относительная брадикардия), желудочно-кишечные проявления (водянистая диарея, боли в животе), поражение печени (раннее или легкое преходящее повышение уровня сывороточных трансаминаз), почечные дисфункции (микроскопическая гематурия, повышенный креатинин), вовлечение мышц (повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) и альдолазы) и/или нарушения электролитного баланса (гипофосфатемия, гипонатриемия). Напротив, характер поражения органов, присущий для микоплазменной ВП, исключает поражение ЦНС (за исключением редких случаев менингоэнцефалита). В основном поражаются верхние дыхательные пути (отит, неэкссудативный фарингит и др.); исключается вовлечение сердца (нет относительной брадикардии, редко наблюдается  миокардит); возможно поражение желудочно-кишечного тракта (водянистая диарея, но не боль в животе); исключается поражение печени; исключается вовлечение мышц; возможно поражение кожи (мультиформная эритема); исключаются поражение почек (редко отмечается гломерулонефрит) и электролитные нарушения. Отличительной лабораторной особенностью ВП микоплазменной этиологии является повышенный титр холодовых агглютининов (≥ 1 : 64) у ~ 75 % пациентов. Должно быть, очевидно, что наиболее важная и характерная черта, отличающая легионеллу от M.pneumoniae при ВП, это наличие нарушений ЦНС, сердца, печени, почек и электролитов при инфицировании Legionella, но ни одно из этих отклонений не характерно для микоплазменной ВП [22–24].

Не у всех больных с микоплазменной ВП наблюдается повышение уровня холодовых агглютининов, и только у некоторых выявляется их повышение в раннем и/или конечном периоде болезни. Таким образом, отсутствие повышенных холодовых агглютининов не исключает M.pneumoniae. Сильно повышенные титры холодовых агглютининов (≥ 1 : 64) исключают этиологию M.pneumoniae.

Поскольку сопутствующие инфекции, то есть двойные типичные бактериальные патогены, двойные атипичные патогены или типичные плюс атипичные патогены, встречаются чрезвычайно редко, нет необходимости тратить диагностические ресурсы на поиск копатогенов у пациентов с ВП. Исследования, в которых сообщалось о типичных или атипичных копатогенах, были основаны на культуре для одного и серологии для другого. Серологические диагнозы, особенно те, которые основаны на титрах IgG, являются проблематичными и сопряжены с трудностями интерпретации. Увеличение титра IgG при M.pneumoniae или C.рneumoniae свидетельствует о прошлой экспозиции, а не об активной или сопутствующей инфекции. Наличие у больного пневмококковой пневмонии и повышенного титра IgG к M.pneumoniae или C.рneumoniae не говорит о параллельных активных этиологических патогенах и, скорее всего, свидетельствует о предыдущем инфицировании пациента, который в данный период имеет только один патоген, то есть S.pneumoniae [25, 26] (рис. 2).

Среди незоонозных атипичных патогенов Legionella характеризуется тяжелым течением ВП и наиболее часто ошибочно диагностируется. Предположительный диагноз болезни легионера может быть поставлен синдромально, если присутствует характерная картина поражения (рис. 3).

