Журнал «Здоровье ребенка» 2(11) 2008

Созданием первого антибиотика мир обязан ученым Э. Чейну, Г. Флори и А. Флемингу (1929), которые получили Нобелевскую премию «за открытие пенициллина и его терапевтического эффекта при лечении различных инфекционных заболеваний» (1945). Однако природные антибиотики были неэффективны при приеме внутрь за счет разрушения в кислой среде желудка, и в конце 50-х годов были получены полусинтетические пенициллины, прежде всего ампициллин.

В 1972 году ученые разработали антибактериальное бактерицидное кислотоустойчивое средство широкого спектра действия из группы полусинтетических пенициллинов амоксициллин — препарат, который выгодно отличался от ампициллина своей биодоступностью (причем прием пищи на нее не влиял), оказывал большую активность по отношению к пневмококкам, намного реже вызывал нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта.

Ампициллин и амоксициллин относятся к аминопенициллинам. Амоксициллин действует бактерицидно, механизм его действия заключается в ингибировании синтеза клеточной стенки путем торможения реакции транспептидирования при взаимодействии препарата с пенициллинсвязывающими белками.

Амоксициллин активен в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Клинически значимые грамотрицательные микроорганизмы, чувствительные к амоксициллину, включают Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Leptospira spp., Chlamydia spp. Кроме того, амоксициллин активен в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к пенициллину G, например стрептококков групп А, B, C, G, H, I, M, Streptococcus pneumoniae, стафилококков и Neisseria spp., не продуцирующих пенициллиназу, Erysipelothrix rhusiopathiae, Corynebacterium spp., Bacillus anthracis, Actinomyces spp., Streptobacillus spp., Spirillium minus, Pasteurella multocida, Listeria spp., Spirochaeta (Leptospira, Treponema, Borrelia) и др., а также различных анаэробных микроорганизмов (в том числе пептококков, пептострептококков, клостридий и фузобактерий).

Препарат практически полностью всасывается в тонком кишечнике, прием пищи не влияет на всасывание амоксициллина. Абсолютная биодоступность препарата зависит от дозы и находится в диапазоне 75–90 %. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 1–2 ч после перорального приема. Связывание с белками плазмы крови составляет около 17 %. Период полувыведения амоксициллина у пациентов с нормальной функцией почек составляет около 1–1,5 ч. Около 60–80 % перорально принятой дозы амоксициллина выводится в неизмененном виде с мочой на протяжении 6 ч и незначительное количество — с желчью. Имеет большой объем распределения — высокие концентрации обнаруживаются в мокроте, бронхиальном секрете, ткани легкого, жидкости среднего уха, кости, моче.

На сегодняшний день амоксициллин занимает центральное место в современных схемах лечения распространенных инфекционных заболеваний детского возраста.

Острый тонзиллофарингит. В ходе ретроспективного исследования J.A. Linder и соавт. (Бостон, США) проводился анализ медицинской документации 4158 пациентов в возрасте от 3 до 17 лет, обратившихся к врачам с симптомами острого фарингита и с болью в горле в период с 1995 по 2003 гг., а также отдельный анализ записей визитов, в ходе которых выполнялся тест на бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) (n = 2797). Согласно результатам исследования, врачи назначают антибиотики в 53 % случаев при постановке диагноза острого тонзиллофарингита.

Важно помнить, что при остром тонзиллофарингите в 15–30 % случаев возбудителем является бета-гемолитический стрептококк группы А. Препаратами выбора при этом являются пенициллин, амоксициллин. Амоксициллин по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (Б.С. Белов, В.А. Насонова и соавт., 2000).

Альтернативные препараты при БГСА-тонзиллофарингите — цефалоспорины І поколения. При аллергии на бета-лактамы применяют макролиды. Антибиотики назначаются сроком на 10 дней. Следует помнить, что доксициклин и ко-тримоксазол не обеспечивают эрадикацию бета-гемолитических стрептококков группы А, в связи с чем их не следует применять для лечения острых стрептококковых тонзиллофарингитов, даже вызванных чувствительными к ним in vitro штаммами (Л.С. Страчунский и соавт., 1999, 2002, и др.)

