Резюме
Актуальність. Відомо, що система гемостазу, запалення і вроджений імунітет мають загальне еволюційне походження, що пояснює патогенетичні аспекти взаємозв’язку запалення і порушень в системі гемостазу. При порушенні імунної відповіді (автоімунні захворювання) запалення набуває хронічного перебігу. На відміну від тромбозу, пов’язаного з пошкодженням, запальний процес може ініціювати тромбоз у непошкодженій судині. Мета: проведення оцінки стану системи гемостазу у дітей із ювенільним ідіопатичним артритом (ЮІА) у динаміці спостереження. Матеріали та методи. Обстежено 85 дітей віком 8–18 років, хворих на ЮІА, в процесі динамічного спостереження. Вивчали імунологічну активність захворювання, параметри коагулограми, функціональний стан нирок, ліпідний спектр крові. Статистична обробка матеріалу проведена за допомогою Statgrafics 16.0 Centurion. Результати. Аналіз коагулограми по групі в цілому показав підвищення рівня D-димеру в динаміці спостереження (р < 0,03), на тлі постійного прийому базисної терапії. Оскільки для атеросклерозу та тромбоутворення запалення є основним зв’язуючим фактором, проаналізовано параметри системи гемостазу в групі з підвищеним рівнем загального холестерину. Виявлено, що за наявності атерогенних змін у ліпідному спектрі крові також існують ознаки підвищеного тромбоутворення. Параметри коагулограми були вивчені в групі хворих з ознаками ураження нирок. Встановлено вірогідне підвищення протромбінового часу (р < 0,05) та значний рівень D-димеру як при першому, так і при другому дослідженні, що свідчить про схильність до тромбоутворення у цих дітей. За даними низки авторів, метотрексат, який найчастіше використовується при лікуванні РА, призводить до помітного зниження числа випадків атеросклеротичного ураження судин та загальної кількості серцево-судинних захворювань. Встановлено, що на тлі терапії метотрексатом відбувалось деяке зростання протромбінового індексу та збереження високого рівня D-димеру. Лікування інгібіторами фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α) сприяє зменшенню рівня автоімунного запалення. Виявлено, що лише у дітей, які перебували на комбінованій терапії метотрексатом та блокатором ФНП-α адалімумабом, відбувалось вірогідне зниження рівня основного фактора тромбоутворення D-димеру (р < 0,05). Висновки. У дітей, хворих на ЮІА, в процесі довготривалого перебігу захворювання формуються ранні доклінічні ознаки тромбоутворюючого процесу. Монотерапія метотрексатом сприяє зменшенню автоімунного запалення, однак тільки включення до лікувальних комплексів біологічно активних препаратів запобігає розвитку в подальшому таких життєзагрозливих станів, як атеро- та венотромбоз.
Background. It is known that the hemostasis system, inflammation and innate immunity have a common evolutionary origin, which explains the pathogenetic aspects of the relationship between inflammation and disorders in the hemostasis system. When the immune response is disturbed (autoimmune diseases), the inflammation becomes chronic. Unlike thrombosis associated with injury, the inflammatory process can initiate thrombosis in an intact vessel. Therefore, the purpose of this study was to assess the state of the hemostasis system in children with juvenile idiopathic arthritis in the dynamics of observation. Materials and methods. Eighty-five children aged 8–18 years with juvenile idiopathic arthritis were examined in the dynamics of observation. The immunological activity of the disease, coagulogram parameters, functional state of the kidneys, blood lipids were studied. Statistical processing of the material was performed using Statgraphics 16.0 Centurion. Results. Analysis of the coagulogram in the group as a whole showed an increase in the level of D-dimer in the dynamics of observation (p < 0.03) against the background of constant use of basic therapy. As inflammation is the main connecting factor for atherosclerosis and thrombosis, the parameters of the hemostasis system were analyzed in the group with high total cholesterol. It was found that in the presence of atherogenic changes in the blood lipids, there were also signs of increased clot formation. The parameters of the coagulogram were studied in the group of patients with signs of kidney damage. A probable increase in prothrombin time (p < 0.05) and a significant level of D-dimer in both the first and second studies were detected indicating a tendency to thrombosis in these children. According to some authors, methotrexate, which is most often used in the treatment of rheumatoid arthritis, leads to a significant reduction in the incidence of atherosclerosis and the total number of cardiovascular diseases. It was found that on the background of methotrexate therapy, there was an increase in the prothrombin index and the preservation of high levels of D-dimer. Treatment with tumor necrosis factor α inhibitors helps reduce the level of autoimmune inflammation. It was found that only in children who received combination therapy with methotrexate and tumor necrosis factor α blocker adalimumab, there was a probable decrease in the level of the main factor in thrombus formation, D-dimer (p < 0.05). Conclusions. In children with juvenile idiopathic arthritis, with the long-term course of the disease, there are early preclinical signs of thrombus formation. Monotherapy with methotrexate helps reduce autoimmune inflammation, but only the inclusion in the treatment measures of biologically active compounds prevents the further development of such life-threatening conditions as athero- and venous thrombosis.