Как и в случае других инфекционных заболеваний, некоторые результаты имеют большую диагностическую значимость. Врач должен попытаться провести различие между клиническими данными, которые с диагностической точки зрения неспецифичны, и теми, которые характерны для комбинации более специфических симптомов. Некоторые результаты, такие как умеренное и кратковременное повышение уровня сывороточных трансаминаз, часто остаются незамеченными или их диагностическая значимость не оценивается у пациента с ВП. При исключении неинфекционных причин умеренного повышения уровня сывороточных трансаминаз, если Q-лихорадка и пситтакоз могут быть отвергнуты на основе эпидемиологических данных, единственным незоонозным атипичным возбудителем ВП с умеренно повышенным уровнем трансаминаз является болезнь легионера. Однако ни диагноз, ни подозрение на диагноз не основаны лишь на таком неспецифическом показателе. Небольшое повышение уровня сывороточных трансаминаз у пациента с ВП важно в контексте сопутствующих заболеваний, а не потому, что подобное повышение как таковое является диагностически значимым. Точно так же в другом случае необъясним погранично сниженный, нормальный или повышенный уровень фосфора в сыворотке у пациента с ВП, что дает основание предположить болезнь легионера. Никакая другая типичная или атипичная ВП не связана с легкой гипофосфатемией. Гипонатриемия, вторичная по отношению к синдрому несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH), может возникать из-за различных легочных патологических нарушений. Гипонатриемия является более распространенной и тяжелой при болезни легионера по сравнению с другими ВП, но гипонатриемия менее специфична в диагностическом отношении, чем гипофосфатемия. Без альтернативного объяснения микроскопическая гематурия, связанная с ВП, должна также предполагать возможность болезни легионера. Легионелла вызывает легкое повышение уровня креатинина в сыворотке, который может быть повышен из-за ряда других расстройств. Микроскопическая гематурия является относительно более важной, чем умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке у пациентов с возможной легионеллезной ВП. Другие лабораторные тесты при Legionella-пневмонии — это повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) (≥ 30 единиц) и наличие внелегочных отклонений. Повышенная скорость оседания эритроцитов при легионеллезе не помогает в диагностике по сравнению с сильно повышенным уровнем СРБ. При заболевании легионеллезной ВП с вовлечением мышц или рабдомиолизом уровни сывороточной альдолазы и КФК могут быть повышены. Никакая другая ВП с внелегочными проявлениями не связана с такими результатами. Пациенты с болезнью легионера неизменно имеют некоторые, но не все вышеупомянутые лабораторные нарушения, и отсутствие какого-либо из них не означает, что у пациента нет болезни легионера. Как упоминалось ранее, повышенный титр холодового агглютинина (≥ 1 : 64) свидетельствует о диагнозе M.pneumoniae и категорически против диагноза Legionella или C.pneumoniae [27, 28].

При ВП легионеллезной этиологии важно отличать внелегочные характеристики от симптомов, более характерных для собственно пневмонии. Большая часть проблемы в литературе сосредоточена на этом пункте. Неспособность некоторых исследований клинически дифференцировать болезнь легионера от других типичных или атипичных пневмоний основана на сравнении отдельных клинических или лабораторных данных или неправильной интерпретации результатов. Чтобы синдромный диагноз был точным, он должен быть взвешенным, поскольку системная симптоматика имеет большее значение, чем та, которая согласуется только с симптомами пневмонии.

Единственным наиболее важным, неправильно понятым и неверно истолкованным клиническим признаком, связанным с болезнью легионера, является относительная брадикардия. В литературе относительная брадикардия, если она вообще описывается как симптом при легионеллезной пневмонии, называется дефицитом пульсовой температуры. Относительная брадикардия является характерной особенностью болезни легионера и постоянным признаком независимо от штамма Legionella [29, 30].

Если у пациентов с ВП можно исключить наличие пситтакоза и Q-лихорадки по эпидемиологической обстановке, относительная брадикардия должна предполагать возможность болезни легионера. Однако относительная брадикардия не может быть использована в качестве диагностического критерия у больных с нарушенным ритмом сердца, откорригированным кардиостимулятором или β-блокаторами. Повышенная температура увеличивает пульс на 10 ударов в минуту, и это определяет соответствующие соотношения между ЧСС и температурой при лихорадке ≥ 38,9 °С. Например, у пациента с температурой 39,4 °С соответствующий импульсный ответ составляет ~120 ударов в минуту. У этого пациента, если присутствует относительная брадикардия, пульс составляет ≤ 120 ударов в минуту и часто пребывает в диапазоне 80–90 ударов в минуту. Соотношения между ЧСС (пульсом) и температурой не изменяются посредством препаратов наперстянки, блокаторов дигидропиридин-кальциевых каналов или ингибиторов АПФ и только урежаются с помощью β-блокаторов или блокаторов недигидропиридин-кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил). У любого пациента, принимающего β-блокатор, при появлении высокой температуры тела будет отмечаться относительная брадикардия. По этой причине клиницисты должны опасаться неправильной интерпретации относительной брадикардии при болезни легионеров у пациентов с кардиостимуляторами и лихорадкой. За исключением некоторых критериев, относительная брадикардия является наиболее постоянным и важным физическим признаком болезни легионера. Относительная брадикардия также может быть связана с пситтакозом или лихорадкой Q, но это не так при M.pneumoniae, C.pneumoniae или типичных бактериальных патогенах при ВП. За исключением кардиохирургических и медикаментозных вмешательств, относительная брадикардия является наиболее постоянным и важным физикальным признаком болезни легионера. Итак, быстрый способ клинически дифференцировать M.pneumoniae от Legionella при ВП — установить наличие или отсутствие относительной брадикардии, которая у больных с зоонозной ВП должна указывать на Q-лихорадку или пситтакоз, но не на туляремию. Относительная брадикардия значительно благоприятствует диагностике болезни легионера и эффективно исключает M.pneumoniae и C.pneumoniae из дальнейшего диагностического рассмотрения [31, 32].