Острый средний отит (ОСО). При сравнении полученных при метаанализе данных 33 исследований у 5400 детей показано, что в 81 % случаев выздоровление при ОСО наступает без назначения антибиотиков, в то время как при активной антибиотикотерапии этот показатель достигает 95 %. Однако увеличение частоты гнойных осложнений, обычно острого мастоидита, при отсутствии антибиотикотерапии было отмечено в 2 исследованиях. Также Kaleida отмечает значительно меньшую частоту персистенции экссудации в среднем ухе у детей после двухнедельного курса амоксициллина (47 %) по сравнению с плацебо (63 %).

Поскольку мы не можем разграничить детей на две группы — на тех, которым необходима антибактериальная терапия, и тех, у кого высока вероятность спонтанного выздоровления, — врачи должны рассматривать всех детей с ОСО как нуждающихся в антибактериальной терапии (Дж. Клейн, 1999).

Препаратом выбора для лечения неосложненных форм ОСО является амоксициллин, который назначается внутрь сроком на 7–10 дней. Этот антибиотик характеризуется самой высокой частотой достижения эрадикации S.pneumoniae из жидкости среднего уха по сравнению с другими β-лактамами для перорального применения (Л.С. Страчунский и соавт., 2002).

Как свидетельствуют результаты многочисленных РКИ, другие антибиотики не имеют преимуществ перед амоксициллином (И.Г. Березняков и соавт., 2006).

Доказано, что S.pneumoniae является причиной более 40 % случаев ОСО, приблизительно 20 % штаммов (данные исследований в Бостоне) резистентны к пенициллинам, а в около 20 % случаев возможно разрешение инфекции без применения антибиотиков. Таким образом, в около 8 % случаев ОСО терапия амоксициллином может быть клинически неэффективна из-за резистентности. Однако приблизительно у 20 % пациентов с ОСО отмечается тенденция к самовыздоровлению, а клиническая неэффективность отмечается исключительно при высоком уровне резистентности (в Бостоне около 25 % от всех резистентных штаммов). Из вышесказанного следует, что ожидаемая клиническая неэффективность при терапии амоксициллином составляет только 1,6 %.

Подобный подход может быть использован и для определения роли резистентных штаммов H.influenzae. При условии, что H.influenzae является причиной ОСО в 25 % случаев, в то время как около 30 % штаммов продуцируют бета-лактамазы, то 8 % всех ОСО могли бы вызываться бета-лактамазапродуцирующими штаммами H.influenzae. В то же время 50 % ОСО, обусловленных этими микроорганизмами, имеют тенденцию к саморазрешению. Таким образом, неэффективность терапии амоксициллином, связанная с бета-лактамазопродуцирующими H.influenzae, может ожидаться только в 4 % случаев (Дж. Клейн, 1999).

Острый синусит (риносинусит). В силу анатомо-физиологических особенностей строения параназальных синусов распространенность риносинуситов у детей зависит от возраста ребенка. В целом острый синусит является одним из частых осложнений острой респираторной вирусной инфекции, считается, что он имеет место в 5–10 % всех острых респираторных инфекций (V. Lund и соавт.,1997 и др.)

Так, ребенок рождается с двумя околоносовыми пазухами — решетчатой и верхнечелюстной, а лобная пазуха формируется позже. Этмоидит встречается у детей уже в грудном возрасте. Гайморит, наиболее частый вид синуситов, с которым приходится сталкиваться педиатрам, диагностируется после достижения ребенком трехлетнего возраста.

При вирусном риносинусите назначение антибиотиков является необоснованным, при гнойном синусите они обязательны. Основными возбудителями острого бактериального синусита являются Streptococcus рnеumоniaе, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, реже — Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, анаэробы. По данным, полученным в России, у S.pneumoniae и H.influenzae, выделенных при острых синуситах, сохраняется высокая чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам: 97,0 % штаммов S.pneumoniae чувствительны к пенициллину, 100 % — к ампициллину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, цефуроксиму; 100 % штаммов H.influenzae чувствительны к амоксициллину/клавуланату; 88,9 % — к ампициллину и цефуроксиму (Л.С. Страчунский, М.Р. Богомильский, 2000).

