Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(11) 2007
Вернуться к номеру
Патогенез та інтенсивна терапія алкогольного делірію
Авторы: В.В. ЗВЄРЄВ, А.П. ЧЕРЕМСЬКИЙ,
Харківська медична академія післядипломної освіти
Рубрики: Медицина неотложных состояний
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті подано стислий аналіз основних факторів патогенезу алкогольного делірію. Розглянуто патогенетичні підходи до інтенсивної терапії цього захворювання.
Ключевые слова
алкогольний делірій, патогенез, інтенсивна терапія
Незважаючи на зусилля численних фахівців з інтенсивної терапії та наркології, проблема ефективного лікування тяжких форм гострих алкогольних психозів (ГАП) на сьогодні багато в чому залишається невирішеною. Про це красномовно свідчить зростання показників захворюваності й смертності. Так, згідно з офіційними статистичними даними МОЗ України, за останні 15 років (період з 1987 до 2001 рр.) смертність хворих на ГАП зросла в 6,7 раза (при збільшенні захворюваності в 4,4 раза). Серйозною проблемою, що постає перед сучасним лікарем, є зростання в загальній структурі ГАП питомої ваги клінічних форм, резистентних до традиційної інтенсивної фармакотерапії. Це спонукає нас переглянути деякі усталені підходи до лікування цієї патології з точки зору їх патогенетичної обгрунтованості.
Біохімічні основи патогенезу алкогольного делірію (АлД) на сьогодні до кінця ще не з’ясовані. Попри це, накопичені численними дослідженнями дані дозволяють виокремити ті фактори, що відіграють ключову роль у розвитку цієї патології. До них належать глутаматзалежний та кінуреніновий механізми, недостатність холінергічної та ГАМКергічної медіації, клітинний енергодефіцит (ензиматичний гіпоергоз) та ендогенна інтоксикація (ЕІ) [1, 6, 17, 27, 41, 49, 50, 54, 69, 74, 76, 77, 78].
Метаболічною передумовою індукції глутаматзалежного механізму патогенезу АлД є притаманний хворим на хронічний алкоголізм комбінований гіповітаміноз В1, В2, В6, а також дефіцит Mg++ [14, 15, 18, 26, 49, 50, 66].
Головними факторами, що «запускають» цей механізм, є:
1. Низька активність a-кетоглутаратдегідрогенази (a-КГДГ), зумовлена дефіцитом її основних коензимів — тіаміну та рибофлавіну [20, 54]. Наслідком цього є блокування реакції окислювальної декарбоксиляції a-кетоглутарату до сукциніл-КоА в циклі Кребса [20, 43]. Це призводить до накопичення надмірної кількості a-кетоглутарату, що може перетворюватися на глутамат за допомогою ферменту глутаматдегідрогенази (ГДГ) [38]. Ця реакція є першою ланкою шунта Робертса (ГАМК-шунта), який дозволяє обійти a-кетоглутаратдегідрогеназну реакцію циклу Кребса, уникаючи таким чином повної блокади магістрального шляху енергообміну клітини [38, 46, 58]. Разом із тим ця реакція створює передумови для гіперпродукції глутамату в нейронах.
2. Низька активність глутаматдекарбоксилази (ГДК) зумовлена дефіцитом її основного коензиму — піридоксину [7, 20]. Наслідком цього є блокування реакції декарбоксиляції глутамату до ГАМК у шунті Робертса [43, 46]. Це призводить до накопичення надлишку глутамату на фоні відносного дефіциту ГАМК у нейронах [1, 76–78]. Порівняно зі здоровими людьми рівень глутамату в крові хворих на хронічний алкоголізм в абстинентному періоді підвищується в 1,5 раза, а в стані делірію — в 3,5 раза [1]. Рівень ГАМК у крові на фоні абстиненції та делірію знижується в 2,5 раза [1]. У лікворі хворих даної категорії рівень глутамату в стані абстиненції перевищує норму в 1,3 раза, а рівень ГАМК є нижчим за норму в 2 рази [78].
3. Гіперактивація NMDA-рецепторів глутамату внаслідок недостатності блокування асоційованих з ними Са++-каналів іонами Mg++ [29, 49, 70, 79].
