Газета «Новости медицины и фармации» 8(242) 2008

В патогенезе большинства аллергических заболеваний (АЗ) важнейшая роль отводится гистамину. Такие симптомы, как зуд, заложенность носа, чихание, ринорея при аллергическом рините во многом обусловлены действием гистамина. Наряду с другими медиаторами аллергических реакций значима роль гистамина также при аллергическом конъюнктивите, бронхиальной астме, атопическом дерматите, аллергической крапивнице. В связи с этим антигистаминные препараты (АГП), или блокаторы Н₁-рецепторов гистамина, чрезвычайно популярны среди врачей и пациентов с АЗ. Так, около 10 млн жителей Украины, по данным Б.М. Пухлика (2006), имеют различные проявления аллергии, при которых требуется применение противоаллергических лекарственных средств. Традиционно к наиболее часто применяемым в настоящее время противоаллергическим средствам относятся именно АГП, которые имеют давнюю и интересную историю.

Гистамин был синтезирован еще в 1907 году, а 1910 год можно считать годом становления учения о гистамине. Он был извлечен из спорыньи, изучены его фармакологические эффекты. В 1920–1930 гг. произошло формирование представления о том, что гистамин играет важнейшую роль в возникновении таких состояний, как анафилактический шок, риниты, бронхиальная астма, крапивница. Первые АГП, обладающие клинически значимой антиаллергической активностью, были разработаны в начале 40-х годов прошлого века, однако лишь 30 лет спустя было установлено, что существует два типа периферических рецепторов гистамина (Н₁ и Н₂). В 1966 г. были получены доказательства неоднородности клеточных рецепторов гистамина, в связи с чем к классическим АГП были отнесены лишь блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов. Таким образом, были созданы АГП I поколения, которые до сегодняшнего дня еще применяются в клинической практике, хотя часто совершенно неоправданно. Сейчас такие АГП называются старыми, или седативными, в отличие от новых (неседативных препаратов II поколения) и новейших АГП (метаболиты препаратов II поколения). Согласно современным требованиям к безопасности АГП, основными показаниями к их назначению должны быть только острые аллергические состояния и анафилаксия, когда необходимо парентеральное введение АГП.

Основной механизм действия АГП заключается в том, что они блокируют действие гистамина на Н₁-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у самого гистамина. С другой стороны, данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Блокаторы Н₁- рецепторов снижают реакцию организма на гистамин, снимают обусловленный им спазм гладкой мускулатуры, уменьшают проницаемость капилляров и отек тканей, снимают гипотензивный и другие эффекты гистамина.

Седативные АГП, или АГП I поколения

Фармакологические эффекты АГП I поколения (седативных АГП — в связи со способностью легко проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать седативные расстройства, или старых АГП — по времени их создания) (табл. 1) определяются их чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов:

— антигистаминное действие (блокада рецепторов гистамина);

— антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов);

— центральная холинолитическая активность (седативное и снотворное действие);

— усиление действия депрессантов центральной нервной системы;

— потенцирование эффекта катехоламинов (колебания артериального давления);

— местное анестезирующее действие.

Фармакологические особенности действия седативных АГП I поколения часто приводят к развитию самого разнообразного спектра побочных эффектов:

— седативный и снотворный эффекты: сонливость, чувство усталости или возбуждения, дрожь, нарушение сна;

— нарушение координации движений, концентрации внимания и атаксия (эффекты потенцируются алкоголем);

— головокружение, головные боли, понижение давления;

— тахифилаксия, неудобство применения (многократный прием в течение дня);

— сухость во рту, онемение слизистой полости рта;

— боли в желудке, запоры, тошнота, задержка мочи (атропиноподобные эффекты);

— кожные высыпания;

— бронхоспазм;

— импотенция;

— кардиоваскулярные эффекты, аритмия, тахикардия;

— при парентеральном введении — транзиторное снижение артериального давления, периферическая вазодилатация.

Кроме того, прием старых седативных АГП I поколения вследствие их антихолинергического действия приводит к увеличению вязкости назального и бронхиального секрета и нарушению его эвакуации. Эти лекарственные средства также подавляют не все симптомы АЗ (например, заложенность носа при аллергическом рините), малоэффективны при бронхиальной астме, так как действуют лишь на один компонент аллергического каскада.