Вступ
Існує безліч захворювань, що супроводжуються розвитком тромбозу: атеросклеротичне ураження судин, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, злоякісні новоутворення, ожиріння, куріння, малорухливий спосіб життя [1]. Крім того, ризик розвитку тромбозу супроводжує хронічне запалення. Відомо, що запалення є основним фізіологічним процесом, що виникає у відповідь на пошкодження або дію патогенного фактора. При порушенні імунної відповіді (автоімунні захворювання) запалення набуває хронічного перебігу. Система гемостазу, запалення і вроджений імунітет мають загальне еволюційне походження, що пояснює патогенетичні аспекти взаємозв’язку запалення і порушень в системі гемостазу [2–4]. Безперервна активація ендотелію при хронічному запаленні призводить до патологічних наслідків [5]. Зв’язок між запаленням і згортанням крові відомий з давніх часів і підтверджується новими даними [6]. Обидва процеси відбуваються з активацією тромбоцитів і утворенням фібрину, що призводить до утворення тромбів. Механізм формування венозних і артеріальних тромбозів різниться. Венозні тромбози пов’язані з наявністю «червоних згустків», багатих на фібрин, тоді як артеріальний тромб, зазвичай, накладається на атеросклеротичну бляшку або пошкоджену ділянку ендотелію і складається з тромбоцитів, які надають вид білої тканини [7–9]. Саме запальний компонент об’єднує ці різні за локалізацією види тромбозу. На відміну від тромбозу, пов’язаного з пошкодженням, запальний процес може ініціювати тромбоз у непошкодженій судині. Кілька захворювань відображають зв’язок між запаленням і тромбозом. В одному з великих досліджень (Швеція) була проаналізована частота автоімунних порушень у пацієнтів, госпіталізованих у зв’язку з тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА) з 1964 по 2008 рік [10, 11]. Автори виявили зв’язок між автоімунною патологією (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, неспецифічний виразковий коліт) і високим ризиком ТЕЛА в перший рік захворювання [12–14].
Внаслідок цього метою даного дослідження було проведення оцінки стану системи гемостазу в дітей із ювенільним ідіопатичним артритом (ЮІА) у динаміці спостереження.
Матеріали та методи
Обстежено 85 дітей віком 8–18 років, хворих на ЮІА, з оліго- (61,5 %) та поліартикулярним (38,5 %) варіантами захворювання, в процесі динамічного спостереження з інтервалом в 1 рік. Серед пацієнтів переважали особи жіночої статі — 66,2 %, чоловіків було 33,8 %. Антропометричні показники відповідали 50–75-му перцентилю (табл. 1). Дітей з надмірною масою тіла в дослідження не включали.
Середня тривалість захворювання на момент обстеження становила 87,22 ± 5,39 місяця. При першому дослідженні РФ-позитивний поліартикулярний варіант ЮІА реєструвався в 9,4 % випадків (у 8 осіб); серопозитивний за ANA варіант ЮІА — у 28 (32,9 %) пацієнтів; підвищений рівень С-реактивного протеїну (СРП) виявлено у 6 дітей (7,1 %). Переважав I ступінь активності патологічного процесу (JADAS 2/3 та 3,8/4,0) (78,6 %); II ступінь (JADAS 4/5, 6/8) траплявся відповідно в 9,4 % випадків (8 осіб); III ступінь (JADAS 7/8, 10/12) був виявлений лише в 1 хворого (1,2 %).