При легком и среднетяжелом течении риносинусита терапию необходимо проводить пероральными лекарственными средствами, препаратами выбора считаются амоксициллин или амоксициллин/клавуланат. Альтернативные препараты: цефуроксима аксетил, цефаклор, азитромицин, кларитромицин, доксициклин. Длительность курса антибиотикотерапии составляет 14 дней.

Внебольничная пневмония. Поскольку основными возбудителями внебольничной пневмоний являются Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae, именно амоксициллин является одним из препаратов выбора в терапии данного заболевания. Так, ВОЗ в сотрудничестве с ЮНИСЕФ и другими организациями в середине 1990-х годов разработала интегрированное ведение болезней детского возраста (ИВБДВ) для снижения смертности, частоты, тяжести заболеваний, инвалидности, а также улучшения роста и развития ребенка. В этой стратегии при обсуждении лечения инфекций респираторного тракта акцент делается на пероральных лекарственных препаратах первого ряда. Для лечения нетяжелых пневмоний рекомендован пятидневный курс, в частности, амоксициллина.

Представляет интерес многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с целью сравнения эффективности 3- и 5-дневного курса амоксициллина при терапии легкой и среднетяжелой внебольничной пневмонии у детей (Agarwal G., Awasthi S., Kabra S.K., Kaul A., Singhi S., Walter S.D.). В исследовании приняли участие 2188 детей в возрасте от 2 до 59 месяцев, 1095 из них получали терапию амоксициллином в дозе 31–54 мг/кг/сут. в три приема в течение 3 дней, 1093 — в течение 5 дней. Клиническая эффективность составила 89,5 % у пациентов, получавших препарат в течение 3 дней, и 89,9 % — у пациентов, получавших терапию в течение 5 дней, комплайентность — 94 и 85 % соответственно.

Безусловно, в лечении внебольничной пневмонии широко применяются не только пенициллины (амоксициллин), но и другие антибиотики, особенно цефалоспорины и макролиды.

Инфекции мочевой системы (ИМС) — широко распространенные заболевания в детском возрасте, занимающие третье место после респираторных и кишечных инфекций. От того, насколько правильно выбрана стартовая антимикробная терапия ИМС, зависит в конечном счете эффективность лечения и прогноз заболевания. В целом при лечении ИМС используют полусинтетические пенициллины (в том числе амоксициллин), препараты с ингибиторами бета-лактамаз, цефалоспорины, монобактамы, аминогликозиды, карбапенемы, макролиды (лишь при определенных возбудителях), уроантисептики — производные нитрофурана, оксихинолина, группы хинолонов, триметоприм + сульфаметаксазол и др. Фторхинолоны не разрешены к применению у детей.

Однако в настоящее время амоксициллин не рассматривается как препарат выбора для эмпирической терапии ИМС у детей, его применение возможно только при условии чувствительности к нему уропатогена. Уровень резистентности основного возбудителя ИМС у детей E.coli к ампициллину и амоксициллину достаточно высок. Аминопенициллины также не должны использоваться для лечения ИМС, вызванных K.pneumoniae, Enterobacter spp., поскольку эти микроорганизмы обладают природной резистентностью к ним.

Комбинация же амоксициллина с клавуланатом позволяет не только восстановить природную активность пенициллинов против грамотрицательных бактерий, но и расширить спектр активности аминопенициллинов за счет грамотрицательных бактерий с природной устойчивостью к ним. Так, резистентность E.coli и K.pneumoniae к ампициллину и амоксициллину составляет 51,5 и 100 % соответственно, а к амоксициллину/клавуланату — 3,9 и 11,8 % (Н.А. Коровина, Л.С. Страчунский и соавт., 2002). Для детей в качестве эмпирической антимикробной терапии ИМС на сегодняшний день рекомендованы пероральные формы следующих антимикробных средств: защищенных аминопенициллинов, цефалоспоринов (цефиксим), триметоприма (G. Milo et al., 2005).