Ще одним наслідком притаманного хворим на хронічний алкоголізм комбінованого гіповітамінозу В2 та В6 є індукція кінуренінового механізму патогенезу АлД [11, 17, 32, 35, 69]. Безпосередньою причиною цього є низька активність ключових ферментів кінуренінового шляху метаболізму триптофану, зумовлена дефіцитом їх основного коензиму — піридоксину [7, 8, 32]. Це призводить до накопичення в нейронах надмірної кількості кінуренінів — сполук, що належать до ендогенних конвульсантів, оскільки за своєю структурою подібні до збудливих амінокислот [11, 17, 33, 46, 48, 69].
Метаболічною передумовою виникнення клітинного енергодефіциту (ензиматичного гіпоергозу) є притаманний хворим на хронічний алкоголізм комбінований гіповітаміноз В1, В2 та РР [14, 15, 66]. Безпосередніми причинами цього гіпоергозу є дефіцит ацетил-КоА, низька активність NAD- і FMN(FAD)-залежних ферментів (пов’язана з недостатністю піридинових та флавінових нуклеотидів у клітинах), а також порушення аеробного метаболізму глюкози [6, 20, 41, 54, 68, 76]. У хворих на АлД вуглеводний обмін порушується на різних рівнях. Це проявляється зниженням активності ферментів гліколізу, пентозофосфатного шунта і циклу Кребса, а також накопиченням проміжних продуктів вуглеводного метаболізму в тканині мозку, лікворі та крові [4, 45, 47, 51, 52, 57, 67, 72]. Зокрема, активність лактатдегідрогенази (ЛДГ) у тканині головного мозку під дією етанолу знижується на 25–50 % (у середньому на 40 %) [47, 72]. Активність транскетолази(ТК) у хворих на АлД знижується в 2,4–3 рази. При цьому рівень пірувату й лактату в крові зростає в 1,4–1,5 раза [4, 51, 52]. Отже, загальним наслідком впливу етанолу на вуглеводний обмін є порушення утилізації глюкози клітинами [6, 16, 41, 71, 75].
Особливе місце в патогенезі АлД належить ЕІ [53]. Деякі автори навіть схильні розглядати цю патологію як гострий соматоінтоксикаційний психоз, у зв’язку з чим для його лікування пропонується ширше використовувати екстракорпоральні методи детоксикації [13, 31]. Як відомо, одним з універсальних маркерів ЕІ є середні молекули (СМ) [9, 10]. Їм приписують різноманітні біологічні властивості. Особливо цікавими для нас є повідомлення про нейро- і психотропні ефекти деяких фракцій СМ [44, 60, 61, 63, 65]. На жаль, їх компонентний склад на сьогодні докладно ще не з’ясований. У літературі описується кілька можливих механізмів нейро- та психотропної дії СМ: а) пригнічення ферментативної активності Na+/K+-ATФази та ЛДГ [44, 60, 61]; б) утворення комплексних сполук з інсуліном і пов’язана з цим функціональна інактивація гормону (який є активатором Na+/K+-ATФази) [60, 61]; в) утворення «фальш-медіаторів» (октопаміну та b-феніл-етаноламіну) — сполук із симпатоміметичною дією, які можуть накопичуватися в значних кількостях у нервових закінченнях та крові, оскільки фермент моноаміноксидаза їх не руйнує [28, 42, 61]. Можна припустити, що це є однією з причин симпатичної гіперреактивності у хворих на АлД.
Запропонований нами підхід до інтенсивної терапії АлД не є чимось принципово новим. Він грунтується на аналізі численних літературних джерел, а також на результатах власних досліджень [21–25, 62]. В основі цього підходу лежить проста думка про те, що всі терапевтичні заходи, які ми проводимо у хворих на АлД, мають бути обгрунтовані патогенетично, тобто скеровані на ліквідацію головних факторів патогенезу даного захворювання. Виходячи з цього, основними напрямками інтенсивної терапії АлД є корекція холінергічної та ГАМКергічної недостатності, блокування глутаматзалежного та кінуренінового механізмів патогенезу АлД, корекція клітинного енергодефіциту, а також боротьба з ендогенною інтоксикацією. Розглянемо кожен із цих напрямків докладніше.