Через рік, при другому обстеженні, РФ-позитивний поліартикулярний варіант ЮІА було зареєстровано в 9,4 % випадків (у 8 осіб). Серопозитивний за ANA варіант ЮІА виявлено у 34 осіб (40,0 %). Підвищений рівень СРП встановлено в 1 дитини (1,2 %). I ступінь активності патологічного процесу (JADAS 2/3 та 3,8/4,0) був переважаючим і при другому (83,9 %) дослідженні; II ступінь (JADAS 4/5, 6/8) зустрічався в 5,9 % випадків (у 5 осіб); III ступеня (JADAS 7/8, 10/12) виявлено не було.
Терапію метотрексатом отримували всі 85 хворих (100 %), серед них комбіновану терапію метотрексатом у поєднанні з імунобіологічним препаратом (блокатор ФНП-α — адалімумаб) — 10 осіб (11,8 %). Аналіз активності ревматологічного процесу показав, що більшість пацієнтів, включених у наше дослідження, мали низьку активність захворювання за шкалою JADAS27, показниками СРП та швидкістю осідання еритроцитів (ШОЕ).
Дослідження стану системи згортання крові проводили коагулометричним методом на оптичному коагулометрі. Визначали рівні протромбінового індексу (ПТІ), фібриногену, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), тромбіновий час (ТЧ), міжнародне нормалізоване відношення (МНВ). Рівень D-димеру визначали методом мікролатексної аглютинації з фотометричною реєстрацією реакції (імунотурбідиметрія). Ліпідний спектр крові визначали за рівнем загального холестерину, тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів високої щільності фотометричним методом на фотометрі загального призначення CORMAY MULTI (Польща). Стан нирок вивчали за допомогою загального аналізу сечі, аналізу сечі за Зимницьким, геморенальними пробами з визначенням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Статистична обробка матеріалу проведена з використанням пакета прикладних програм (Statgrafics 16.0 Centurion). Для визначення вірогідності відмінностей показників використовувалися параметричні й непараметричні критерії Стьюдента, Фішера, Вілкоксона — Манна — Уїтні, проводився кореляційний та регресійний аналіз. Критичний рівень значимості для перевірки статистичних гіпотез при порівнянні груп приймали за 0,05. Дослідження проводили з урахуванням вимог Європейської конвенції (Страсбург, 1986), Закону України «Про лікарські засоби» (1996, с. 7, 8, 12), положень ICH GCP (2008), GLP (2002). Використання біологічного матеріалу людини затверджено етичною комісією ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків» (м. Харків, Україна), а письмову інформовану згоду отримували відповідно до Гельсінської декларації.
Результати та обговорення
При оцінці групи в цілому привертало увагу вірогідне підвищення рівня D-димеру в динаміці дослідження (р < 0,03), проведеного на тлі постійного прийому базисної терапії (табл. 2).
При оцінці параметрів коагулограми в групі хворих з ознаками ураження нирок встановлено вірогідне підвищення протромбінового часу (р < 0,05) та значний рівень D-димеру як при першому, так і при другому дослідженні, що свідчить про схильність до тромбоутворення в цієї когорти дітей (табл. 3).
Оскільки для атеросклерозу та тромбоутворення запалення є основним зв’язуючим фактором, то проаналізовано параметри системи гемостазу в групі хворих із підвищеним рівнем загального холестерину. Виявлено, що у дітей з ЮІА за наявності атерогенних змін у ліпідному спектрі крові виявлено ознаки підвищеного тромбоутворення за рівнем фібриногену та D-димеру — головних маркерів тромботичної готовності (табл. 4).
За даними низки авторів [15, 16], метотрексат, який найчастіше використовується при лікуванні РА, призводить до помітного зниження числа випадків атеросклеротичного ураження судин та загальної кількості серцево-судинних захворювань. Тому було проаналізовано стан системи гемостазу на тлі терапії метотрексатом при динамічному спостереженні (табл. 5).
Встановлено, що на фоні прийому метотрексату відбувається деяке зростання протромбінового індексу та збереження високого рівня D-димеру (табл. 5).