Итак, к инфекционным причинам относительной брадикардии относят: Legionella, пситтакоз, Q-лихорадку, брюшной и сыпной тиф, боррелиоз, малярию, лептоспироз, желтую лихорадку, лихорадку Денге, вирусную геморрагическую лихорадку и американскую пятнистую лихорадку. Неинфекционные причины включают: β-блокаторы, дилтиазем и верапамил, поражение ЦНС, лимфомы, искусственные и лекарственные лихорадки.

Следует тщательно искать симптомы, характерные для болезни легионера. У пациента с ВП наличие необъяснимого жидкого стула ограничивает диагностику для M.pneumoniae и болезни легионера. Нормальный стул встречается чаще, чем диарея. В то же время острая водянистая диарея не исключает, что данная ВП обусловлена микоплазмой или Legionella. Если пациент с ВП испытывает боль в животе при наличии жидкого стула или диареи или без таковых, то Legionella весьма вероятна, так как никакая другая причина ВП не связана с острой болью в животе [33].

Отрицательные результаты приводят к серьезному аргументу в пользу альтернативного диагноза, а также помогают исключить болезнь легионера. ВП с поражением верхних дыхательных путей характерна для M.pneumoniae и Chlamydia pneumoniae, но не для Legionella. Наличие ушной симптоматики, ларингита или неэкссудативного фарингита у пациента с ВП предполагает наличие M.pneumoniae или C.pneumoniae в качестве наиболее вероятной этиологии, а также определенно исключает легионеллезную причину. Менингизм или судороги, головная боль, спутанность сознания, энцефалопатия или летаргия также исключают легионеллу. Дерматологическая симптоматика не характерна для ВП, вызванной легионеллой, но макулопапулезная лицевая сыпь (пятна Хордера) указывает на пситтакоз, пурпурная папула или язва конечности — на туляремию, а мультиформная эритема — на М.pneumoniae (рис. 4).

М.pneumoniae и C.pneumoniae при ВП по своим клиническим проявлениям очень похожи друг на друга, но имеют ряд важных отличительных признаков. Во-первых, M.pneumoniae является острым инфекционным заболеванием, тогда как C.pneumoniae, напротив, может быть острым, но обычно проявляется хроническим состоянием. M.pneumoniae, как и другие атипичные пневмонии, характеризуется внелегочными поражениями [34, 35].

Микоплазма имеет тропность к верхним и нижним дыхательным путям, и, таким образом, у пациентов с ВП, имеющих поражение верхних дыхательных путей, чаще всего встречается M.pneumoniae. Распространенные проявления M.pneumoniae в верхних дыхательных путях у пациентов с ВП включают отит, легкий неэкссудативный фарингит и др. Эти состояния реже встречаются при ВП, вызванной C.pneumoniae. Наиболее важной клинической находкой для дифференциации микоплазмы от C.pneumoniae является наличие или отсутствие ларингита, при котором все пациенты с хламидийной ВП его не имеют. Пациенты с микоплазмоподобным заболеванием, имеющие сухие хрипы на фоне ВП, должны рассматриваться как имеющие C.pneumoniae, пока не доказано обратное. Пациенты с ВП плюс поражение верхних дыхательных путей и с сильно повышенным титром холодовых агглютининов (≥ 1 : 64) должны рассматриваться как имеющие ВП микоплазменной этиологии, пока не доказано обратное. Ни инфицирование M.pneumoniae, ни C.pneumoniae не характеризуется поражением сердца. Поражение желудочно-кишечного тракта характерно для микоплазмы и гораздо реже — для C.pneumoniae. У пациента с ВП и необъяснимой острой водянистой диареей во время ВП возможности дифференциальной диагностики ограничены легионеллой и микоплазмой [38].

