Резюме
Актуальність. Поєднаний перебіг цирозу печінки та фібриляції передсердь призводить до високого рівня госпіталізацій, смертності та частого виникнення ішемічних інсультів. Теоретично ребалансований стан гемостазу у хворих з цирозом печінки може зміщуватись у бік гіперкоагуляції та тлі фібриляції передсердь та провокувати несприятливі клінічні наслідки. Мета дослідження: оцінити стан тромбоцитарно-судинної, коагуляційної та фібринолітичної ланки гемостазу хворих з цирозом печінки та фібриляцією передсердь стандартними лабораторними коагуляційними параметрами та дослідити зміни показників залежно від стадії цирозу печінки А, В, С за Чайлдом — П’ю. Матеріали та методи. Виконано крос-секційне проспективне дослідження з включенням 106 пацієнтів віком від 42 до 83 років: І група (n = 70) — із цирозом печінки та фібриляцією передсердь, II (n = 36) — із цирозом печінки, які були розподілені залежно від стадії цирозу за Чайлдом — П’ю, та 20 здорових осіб. Визначали рівні тромбоцитів, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), протромбіновий час (ПЧ), тромбіновий час (ТЧ), рівні фібриногену, D-димеру на коагулометрі Steellex M200. Виконувався статистичний аналіз (IBM SPSS Statistics). Результати. Рівень тромбоцитів у хворих І групи був знижений на 37,4 % ((200,00 ± 8,33) проти (274,7 ± 3,4), р < 0,001), подовжений АЧТЧ — на 38,6 % ((44,35 ± 1,39) проти (32,01 ± 0,63), р < 0,001), ПЧ — на 73,5 % ((19,40 ± 0,87) проти (11,18 ± 0,53), р < 0,001), ТЧ — у 2,07 раза ((25,70 ± 1,31) проти (12,40 ± 0,66), р < 0,001), збільшений МНВ — на 24,3 % ((1,38 ± 0,04) проти (1,11 ± 0,01), р < 0,001). Рівень фібриногену був на 20,9 % більше ((4,17 ± 0,17) проти (3,45 ± 0,11), р < 0,001), ніж у групі контролю, та на 83,7 % більше ((4,17 ± 0,17) проти (2,27 ± 0,13), р < 0,001), ніж у ІІ групі. Рівень D-димеру був більше на 83 % порівняно з контролем ((675,0 ± 22,3) проти (368,80 ± 21,85), р < 0,001) та на 44 % більше ((675,0 ± 22,3) проти (469,00 ± 37,18), р < 0,001) порівняно з ІІ групою. Висновки. У хворих з поєднаним перебігом цирозу печінки та фібриляцією передсердь спостерігаються порушення первинної судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу внаслідок зниження кількості тромбоцитів на тлі портальної гіпертензії. На коагуляційному етапі гемостазу визначається подовження показників зовнішнього і внутрішнього механізму згортання, що обумовлено зниженим синтезом факторів коагуляції печінкою. Визначається більш інтенсивна генерація фібриногену на стадії компенсованого та субкомпенсованого цирозу з поступовим зниженням на стадії декомпенсації. Досліджено високу активність фібринолітичної ланки гемостазу за рахунок підвищення D-димеру, що може свідчити про тенденцію до зміщення стану гемостазу в бік гіперкоагуляції.