Helicobacter pylori. В настоящее время H.pylori является общепризнанным патогеном, ответственным за развитие гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также злокачественных новообразований желудка (MALToma). Присуждение в 2005 году Нобелевской премии ученым Б. Маршаллу и Р. Уоррену подчеркивает важность проблемы.

Эпидемиологические исследования показали распространенность H.pylori-ассоциированных заболеваний не только у взрослых, но и в детском возрасте. Так, педиатрическая секция Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российская группа по изучению H.pylori разработали диагностический алгоритм H.pylori-ассоциированных заболеваний.

Европейская группа по изучению H.pylori разработала рекомендации по лечению — Маастрихтский консенсус 1, 2, 3 (1996, 2000, 2005 годов соответственно). Основные принципы, рекомендованные Маастрихтским консенсусом 3, успешно применяют в педиатрической практике с учетом возрастных особенностей (Н.Е. Зайцева, 2007).

При этом важно, что, с учетом существующих проблем в лечении заболеваний, ассоциированных с H.pylori, большое внимание в Маастрихтском консенсусе 3 уделяется резистентности данного возбудителя к антибиотикам. Устойчивость к метронидазолу и кларитромицину все время повышается, причем в разных странах показатели резистентности отличаются, что следует учитывать при формировании схем лечения. Уровень невосприимчивости микроорганизмов к амоксициллину очень низкий, поэтому его по-прежнему можно широко использовать.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) — группа инфекционных заболеваний различной этиологии, которые характеризуются фекально-оральным путем передачи и преимущественным поражением пищеварительного тракта, остаются до сих пор одной из актуальных проблем здравоохранения во всем мире.

Многолетние клинические наблюдения и сравнительный анализ эффективности различных лекарственных препаратов у детей с ОКИ показали, что применение антимикробных средств при легких и среднетяжелых формах нерационально. Значительно увеличился удельный вес антибиотикорезистентных возбудителей, доказано угнетение антибиотиками нормальной микрофлоры кишечника, развитие псевдомембранозного колита.

Таким образом, назначение антибиотиков и химиопрепаратов при ОКИ у детей значительно ограничено. Показания к назначению антибактериальных препаратов при ОКИ у детей: 1) среднетяжелые и тяжелые формы инвазивных диарей у детей любого возраста (брюшной тиф, шигеллез, сальмонеллез, энтероинвазивный эшерихиоз, кампилобактериоз, иерсиниоз и др.); 2) тяжелые формы секреторных диарей (Rotavirus, Adenovirus, Coronavirus, Reovirus, др. вирусы, Vibrio Cholere, энтеропатогенные E.coli, некоторые грибы); 3) септические формы инфекции, у детей с онкогематологической патологией, гемолитической анемией, при врожденных иммунодефицитах, СПИДе (С.А. Крамарев, Л.И. Чернышева, 2003).

При нетяжелом состоянии предпочтение следует отдавать пероральному пути введения препаратов. Выбор препарата производится с учетом чувствительности к нему предположительно или окончательно установленного возбудителя. Амоксициллин может применяться в лечении некоторых кишечных инфекций (дизентерия, сальмонеллез), чему также способствует создание высоких концентраций препарата в дистальных отделах кишечника.

Инфекционный эндокардит (ИЭ) — заболевание, характеризующееся полиморфизмом клинической симптоматики, разнообразием поражений многих органов и систем, трудностями выбора рациональной лечебной тактики и чрезвычайно серьезным прогнозом (В.В. Федоров, 2001).

Трудности в диагностике и лечении, высокая летальность обусловливают необходимость внедрения эффективной профилактики ИЭ как первоочередной задачи детской кардиологии в Украине (А.П. Волосовец, 2004). В частности, при ИЭ протезирование клапанов бывает необходимым в 25 % случаев, внутривенная антибиотикотерапия продолжается минимум 4 недели (S. Di Filippo, F. Sassolas, A. Bozio et al., 1998).