В то же время у больных с прогрессирующей легочно-сердечной недостаточностью ВП, обусловленная M.pneumoniae или C.рneumoniae, может проявляться тяжелым течением [36]. Более того, C.pneumoniae ассоциируется со вспышками пневмонии в домах престарелых [37].

Атипичные патогены трудно культивировать и опасно изолировать. По этой причине клинический диагноз необходим для повышения его вероятности и начала соответствующей эмпирической антимикробной терапии, а также для проведения специфического диагностического тестирования. Специальное диагностическое тестирование для атипичных патогенов, вызывающих ВП, вполне реально. Легионелла может быть быстро диагностирована путем прямого окрашивания флуоресцентными антителами мокроты или бронхиальных смывов, плевральной жидкости или образцов легких. Позитивность IFA в мокроте быстро снижается после анти-Legionella терапии. Косвенное тестирование на флуоресцентные антитела, показывающее в одном титре ≥ 1 : 512, также является диагностическим. Альтернативное четырехкратное или большее увеличение титров IgG между острыми и выздоравливающими образцами также является диагностическим признаком болезни легионера. Тест на антиген Legionella полезен для повышения осведомленности о Legionella и проведения другого диагностического теста, например, для L.pneumophila. Если тест на легионеллезный антиген положительный, то это L.pneumophila (серотип 01), но отрицательный тест не исключает болезни легионера. Частота отрицательного теста на антиген Legionella у пациентов, не страдающих L.рneumophila (серотип 01), может зависеть и от географического распространения. Основным преимуществом теста на антиген Legionella является то, что он остается положительным в течение недель или месяцев после появления антигенурии, то есть в течение длительного времени после клинического разрешения инфекции. Основным недостатком теста на легионеллезный антиген является то, что он ограничен одним штаммом, хотя L.pneumophila (серотип 01) является наиболее распространенным видом Legionella. Антигенурия при болезни легионера развивается в течение нескольких дней. Если тест проведен слишком рано, он может быть ложноотрицательным, как при ранних серологических тестах. Legionella может также культивироваться на агаре с казитон-дрожжевым экстрактом (CYE) из мокроты или респираторных секретов.

M.pneumoniae и C.pneumoniae могут культивироваться из материала дыхательных путей в специальных вирусных средах. Чаще всего диагноз M.pneumoniae и C.pneumoniae является серологическим. Остро повышенные титры IgM при ВП M.pneumoniae или C.pneumoniae являются диагностическими. Четырехкратное увеличение титров IgG при M.pneumoniae или C.pneumoniae указывает на прошлую инфекционную экспозицию и не является диагностикой острого инфекционного процесса или сопутствующей инфекции [38].

Поскольку C.psittaci трудно высеять, диагностика полностью основана на серологических методах. Повышенные тесты на агглютинацию для C.psittaci являются диагностическими для неиммунных или ранее не подвергавшихся инфицированию пациентов. Диагноз туляремии и лихорадки Q также является серологическим, поскольку эти организмы являются высоковирулентными, опасными и их трудно выделить. У неиммунных лиц, не подвергшихся воздействию, диагностируется острое повышение титров IgM/IgG F.tularensis. За исключением высоких начальных острых титров Q-лихорадки или туляремии, диагноз этих зоонозных ВП основан на четырехкратном увеличении титров между острыми и выздоравливающими образцами с интервалом 4–8 недель. Постоянно высокий уровень IgG при C.burnetii указывает на хроническую инфекцию Q-лихорадки, а не на острый инфекционный процесс.

Рентгенологически вирусные пневмонии обычно имеют двусторонние диффузные интерстициальные инфильтраты без плеврального выпота (за исключением аденовирусной пневмонии) или очаговые или сегментарные инфильтраты с плевральным выпотом или без такового (рис. 5).