Background. The comorbid course of liver cirrhosis and atrial fibrillation causes higher levels of hospitalizations, mortality, and ischemic stroke. Theoretically, rebalanced state of hemostasis in patients with liver cirrhosis may shift towards hypercoagulation on the background of atrial fibrillation and provoke adverse clinical consequences. The purpose of the study was to assess abnormalities in primary, secondary hemostasis and fibrinolytic system in patients with liver cirrhosis and atrial fibrillation using standard laboratory coagulation parameters and to investigate their changes depending on the stage of liver cirrhosis A, B, C according to Child-Pugh score. Materials and methods. A cross-sectional prospective study was conducted with the inclusion of 106 patients aged 42 to 83 years: group I (n = 70) included the patients with liver cirrhosis and atrial fibrillation, II (n = 36) consisted of subjects with liver cirrhosis, which were distributed depending on the Child-Pugh score stages of cirrhosis, and 20 healthy individuals. The levels of platelets, APTT, INR, PT, TT, fibrinogen, D-dimer were assessed on a Steellex M200 coagulometer. Statistical analysis (IBM SPSS Statistics) was performed. Results. The platelets count in group I patients was reduced by 37.4 % ((200.00 ± 8.33) vs. (274.7 ± 3.4), p < 0.001), a prolonged APTT time by 38.6 % ((44.35 ± 1.39) vs. (32.01 ± 0.63), p < 0.001), PT by 73.5 % ((19.40 ± 0.87) vs. (11.18 ± 0.53), p < 0.001), TT by 2.07 times ((25.70 ± 1.31) vs. (12.40 ± 0.66), p < 0.001), the INR increased by 24.3 % ((1.38 ± 0.04) vs. (1.11 ± 0.01), p < 0.001). The fibrinogen level was 20.9 % higher ((4.17 ± 0.17) vs. (3.45 ± 0.11), p < 0.001) than in the control group and was 83.7 % higher ((4.17 ± 0.17) vs. (2.27 ± 0.13), p < 0.001) than in group II. The D-dimer level was 83 % higher than in control ((675.0 ± 22.3) vs. (368.80 ± 21.85), p < 0.001) and 44 % higher ((675.0 ± 22.3) vs. (469.00 ± 37.18), p < 0.001) compared with group II. Conclusions. In patients with liver cirrhosis and atrial fibrillation, the abnormalities of primary hemostasis are detected due to the decrease of platelet count on the background of portal hypertension. At the secondary stage of hemostasis, the indicators of external and internal coagulation mechanisms are prolonged due to the reduced synthesis of coagulation factors by the liver. A more intensive generation of fibrinogen is determined at the stage of compensated and subcompensated cirrhosis with a gradual decrease at the stage of decompensation. The high activity of the fibrinolytic system is observed due to an increase in the D-dimer levels, which may indicate a prothrombotic state in these patients.
Вступ
Цироз печінки та фібриляція передсердь — це тяжкі хронічні захворювання, що займають провідні місця серед структури смертності та захворюваності у світі [11, 12]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, поширеність цирозу печінки в світі становить 4,5–9,5 % від загального населення та продовжує збільшуватись з кожним роком, незважаючи на удосконалення та поширення програм вакцинації в світі, використання нових методів діагностики та лікування хронічних дифузних хвороб печінки [1]. На перебіг, частоту ускладнень та летальності внаслідок цирозу печінки поряд із традиційними факторами ризику значним чином впливають супутні хвороби серцево-судинної системи, серед яких одне з провідних місць займає фібриляція передсердь (ФП). ФП зустрічається в 1–2 % (33,5 млн) населення і є одним з найбільш поширених порушень ритму серця в світі, яке вражає переважно людей похилого віку [3, 10]. Останніми роками спостерігається стрімке зростання поширеності ФП в усіх регіонах та вікових групах. Точні причини цієї тенденції невідомі, але вважається, що це може бути пов’язано із збільшенням середньої тривалості життя населення та поширенням відомих факторів ризику ФП — артеріальної гіпертензії, атеросклерозу та інших захворювань судин [9]. За даними статистики, ФП спостерігається у 5 % (95% довірчий інтервал 2,8–8,6) хворих з цирозом печінки, що вище, ніж поширеність ФП у загальній популяції, та супроводжується більш високим рівнем госпіталізації, смертності та частішим виникненням таких тяжких ускладнень, як ішемічний інсульт і гостра ниркова недостатність, порівняно з ізольованим перебігом цирозу печінки [2, 4].
Причиною такого стану може бути відсутність належного лікування та відсутність або недоступність в клінічній практиці методів оцінки гемостазу, що можуть дати повну картину складних процесів, які мають місце у хворих з цирозом печінки. Традиційно вважається, що всі хворі з цирозом печінки мають схильність до гіпокоагуляції та високий ризик кровотеч за даними міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та протромбінового часу (ПЧ). Але усі дослідження, проведені з цієї проблематики за останні 10 років, стверджують, що стан гемостазу у хворих з цирозом печінки знаходиться у ребалансованому динамічному стані за рахунок зниження антикоагулянтних і прокоагулянтних факторів [5, 8, 14]. Цей баланс зміщується в бік гіперкоагуляції або гіпокоагуляції залежно від супутніх клінічних факторів (ниркова недостатність, інфекція та ін.) [6]. Існують дані щодо високої частоти венозних тромбозів та тромбоемболії легеневої артерії у хворих з цирозом печінки, які виявляються навіть частіше при декомпенсації захворювання [13]. Фібриляція передсердь — це відомий клінічний фактор, що підвищує рівень тромботичних ускладнень та теоретично може зміщувати стан гемостазу у хворих з цирозом печінки у бік гіперкоагуляції [7]. Незважаючи на те, що ФП — одне з найбільш поширених захворювань у світі, на даний час невідомо, яким чином воно може впливати на стан гемостазу у хворих з цирозом печінки та які клінічні наслідки може провокувати.