Профилактика ИЭ проводится лицам с высоким риском развития болезни перед медицинскими манипуляциями и операциями, вызывающими преходящую бактериемию (удаление зубов и гранулем, катетеризация мочевыводящих путей, тонзиллэктомия, хирургическое лечение фурункулов, карбункулов, установка постоянного венозного катетера, хронический гемодиализ, хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте, органах мочевыделительной системы и др.). Например, частота возникновения транзиторной бактериемии при вмешательствах на периодонте — 88 %, при экстракции зуба — 60 %, тонзиллэктомии — 35 %, трахеальной интубации — < 10 %, гастродуоденоскопии — 4 % (D.T. Durack, Р. Phil, 1995).

Американская ассоциация кардиологов опубликовала указания по профилактике ИЭ (A.S. Dajani et al., 1997), для проведения антибиотикопрофилактики были определены группы лиц с повышенным риском развития болезни. Группа высокого риска представлена пациентами с протезами клапанов сердца, перенесенным ранее инфекционным эндокардитом, сложными «синими» врожденными пороками сердца (тетрада Фалло и др.). Средний риск развития болезни имеют пациенты при многих других врожденных и приобретенных пороках сердца, гипертрофической кардиомиопатии, пролапсе митрального клапана с регургитацией и/или утолщением створок.

Предложены схемы антибиотикопрофилактики для лиц с высоким и средним риском развития ИЭ при проведении манипуляций в полости рта, дыхательных путях и пищеводе. Основная схема антибиотикопрофилактики ИЭ: амоксициллин взрослым в дозе 2 г, детям — 50 мг/кг внутрь за 1 ч до начала процедуры однократно.

Использование педиатрических форм лекарственных средств — важная проблема для педиатрической практики Украины. Безусловно, нам крайне необходимы соответствующие детские дозировки лекарственных средств, не содержащих алкоголя, выпускаемых в виде сиропов, суспензий, таблеток с разделительной полосой и др. Также в настоящее время наряду с эффективностью и безопасностью лекарственной терапии придается значение ее фармакоэкономическим аспектам (Е.Л. Ушкалова, 2005). Согласно определению международных экспертов, сформулированному на конференции по рациональному использованию лекарственных средств в Найроби (1985), «рациональное использование лекарств требует, чтобы больные получали медикаменты, соответствующие их клиническим нуждам, в дозах, отвечающих их индивидуальным потребностям, на протяжении адекватного промежутка времени и по наименьшей стоимости для них и для общества».

Этим требованиям соответствует Оспамокс (амоксициллин), который выпускается не только в таблетках и капсулах (1000, 500, 250 мг), но и, что особенно важно в педиатрии, в виде суспензии 125 мг/5 мл, 250 мг/5 мл.

Доза Оспамокса зависит от чувствительности возбудителя и локализации инфекционного процесса. Детям препарат назначают из расчета 30–60 мг/кг в сутки. Суточную дозу разделяют на 2–3 приема. Например, в возрасте 3–6 лет суточная доза составляет 500 мг, 6–10 лет — 750 мг, 10–14 лет — 1000 мг, 14–18 лет — 1500 мг. При тяжелом течении инфекционного заболевания суточную дозу для детей можно повысить до 100 мг/кг. Таблетки и капсулы применяют у детей не ранее 3-летнего возраста, а у младших детей используют суспензию (в возрасте до года суспезию 125 мг/5 мл, в возрасте 1–6 лет можно применять суспензию 250 мг/5 мл).

Хорошие органолептические свойства суспензий Оспамокса (приятный цвет, вкус, запах) и удобный режим применения (возможность приема препарата два раза в сутки, причем независимо от приема пищи) способствуют дисциплинированному соблюдению назначенного режима лечения, повышают комплайенс терапии.

Наличие Оспамокса (амоксициллина) в виде вышеуказанных суспензий (125 мг/5 мл, 250 мг/5 мл) — важное преимущество данного аминопенициллина, ставшего стандартом лечения многих распространенных инфекций в педиатрии, делающее его предпочтительным для лечения детей младшего возраста.