Атипичные пневмонии не имеют характерной рентгенологической картины грудной клетки. Плевральные выпоты могут наблюдаться при туляремии и легионеллезе, а небольшие выпоты — при М.pneumoniae. Для Legionella специфическая рентгенологическая картина отсутствует, но типичны быстропрогрессирующие асимметричные инфильтраты (рис. 6) [39].

Макролиды и рифампицин

Во время первоначальной вспышки болезни легионеров в Филадельфии выяснилось, что пациенты не реагировали на терапию β-лактамом, но вскоре стало очевидно, что противомикробные препараты, действующие внутриклеточно, то есть макролиды и тетрациклины, были эффективными. Эритромицин обычно был эффективным, но терапевтические неудачи все же имели место. По этой причине рифампицин был добавлен для повышения активности против Legionella. Доксициклин обладает большей природной активностью против Legionella, чем эритромицин или обычные тетрациклины, и использовался в качестве эффективного препарата против Legionella на протяжении десятилетий.

В дополнение к лечению Legionella актуально внутриклеточное проникновение антимикробного препарата, так как Legionella является облигатным внутриклеточным организмом и находится в альвеолярном макрофаге. Эрадикация внутриклеточных патогенных микроорганизмов обычно затруднена, поскольку многие антибиотики не концентрируются внутриклеточно. К счастью, все препараты, действующие против Legionella, концентрируются в AM. Эффективность эритромицина, несмотря на его ограниченную активность против Legionella, может быть объяснена, потому что он концентрируется в AM. Рифампицин обладает анти-Legionella активностью in vitro, но клинический опыт применения рифампицина в комбинированной терапии ограничен. Поэтому рифампицин не следует использовать в монотерапии из-за возможности быстрого развития устойчивости к другим патогенам. С доксициклином и новыми сильнодействующими средствами против Legionella обоснованность комбинированной терапии эритромицином и рифампицином была, по сути, устранена. В настоящее время рифампицин не применяется в общетерапевтической практике, а используется лишь при лечении туберкулеза различной локализации, начиная с четырехкомпонентной схемы.

Доксициклин обладает высокой степенью антимикробной активности против Legionella по сравнению с эритромицином и тетрациклином. Если доксициклин используется для лечения болезни легионера от умеренной до тяжелой степени, то для оптимизации терапевтического ответа следует использовать кратность введения, а не нагрузочную дозу. То есть для легионеллезной ВП средней и тяжелой степени доксициклин следует вводить в дозе 200 мг каждые 12 часов в течение 72 часов, а затем дозу можно уменьшить до 100 мг каждые 12 часов на протяжении проведения терапии. Поскольку доксициклин демонстрирует кинетику бактерицидности в зависимости от концентрации при высокой дозе, его также можно вводить в виде однократной суточной дозы 400 мг каждые 24 часа как часть 3-дневного режима или в виде 200 мг для завершения терапии. Насколько мне известно, не было терапевтических неудач с использованием доксициклина при лечении даже тяжелой легионеллезной ВП [40].

Респираторные фторхинолоны

Фторхинолоны произвели революцию в антимикробной терапии Legionella. Как ни хорош доксициклин, фторхинолоны значительно превосходят его антимикробную активность in vitro. Как и другие противомикробные средства против легионелл, фторхинолоны могут концентрироваться и в АМ, достигая высоких внутриклеточных концентраций. Из-за высокой активности хинолонов, в частности респираторных, против штамов Legionella нет никакого смысла в добавлении рифампицина или любого другого антилегионеллезного препарата. Имеется достаточный клинический опыт для подтверждения эффективности респираторных фторхинолонов in vivo при лечении болезни легионеров. Из-за значимости атипичной флоры при ВП (~ 15–25 %) и, в частности, из-за возможности тяжелого и среднетяжелого течения ВП, обусловленной Legionella pneumoniae, предпочтительным средством эмпирической монотерапии является респираторный фторхинолон, который очень активен и против типичных микроорганизмов, вызывающих ВП, и против всех зоонозных и незоонозных патогенов. Эмпирическая респираторно-хинолоновая монотерапия имеет множество преимуществ, включая простоту, экономию средств, фармакокинетику и минимальные реакции на лекарства, а также обеспечение оптимального спектрального охвата типичных и атипичных возбудителей с использованием одного антимикробного препарата.