Мета дослідження: оцінити стан тромбоцитарно-судинної, коагуляційної та фібринолітичної ланки гемостазу хворих з цирозом печінки та фібриляцією передсердь стандартними лабораторними коагуляційними параметрами (тромбоцити, АЧТЧ, МНВ, ПЧ, тромбіновий час (ТЧ), фібриноген, D-димер) та дослідити зміни показників залежно від стадії цирозу печінки А, В, С за Чайлдом — П’ю.
Матеріали та методи
За дизайном було проведено проспективне крос-секційне дослідження. Відбір та клінічне обстеження хворих відбувались протягом 5 місяців на базі кафедри внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, на базі терапевтичних відділень № 1, № 2, гепатологічного центру Київської міської клінічної лікарні (КМКЛ) № 15, відділення гепатології КМКЛ № 10. Лабораторні обстеження проводились у клініко-діагностичній лабораторії КНП «Академія здоров’я людини» (Київ, Україна).
До дослідження включали 106 пацієнтів віком від 18 до 83 років, які були розподілені на 2 групи: І група — 70 пацієнтів з поєднаною патологією цирозу печінки та фібриляції передсердь, ІІ група — 36 хворих з ізольованим перебігом цирозу печінки. Діагноз цирозу печінки будь-якої етіології підтверджували інструментально за даними зсувнохвильової еластографії або ультразвукового дослідження органів черевної порожнини, визначали ступінь тяжкості за шкалою Чайлда — П’ю. Діагноз ФП встановлювали за протоколом лікування «Фібриляція передсердь» (Наказ МОЗ України № 597 від 15.06.2016). Не включались у дослідження пацієнти з наявними спадковими або набутими коагулопатіями іншого генезу, з системними захворюваннями сполучної тканини, активними онкологічними захворюваннями. Усім хворим було запропоновано відмовитись від вживання будь-яких антикоагулянтних та антиагрегантних препаратів за 3 дні до виконання обстеження. Було залучено 20 умовно здорових осіб для формування групи контролю, співставних за віком та статтю відносно основних груп дослідження. Усі залучені пацієнти підписали поінформовану згоду на участь у дослідженні.
Коагулологічні дослідження крові проводились на автоматичному коагулометрі Steellex M200 фірми-виробника Steellex Biotech (Китай). Вимірювали стандартні параметри гемостазу: АЧТЧ, ПЧ, ТЧ, МНВ, протромбіновий індекс, фібриноген, D-димер за допомогою реагентів Steellex фірми Steellex Biotech (Китай).
Статистичний аналіз проведено за допомогою пакета програм Exсel for Windows та IBM SPSS Statistics. Були використані методи параметричної та непараметричної статистики. Нормальність розподілу кількісних показників оцінювали за допомогою критерію Колмогорова — Смирнова. Для порівняння середніх значень параметрів для 2 незалежних вибірок з нормальним розподілом використовувався t-критерій Стьюдента, з ненормальним розподілом — Т-критерій Вілкоксона. Для множинних порівнянь використовувався непараметричний критерій Краскела — Уолліса.
Результати та обговорення
У всіх хворих І групи визначались та аналізувались стандартні показники коагулограми залежно від стадії цирозу за Чайлдом — П’ю та порівняно з вибіркою здорових осіб (табл. 1).