Лікування інгібіторами фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α) сприяє зменшенню рівня автоімунного запалення. Також воно дозволяє домогтися значного поліпшення ендотеліальної функції [17–19]. Тому нами була проаналізована група дітей, які знаходились на комбінованій терапії метотрексатом та блокатором ФНП-α адалімумабом, що свідчить про наявність у цих хворих більш агресивної форми захворювання (табл. 6).
Привертає увагу, що лише в цій групі на фоні прийому метотрексату в поєднанні з адалімумабом, в динаміці спостереження, встановлено вірогідне зниження рівня основного фактора тромбоутворення D-димеру (р < 0,05) (табл. 6).
Отже, у дітей, хворих на ЮІА, в процесі довготривалого перебігу захворювання формуються ранні доклінічні ознаки тромбоутворюючого процесу. Монотерапія метотрексатом сприяє зменшенню автоімунного запалення, однак тільки включення до лікувальних комплексів біологічно активних препаратів запобігає розвитку в подальшому таких життезагрозливих станів, як атеро- та венотромбоз.
Для виявлення незалежних детермінант, які впливають на формування порушень у системі гемостазу в дітей, хворих на ЮІА, був проведений множинний лінійний регресійний аналіз із покроковим виключенням незначущих перемінних. В результаті аналізу побудована математична модель прогнозу формування порушень гемостазу у дітей, хворих на ЮІА, при першому дослідженні, що подана нижче:
D-димер = 1,46238 – 0,0526213 × ЗХ – 1,83498 × ЛПВЩ + 0,470222 × ЛПНЩ + 1,72532 × ТГ – 0,560042 × КА;
R = 99,03 %; R2 = 93,26 %; p < 0,01,
де ЗХ — загальний холестерин; ЛПВЩ — ліпопротеїни високої щільності; ЛПВЩ — ліпопротеїни низької щільності; ТГ — тригліцериди; КА — коефіцієнт атерогенності.
D-димер = 1,49635 – 2,81577 × комплемент + 1,09599 × ЦІК + 0,0285279 × тромбоцити;
R = 50,90 %; R2 = 43,56 %; p < 0,03,
де ЦІК — циркулюючі імунні комплекси.
Згідно з формулою, рівень D-димеру, який є головним маркером тромбоутворення у дітей, хворих на ЮІА, залежить від маркерів запальної активності ревматоїдного процесу та атерогенних змін у ліпідному спектрі крові з високою прогнозованою точністю, про що свідчать великі коефіцієнти детермінації (R = 99,03 %; R = 50,90 % відповідно).
Отже, регресійний аналіз дозволив виділити компоненти, що є найбільш значущими у формуванні окремих патологічних взаємовідносин у дітей з ЮІА. Найбільш тісний взаємозв’язок існує між атерогенними дисліпопротеїнеміями та компонентами гіперкоагуляції, а запалення є фактором, який підтримує процеси атеротромбозу у дітей, хворих на ЮІА.
Висновки
1. Найважливішим фактором, який підтримує загрозу розвитку атеротромбозу у дітей, хворих на ЮІА, є запалення.
2. Призначення комплексів базисної терапії метотрексатом, особливо у поєднанні з імунобіологічними препаратами (адалімумабом), призводить до зниження явищ запалення та нормалізації показників коагулограми та ліпідного спектра крові у дітей з ЮІА.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Отримано/Received 14.01.2021
Рецензовано/Revised 01.02.2021
Прийнято до друку/Accepted 08.02.2021
Список литературы
1. Aksu K., Donmez A., Keser G. Inflammation-Induced Thrombosis: Mechanisms, Disease Associations and Management. Curr. Pharm. Des. 2012. 18(11). 1478-93.
2. Levi M., van der Poll T., Buller H.R. Bidirectional relation between inflammation and coagulation. Circulation. 2004. 109(22). 2698-2704. doi: 10.1161/01.CIR. 0000131660.51520.9A.
3. Margetic S. Inflammation and haemostasis. Biochem. Med. (Zagreb). 2012. 22(1). 49-62. doi: 10.11613/BM.2012.006.
4. Aisina R.B., Mukhametova L.I., Ostriakova E.V. et al. Polymorphism of the plasminogen activator inhibitor type 1 gene, plasminogen level and thromboses in patients with the antiphospholipid syndrome. Biomed. Khim. 2014. 60(1). 72-93. doi: 10.1134/ S1990750813010010.