Респираторные фторхинолоны обладают превосходной биодоступностью и легко поддаются программам внутривенно-оральной преемственности. Пациенты, получающие пероральную терапию респираторным хинолоном, имеют те же уровни в крови и легких, что и пациенты, получающие такую же дозу внутривенно. Речь идет о биодоступности. Тяжелобольных пациентов можно начинать лечить внутривенными препаратами, и их следует переключить на пероральный эквивалент, как только больной клинически положительно отреагировал и его можно перевести на пероральную терапию. Лечение болезни легионера макролидом и тетрациклином должно продолжаться в течение 4–6 недель, чтобы предотвратить рецидив, хотя данный клинический опыт ограничен [41]. Представляется, что 2 недели терапии высокоактивными антилегионеллезными антибиотиками, например респираторными фторхинолонами, обеспечивают рациональную терапию.

Телитромицин

Кетолиды также обладают высокой активностью против Legionella. Таким представителем данного класса является телитромицин, который в настоящее время доступен только в виде перорального препарата. Он эффективен в качестве монотерапии для эмпирического лечения типичной/атипичной ВП легкой или средней степени тяжести и может быть использован преемственно, когда терапия была начата внутривенным анти-Legionella препаратом.

Тяжесть ВП связана прежде всего с иммунным статусом и сердечно-легочной патологией. По этой причине патогены относительно низкой вирулентности, например M.pneumoniae, у пациента с запущенным по той или иной причине состоянием могут представлять собой тяжелую ВП. Из атипичных патогенов Legionella, скорее всего, будет вызывать тяжелое течение ВП, требующее госпитализации, и более того, в отделение интенсивной терапии. Терапия тяжелой ВП обычно начинается внутривенно и после клинической положительной динамики может быть переключена на пероральный эквивалент [42].

Клинически ВП, вызываемые C.pneumoniae и M.pneumoniae, очень похожи. Эпидемиология C.pneumoniae также сходна с эпидемиологией M.pneumoniae, за исключением домов престарелых. Было показано, что C.pneumoniae вызывает вспышки заболевания у пациентов в учреждениях долгосрочной помощи, но это не имело места в случае M.pneumoniae. ВП, как при М.pneumoniae, так и при C.pneumoniae, являются наиболее распространенными в амбулаторных условиях у молодых людей, но они ответственны за небольшое количество пациентов, которые госпитализированы с ВП. М.pneumoniae и C.pneumoniae могут присутствовать у пациентов с выраженной дыхательной недостаточностью при тяжелой ВП. М.pneumoniae и, в меньшей степени, C.pneumoniae могут спровоцировать обострение бронхиальной астмы. У некоторых пациентов, недавно перенесших ВП вследствие С.pneumoniae, астма может обостриться на длительный период, хотя M.pneumoniae, которая находится на поверхности респираторного эпителия, должна сохранить идеальные условия, чтобы вызывать бронхиальную гиперреактивность и бронхоспазм, но этого не наблюдается. Лечение ВП при М.pneumoniae и C.pneumoniae является важным не из-за тяжести состояния, при условии, что нет другой причины, усугубляющей течение заболевания. Однако противомикробное лечение уменьшает, в частности, обострение БА, которое, в свою очередь, может осложниться возникновением ВП на фоне микроателектазов, сформированных вследствие бронхообструкции.

Заболеваемость ВП, вызванной C.pneumoniae, также имеет важные последствия для общественного здравоохранения. Хроническое инфицирование C.pneumoniae обнаружено у больных с рассеянным склерозом и ИБС. Для диагностики используются ПЦР и другие методы верификации Chlamydia pneumoniae у пациентов с РС. При длительном антимикробном лечении обычно достигаются хорошие результаты, даже у пациентов с далеко зашедшим РС. В коронарных артериях возникновение хламидиоза остается проблематичным. Было проведено несколько исследований для оценки профилактической ценности противохламидийной терапии при ИБС, но они оказались неубедительными. По-видимому, будущие исследования определят роль C.pneumoniae при ВП и сопутствующей патологии, а также при других острых и хронических инфекционных заболеваниях.

 

Впервые опубликовано в журнале

«Аллергология. Инфектология.

Иммунология»