Загальна середня кількість тромбоцитів у хворих І групи була в 1,37 раза нижчою, ніж у здорових осіб (p < 0,001). Спостерігалась тенденція до зниження рівня тромбоцитів при наростанні тяжкості стану печінки за Чайлдом — П’ю: значна статистично значуща різниця між контролем та класами А, В та С за Чайлдом — П’ю (p < 0,01), між А та С (p = 0,002) та незначна між А та В (р = 0,031). Не було виявлено статистично значущої різниці між рівнем тромбоцитів у хворих з класами В та С за Чайлдом — П’ю (р = 0,146). Середній рівень ПЧ був в 1,74 раза довше, ніж у здорових осіб (р < 0,001). При погіршенні стану печінки за Чайлдом — П’ю тривалість ПЧ постійно збільшувалась: спостерігалась виражена статистично значуща різниця між контролем та класами В, С (р < 0,01), контролем та класом А (р = 0,002) та відсутність статистичних змін між класами В та С (р = 0,476). Середній рівень МНВ у хворих був в 1,24 раза нижче, ніж у групі контролю (р < 0,001), та статистично значущі відмінності виявились на всіх стадіях за Чайлдом — П’ю (р < 0,01). Результуючий лабораторний показник внутрішнього механізму коагуляції АЧТЧ був подовжений в 1,38 раза порівняно з контрольною групою (р < 0,001) та мав тенденцію до зниження відповідно із наростанням печінкової недостатності. Статистично значуща різниця виявлена між контролем та класом А, класами В та С (р = 0,003), між контролем та класами В, С (р < 0,01). Лабораторний показник швидкості перетворення фібриногену у фібрин ТЧ був у 2,07 раза довше, ніж у здорових осіб (р < 0,001). Аналогічно до інших показників коагуляційної ланки ТЧ мав тенденцію до зниження відповідно до зростання класів за Чайлдом — П’ю: статистична відмінність між контролем та класом А (р = 0,004), контролем та класами В, С (р < 0,01), класами В та С (р = 0,005). Рівень фібриногену був в 1,2 раза вище, ніж у групі контролю (p = 0,026). У хворих з класом А за Чайлдом — П’ю виявлено зростання рівня показника в 1,38 раза порівняно з контролем (р < 0,01), у хворих з класом В порівняно з контролем не виявлено статистичної різниці (р = 0,14) та рівень фібриногену був лише незначно вище референсних показників, у хворих з класом С за Чайлдом — П’ю рівень фібриногену знижувався у 2 рази (р = 0,05) порівняно з контролем. Рівні фібриногену між хворими класів А та В не були статистично значущими (р > 0,05), а показники класів А та С, В та С відрізнялись на рівні р < 0,01. У хворих І групи середній рівень D-димеру був вище в 1,8 раза, ніж у контролі (р < 0,001), та мав тенденцію до поступового підвищення з наростанням тяжкості стану печінки за Чайлдом — П’ю: статистично значуща різниця виявлена між нормою та класами А, В, С (р < 0,01), класами В та С (р = 0,298), не було виявлено вірогідної різниці у рівні D-димеру між класами В та С за Чайлдом — П’ю (р = 0,298).
Аналогічні коагулологічні параметри були отримані у хворих ІІ групи з ізольованим перебігом цирозу печінки та порівняні з групою контролю (табл. 2).
/33.jpg)
Середній рівень тромбоцитів у хворих ІІ групи був в 1,47 раза нижче, ніж у групі контролю (р < 0,001), з поступовим зниженням у міру наростання ступеня тяжкості за Чайлдом — П’ю з вірогідно значущою різницею р < 0,01, за виключенням класів В та С (р = 0,16). Середній рівень АЧТЧ був в 1,4 довше порівняно з групою контролю (р < 0,001) та тенденцією до прогресивного зниження (р < 0,05). Середній рівень МНВ в групі хворих був в 1,24 раза вище, ніж у здорових осіб (р < 0,001), та мав тенденцію до поступового підвищення відносно класу цирозу за Чайлдом — П’ю, набуваючи статистичної значущості лише між класами А та С (р < 0,01), А та В (р = 0,05), В та С (р = 0,081). Середній рівень ПЧ хворих ІІ групи був в 1,93 раза довше, ніж рівень ПЧ здорових (р < 0,001), з поступовим подовженням при погіршенні синтетичної функції печінки (р < 0,01). Середній рівень ТЧ був у 2,14 раза нижче, ніж у здорових осіб (р < 0,001), та мав тенденцію до поступового подовження, набуваючи вірогідної різниці між класами А та С за Чайлдом — П’ю (р < 0,01). Середній рівень фібриногену у хворих з цирозом печінки був в 1,52 раза нижче, ніж у хворих групи контролю (р < 0,001). Спостерігались нормальні значення фібриногену відносно референсних норм (2–4 г/л) у хворих з компенсованим та субкомпенсованим цирозом (р = 0,066) зі зниженням вже на стадії декомпенсації. Статистично значуща різниця була зафіксована між класами А та С, контролем та класами А, В, С (р < 0,05). Рівень D-димеру у хворих ІІ групи був в 1,4 раза нижче, ніж у здорових (р < 0,001), та поступово підвищувався з наростанням печінкової недостатності (р < 0,05), що свідчить про помірну активність системи фібринолізу. У хворих з компенсованим цирозом печінки рівень D-димеру був у межах нормальних значень (< 500 нг/мл) або незначно підвищений у разі субкомпенсованого цирозу та статистично не відрізнявся у хворих групи контролю та класу А за Чайлдом — П’ю (р = 0,936).
За результатами порівняльної характеристики стандартних параметрів коагулограми у хворих І та ІІ групи не було виявлено статистично значущих відмінностей між рівнем тромбоцитів (р = 0,875), АЧТЧ (р = 0,960), МНВ (р = 0,706), протромбінового (0,518) та тромбінового (р = 0,447) часу.