Як відомо, головною причиною холінергічної недостатності у хворих на АлД є дефіцит синтезу ацетатного компонента медіатора ацетилхоліну, зумовлений низькою активністю піруватдегідрогенази (ПДГ) [6, 20]. Отже, корекція недостатності холінергічної медіації досягається шляхом реактивації ПДГ. З цією метою застосовують тіамін, ніацин, ліпоєву кислоту й актовегін.
Головною причиною ГАМКергічної недостатності у хворих даної категорії є дефіцит синтезу ГАМК, зумовлений низькою активністю ферменту ГДК [20]. Корекція недостатності ГАМКергічної медіації досягається шляхом реактивації ГДК (за допомогою піридоксину й рибофлавіну), а також застосування агоністів ГАМКА-рецепторів (ГОМК, бензодіазепіни, барбітурати).
Головними факторами індукції глутаматзалежного механізму патогенезу АЛД є накопичення надлишку глутамату на фоні відносного дефіциту ГАМК у нейронах (внаслідок низької активності ферментів a-КГДГ і ГДК), а також гіперактивація NMDA-рецепторів глутамату (внаслідок дефіциту Mg++) [1, 78, 79]. Отже, блокування цього механізму досягається шляхом реактивації ферментів a-КГДГ (за допомогою тіаміну, ніацину, ліпоєвої кислоти й актовегіну) і ГДК (за допомогою піридоксину й рибофлавіну), а також застосування антагоністів NMDA-рецепторів глутамату (іони Mg++).
Головними факторами індукції кінуренінового механізму патогенезу АлД є накопичення в нейронах надмірної кількості ендогенних конвульсантів — кінуренінів (внаслідок низької активності ключових ферментів кінуренінового шляху метаболізму триптофану — кінуренінази (КУ) та кінуренінтрансамінази (КУ?Т) [11, 32, 35]. Блокування цього механізму досягається шляхом реактивації ферментів КУ і КУ-Т (за допомогою ніацину й піридоксину), а також застосуванням агоністів пуринових (аденозинових) рецепторів (рибоксин).
Головними причинами клітинного енергодефіциту (ензиматичного гіпоергозу) у хворих на АлД є дефіцит ацетил-КоА, низька активність NAD- i FMN(FAD)-залежних ферментів, а також порушення аеробного метаболізму глюкози в нейронах [6, 20, 41, 54]. Отже, корекція гіпоергозу досягається шляхом реактивації NAD- i FMN(FAD)-залежних ферментів, а також ТК. З цією метою застосовують тіамін, рибофлавін, піридоксин, ніацин, ліпоєву кислоту й актовегін.
Для боротьби з ендогенною інтоксикацією застосовують інфузійну та антиоксидантну терапію (ізотонічні сольові розчини, аскорбінова кислота, тіосульфат натрію).
Усі перераховані терапевтичні заходи можна об’єднати в 3 структурні блоки, з яких має складатися будь-яка схема інтенсивної терапії АлД:
1. Фармакологічна корекція синдрому психомоторного збудження.
2. Детоксикація й корекція порушень водно-електролітного балансу.
3. Корекція порушень церебрального метаболізму.
1. Фармакологічна корекція синдрому психомоторного збудження
Найраціональнішою методикою фармакологічної корекції психомоторного збудження у хворих з тяжкими формами АлД на сьогодні можна вважати комбіноване застосування агоністів ГАМКА-рецепторів: бензодіазепінів, ГОМК і барбітуратів.
У своїй практиці ми застосовуємо бензодіазепіни як фонові препарати, вводячи їх переважно внутрішньом’язово (оскільки в цьому випадку мінімізується ризик пригнічення спонтанного дихання), у поєднанні з внутрішньовенною інфузією ГОМК-тіопенталової суміші (20 : 1–10 : 1). Перед введенням розраховані разові дози препаратів розчиняють у 200, 0 мл фізіологічного розчину NaCl. Залежно від вираженості психомоторного збудження середня разова доза оксибутирату натрію (50–100 мг/кг) разом із відповідною дозою тіопенталу натрію (2,5–10 мг/кг) на фоні внутрішньом’язових ін’єкцій бензодіазепінів (наприклад, сибазон по 10–20 мг кожні 3–6 годин) може забезпечити хворому медикаментозний сон тривалістю 4–6 годин. Швидкість інфузії регулюють залежно від клінічного ефекту. Після засинання хворого темп інфузії зменшують. У разі потреби введення ГОМК-тіопенталової суміші можна повторювати кілька разів протягом доби.