5. Westerweel P.E., Verhaar M.C. Endothelial progenitor cell dysfunction in rheumatic disease. Nat. Rev. Rheumatol. 2009. 5(6). 332-340. doi: 10.1038/nrrheum.2009.81.
6. Katz O.B., Brenner B., Horowitz N.A. Thrombosis in vasculitis disorders — clinical manifestations, pathogenesis and management. Thromb. Res. 2015. 136(3). 504-512. doi: 10.1016/j.thromres.2015.07.016.
7. Zoller B., Li X., Sundquist J., Sundquist K. Risk of subsequent ischemic and hemorrhagic stroke in patients hospitalized for immunemediated diseases: a nationwide follow-up study from Sweden. BMC Neurol. 2012. 18. 12-41. doi: 10.1186/1471-2377-12-41.
8. Ramagopalan S.V., Wotton C.J., Handel A.E., Yeates D., Goldacre M.J. Risk of venous thromboembolism in people admitted to hospital with selected immune-mediated diseases: record-linkage study. BMC Med. 2011. 10. 9-10. doi: 10.1186/1741-7015-9-1.
9. Van den Oever I.A., Sattar N., Nurmohamed M.T. Thromboembolic and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: role of the hemostatic system. Ann. Rheum. Dis. 2014. 73(6). 954-957. doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-204767.
10. Thachil J. Platelets in Inflammatory Disorders: A Pathophysiological and Clinical Perspective. Semin. Thromb. Hemost. 2015. 41(6). 572-581. doi: 10.1055/s-0035-1556589.
11. Zoller B., Li X., Sundquist J., Sundquist K. Risk of venous thromboembolism in first- and second-generation immigrants in Sweden. Eur. J. Intern. Med. 2012. 23(1). 40-47. doi: 10.1016/ j.ejim.2011.07.015.
12. Borensztajn K.S., von der Thü sen J.H., Spek C.A. The role of coagulation in chronic inflammatory disorders: A jack of all trades. Curr. Pharm. Des. 2011. 17(1). 9-16. doi: 10.2174/138161211795049813.
13. Edwards C.J., Arden N.K., Fisher D., Saperia J.C., Reading I., Van Staa T.P., Cooper C. The changing use of disease-modifying antirheumatic drugs in individuals with rheumatoid arthritis from the United Kingdom General Practice Research Database. Rheumatology (Oxford). 2005. 44(11). 1394-1398. doi: 10.1093/rheumatology/kei024.
14. Ridker P.M. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation. 2001. 103(13). 1813-1818. doi: 10.1161/01.CIR. 103.13.1813.
15. Micha R., Imamura F., Wyler von Ballmoos M., Solomon D.H., Hernán M.A., Ridker P.M., Mozaffarian D. Systematic review and metaanalysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease. Am. J. Cardiol. 2011. 108(9). 1362-7130. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.06.054.
16. Westlake S.L., Colebatch A.N., Baird J. et al. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford). 2010. 49(2). 295-307. doi: 10.1093/rheumatology/kep366.
17. Macias I., Garcia-Perez S., Ruiz-Tudela M., Medina F., Chozas N., Girón-González J. Modification of pro- and antiinflammatory cytokines and vascular-related molecules by tumor necrosis factor-a blockade in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005. 32(11). 2102-2108.
18. Shenoi S., Wallace C.A. Tumor necrosis factor inhibitors in the management of juvenile idiopathic arthritis: an evidence-based review. Pediatr. Drugs. 2010. 12(6). 367-77. doi: 10.2165/11532610-000000000-00000.
19. Verstegen R.H.J., McMillan R., Feldman B.M., Ito S., Laxer R.M. Towards therapeutic drug monitoring of TNF inhibitors for children with juvenile idiopathic arthritis: a scoping review. Rheumatology (Oxford). 2020. 59(2). 386-397. doi: 10.1093/rheumatology/kez285.
/10.jpg)
/11.jpg)
/12.jpg)