Наличие многочисленных и разнообразных побочных эффектов АГП I поколения определяет широкий спектр ограничений и противопоказаний для их применения:

— все виды деятельности, требующие психической и двигательной активности, концентрации внимания и быстрой реакции;

— бронхиальная астма, пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, сердечно-сосудистые заболевания, астенодепрессивный синдром, глаукома;

— спастические явления со стороны желудочно-кишечного тракта;

— атония кишечника и мочевого пузыря, гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания;

— прием жирной и соленой пищи, некоторых соков (например, грейпфрутового);

— совместное применение с седативными, снотворными и противосудорожными препаратами, общими анестетиками, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, М-холиноблокаторами, противодиабетическими средствами, анальгетиками центрального действия, алкоголем.

Естественно, что такой широкий спектр побочных эффектов и противопоказаний должен существенно ограничить применение в клинике седативных АГП I поколения. Лишь их инъекционные лекарственные формы показаны для использования при некоторых неотложных и острых ситуациях (анафилактический шок, генерализованные острая крапивница и ангионевротический отек Квинке), которые требуют парентерального введения АГП. Совершенно неоправданно применять седативные АГП I поколения для лечения других АЗ, поскольку существуют более современные, эффективные и безопасные АГП.

Новые, или неседативные АГП (II поколение)

Для лечения АЗ, требующих длительного применения лекарственных средств этой группы, показано использование современных неседативных АГП II поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин, астемизол) и их метаболитов, которые в российской и отечественной литературе нередко называют новейшими (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, норастемизол). Перечень новых (неседативгных) АГП II поколения представлен в табл. 2.

Основные свойства АГП II поколения (разработаны в 80–90-х годах ХХ века):

— по антиаллергической активности сопоставимы с препаратами I поколения, но не дают седативных и других побочных эффектов;

— не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают выраженного седативного действия, обладают высоким сродством к Н₁-рецепторам, быстрым началом действия, продолжительным терапевтическим эффектом, не вызывают развития тахифилаксии.

Помимо селективного ингибирования Н₁-рецепторов эти препараты тормозят раннюю и позднюю фазы аллергической реакции, оказывая комбинированное противоаллергическое и противовоспалительное действие:

— они способны тормозить высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, ингибировать активацию эозинофилов и эпителиальных клеток дыхательных путей, подавляя экспрессию ICAM-1, тормозить агрегацию тромбоцитов и высвобождение лейкотриенов различными типами клеток под действием аллергенных и неаллергенных стимулов;

— обладают большой селективностью в отношении Н₁-гистаминовых рецепторов, особенно в сравнении с холинергическими рецепторами. Их высокая эффективность объясняется не только действием основного вещества, но и наличием активных метаболитов.

При различных заболеваниях внутренних органов (в том числе печени) вследствие нарушения метаболизма этих препаратов может возрастать частота их побочного действия.

Побочные действия некоторых АГП II поколения

В начале 90-х годов появились первые сообщения о кардиотоксическом влиянии терфенадина и астемизола, которое было связано с блокадой К⁺-канальцев и приводило к запаздыванию реполяризации желудочков. До возникновения клинически выраженных аритмий на ЭКГ у пациентов отмечались удлинение интервала QT, широкий высокоамплитудный зубец Т и полиморфные желудочковые экстрасистолы. Этот эффект усиливался при передозировке препаратов, а также при нарушении функции печени. При нарушении метаболизма соединения или превышении его дозировки до уровня, когда поступивший в организм препарат не успевал эффективно метаболизироваться, в организме накапливалось исходное соединение в повышенной концентрации. Побочные действия проявлялись при приеме доз терфенадина и астемизола, которые превышали рекомендуемые, или при нарушении метаболизма системы цитохрома Р-450 вследствие патологии печени или одновременного приема таких препаратов, как макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые препараты группы азолов (кетоконазол, итраконазол), циметидин, ранитидин, и некоторых других лекарственных средств. В связи с этим терфенадин в сочетании с макролидными антибиотиками и противогрибковыми средствами может вызывать желудочковые аритмии, в том числе по типу torsades de pointes, что приводит к фибрилляции желудочков и остановке сердца. При назначении астемизола также описаны случаи повышения массы тела.