Показники фібриногену І та ІІ групи вірогідно відрізнялись від показників фібриногену здорових осіб (р < 0,001). Середній рівень фібриногену у хворих І групи був в 1,84 раза більше, ніж у хворих ІІ групи (р < 0,001). Рівень фібриногену поступово знижувався при погіршенні функціонального стану печінки у хворих обох груп, але на тлі фібриляції передсердь у хворих цей показник був більше в 1,7 (клас А, р < 0,01), 1,83 (клас В, р < 0,01), 1,47 раза (клас С, р < 0,01), що може свідчити про високу активність системного запалення та схильність до тромбоутворення порівняно з ізольованим перебігом ЦП.
Показники D-димеру І та ІІ групи вірогідно відрізнялись від показників D-димеру здорових осіб (р < 0,001). Середній рівень D-димеру у хворих І групи був в 1,27 раза вище, ніж у хворих ІІ групи (р < 0,001). У хворих обох груп рівень D-димеру поступово підвищувався при наростанні тяжкості печінкової недостатності за Чайлдом — П’ю, але у хворих з цирозом печінки та фібриляцією передсердь цей показник перевищував показники хворих в 1,43 (клас А, р = 0,002), 1,37 (клас В, р < 0,001) та 1,43 раза (клас С, р < 0,01). Отже, отримані результати можуть свідчити про більш високу активність системи фібринолізу та не виключають наявність гіперкоагулянтного стану у хворих з цирозом печінки на тлі ФП.
Висновки
1. У хворих з поєднаним перебігом цирозу печінки та фібриляції передсердь спостерігались значні порушення на всіх ланках гемостазу. Відмічалось порушення первинної судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу внаслідок зниження кількості тромбоцитів порівняно з контролем на 37,4 % ((200,00 ± 8,33) проти (274,7 ± 3,4), р < 0,001) з поступовим зниженням внаслідок посилення портальної гіпертензії та зниження синтезу тромбопоетину печінкою.
2. На коагуляційному етапі гемостазу визначено уповільнення початкових етапів тромбоутворення за зовнішнім та внутрішнім механізмом, що характеризується подовженням показника АЧТЧ на 38,6 % ((44,35 ± 1,39) проти (32,01 ± 0,63), р < 0,001), ПЧ — на 73,5 % ((19,40 ± 0,87) проти (11,18 ± 0,53), р < 0,001), МНВ — на 24,3 % ((1,38 ± 0,04) проти (1,11 ± 0,01), р < 0,001), ТЧ — у 2,07 раза ((25,70 ± 1,31) проти (12,40 ± 0,66), р < 0,001) порівняно з контролем, що свідчить про знижений синтез факторів коагуляції печінкою.
3. Виявлено сповільнену, але більш інтенсивну генерацію фібриногену, яка була більше на 20,9 % ((4,17 ± 0,17) проти (3,45 ± 0,11), р < 0,001), ніж у групі контролю, та на 83,7 % більше ((4,17 ± 0,17) проти (2,27 ± 0,13), р < 0,001), ніж у групі з ізольованим перебігом цирозу печінки, поступово знижуючись при погіршенні синтетичної функції печінки від компенсованого до декомпенсованого стану за класифікацією Чайлда — П’ю. Виявлені результати можна пояснити більшою активністю системного запалення та прозапальних цитокінів на тлі ФП.
4. У хворих І групи спостерігалась висока активність фібринолітичної ланки гемостазу за рахунок підвищення D-димеру на 83 % порівняно з контролем ((675,0 ± 22,3) проти (368,80 ± 21,85), р < 0,001) та на 44 % ((675,0 ± 22,3) проти (469,00 ± 37,18)) порівняно з хворими на цироз печінки, який прогресивно підвищувався при погіршенні функціонального стану печінки, що може свідчити про тенденцію зміщення стану гемостазу до гіперкоагуляції.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Наведені наукові результати є складовою частиною науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 1 НМУ імені О.О. Богомольця «Оптимізація діагностики та лікування захворювань органів травної системи в умовах коморбідності» (№ 0119U100576). Ця робота не отримувала грантів та не мала інших джерел фінансування.
Інформація про внесок кожного автора. Шипулін В.П. — концепція та дизайн дослідження; Байло А.Є. — збирання та обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, написання тексту; Чернявський В.В. — написання тексту, формування висновків; Парунян Л.М. — збирання та обробка матеріалу, проведення інструментальних досліджень.
Отримано/Received 10.02.2021
Рецензовано/Revised 23.02.2021
Прийнято до друку/Accepted 03.03.2021
/33.jpg)