Все это привело к тому, что терфенадин и астемизол в настоящее время в большинстве стран мира исключены из списка АГП, разрешенных к применению. В связи с этим основными представителями неседативных препаратов II поколения сегодня являются лоратадин и цетиризин. Эти препараты широко используются в Украине для лечения больных сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом, аллергическим конъюнктивитом, атопическим дерматитом, лекарственной, пищевой, инсектной аллергией, крапивницей и другими АЗ кожи. Данные препараты представлены в нашей стране высокоэффективными, безопасными, удобными для применения лекарственными средствами Лорано и Цетиризин Гексал (фармацевтическая компания «Сандоз»). Эти препараты действуют достаточно быстро (через 1–2 часа) и продолжительно (до 24 часов), хорошо переносятся больными, позволяют полностью соблюдать комплайенс при их применении, доступны по цене для пациентов, существенно повышают качество их жизни, т.е. отвечают всем требованиям, предъявляемым к современным АГП. Лоратадин (Лорано) проявляет комплексную и длительную (до суток) противоаллергическую, антиэкссудативную и противозудную активность, уменьшает проницаемость капилляров, устраняет спазм гладких мышц, предупреждает развитие отека тканей. Он метаболизируется двумя изоферментами системы цитохрома Р450 и поэтому побочных эффектов астемизола и терфенадина лишен. Лоратадин не оказывает отрицательного влияния на деятельность сердца, что является бесспорным преимуществом этого препарата.

Большинство Н₁-антагонистов оказывают антигистаминное действие за счет накопления в крови активных метаболитов. Поэтому метаболизирующие препараты проявляют свой основной эффект после накопления активных метаболитов в системном кровотоке. В этом отношении отличным от других Н₁-антагонистов II поколения является цетиризин (Цетиризин Гексал) — активный метаболит гидроксизина, который уже поступает в организм в метаболически активной форме. Цетиризин ингибирует развитие аллергической реакции при введении гистамина, простагландина D₂, специфических аллергенов, при холодовой крапивнице, снижает индуцированную гистамином бронхоконстрикцию при бронхиальной астме. Цетиризин также обладает дополнительным антиаллергическим эффектом, который не зависит от Н₁-рецепторов и связан с блокадой кожного ответа на тромбоцитактивирующий фактор.

Как мы указывали выше, при назначении препаратов II поколения следует обязательно учитывать потенциальную кардиотоксичность терфенадина и астемизола. В противовес этому внутривенное введение экспериментальным животным цетиризина и лоратадина даже в высоких концентрациях не приводило к удлинению интервала PQ и развитию прочих электрокардиографических изменений. Следовательно, лоратадин (Лорано) и цетиризин (Цетиризин Гексал) по праву относятся к современным Н₁-АГП, к которым в последние годы EAACI/ARIA предъявляется ряд требований:

— способность селективно блокировать Н₁-рецепторы;

— дополнительная противоаллергическая активность, стабилизация мембран тучных клеток, ингибиция высвобождения биологически активных веществ, угнетение миграции и адгезии эозинофилов;

— отсутствие взаимодействия с другими лекарственными веществами, продуктами питания, а также влияния на кишечный транспорт белков;

— высокая степень безопасности (отсутствие взаимодействия с цитохромом Р-450 3А (CYP3A) печени);

— отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначения препарата при наличии сопутствующих заболеваний;

— быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (на протяжении 24 часов), что позволяет назначать препарат один раз в сутки;

— низкая вероятность развития тахифилаксии (устойчивости к действию препарата, привыкания к нему).

Таким образом, как мы и указывали выше, АГП I поколения во многом уже не отвечают требованиям времени, что подтверждается :

— неселективным и неполным связыванием (30 %) Н₁-рецепторов в терапевтических дозах;

— кратковременностью действия;

— относительно высокими терапевтическими дозами и многократностью приема в сутки;

— связыванием М-холинорецепторов, 5-НТ-рецепторов, альфа-адренорецепторов, D-рецепторов;

— кокаиноподобным (местноанестезирующим действием);

— хининоподобным действием;

— седативным действием и другими эффектами со стороны ЦНС (нарушение координации, головокружение, чувство вялости, снижение концентрации внимания, снижение познавательной функции, что особенно важно для детей);

— стимуляцией аппетита, прибавкой массы тела;

— дисфункцией ЖКТ (сухость во рту, тошнота, рвота, понос или запор, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастральной области);

— нарушением зрения;

— нарушением мочеиспускания;

— нарушением ритма, тахикардией;

— тахифилаксией (снижением терапевтической активности препарата при его длительном использовании);

— быстрым развитием привыкания к препарату (уже через 7–12 суток).

Следовательно, с учетом всего вышесказанного можно утверждать, что АГП I поколения должны уступить место более эффективным, безопасным и удобным для практического применения препаратам II поколения, основными представителями которых являются лоратадин (Лорано) и цетиризин (Цетиризин Гексал).