2. Детоксикація й корекція порушень водно-електролітного балансу
Загальний об’єм інфузійної терапії планується, виходячи з середньодобової фізіологічної потреби організму у воді та електролітах з урахуванням наявного їх дефіциту. У більшості випадків середній об’єм інфузії становить 40–50 мл/кг на добу і складається переважно з ізотонічних сольових розчинів. Беручи до уваги загрозу набрякання головного мозку, що потенційно існує в кожного хворого на АлД, перевищувати вказаний об’єм інфузії без особливих показань (наприклад, нестабільність гемодинаміки) не рекомендується. З огляду на притаманне хворим даної категорії порушення церебральної утилізації глюкози введення її розчинів слід обмежити (особливо в періоді психомоторного збудження). Пильну увагу треба звернути на корекцію Mg++-дефіциту. Рекомендується вводити не менше 40 ммоль Mg++ на добу. Оскільки найуживанішим препаратом Mg++ є сірчанокисла магнезія (MgSO4), її дозу розраховують, спираючись на такі орієнтири: 1 ммоль Mg++ міститься приблизно в 1 мл 25% MgSO4. Отже, середня доза 25% MgSO4 для хворих із тяжкими формами АЛД становить 40 мл на добу. Для запобігання можливому гіпотензивному ефекту вказану дозу MgSO4 вводять внутрішньовенно крапельно, рівномірно розподіляючи в добовому об’ємі розчинів для інфузії.
Як засоби антиоксидантної терапії у хворих на АлД добре зарекомендували себе тіосульфат натріюта великі дозиаскорбінової кислоти.
Вітамін С (аскорбінова кислота, аскорбат) вводиться внутрішньовенно, переважно болюсно фракційно в дозі 5–10 мг/кг на добу. Як відомо, аскорбінова кислота в клітині окисляється цитохромзалежним ферментом аскорбатоксидазою (аскорбат є безпосереднім відновлювачем цитохрому С). Оскільки в дихальному ланцюжку при цьому оминаються перші 2 пункти фосфориляції (окислення NADH флавопротеїдом і коензиму Q цитохромом С), окислення 1 молекули аскорбінової кислоти дає тільки 1 молекулу АТФ [30, 38]. Хоча енергетичне значення цієї реакції є відносно невеликим, вона відіграє досить важливу роль в антиперекисному захисті клітини. За умов дефіциту піридинових і флавінових коензимів у клітині реакція окислення аскорбату дає можливість завантажити електронами кінцевий етап дихального ланцюжка. Завдяки цьому усувається небезпека неповного відновлення атомарного кисню (що неминуче призвело б до утворення перекисних радикалів) [36]. Крім того, вітамін С пригнічує активність гіалуронідази, завдяки чому сприяє зниженню проникності стінок судин [64].
Тіосульфат натрію вводиться внутрішньовенно, переважно болюсно фракційно у вигляді 30% розчину в дозі 20–40 мл на добу [5]. Препарат знешкоджує токсичні продукти перекисного окислення ліпідів, зв’язуючи їх власними сульфідними й тіоловими групами [19].
3. Корекція порушень церебрального метаболізму
Метаболічна корекція у хворих на АЛД полягає передусім у реактивації ключових ферментних комплексів, завдяки чому вдається розблокувати магістральні шляхи вуглеводного та амінокислотного обміну, нормалізувати енергетичний статус нервових клітин. Для досягнення цієї мети застосовують великі дози вітамінів групи В і РР, а також такі препарати, як ліпоєва кислота, актовегін, рибоксин.
Вітамін В1 (тіамін) — вводиться внутрішньом’язово або внутрішньовенно крапельно в середньодобовій дозі 10 мг/кг у вигляді тіаміну хлориду або тіаміну дифосфату (кокарбоксилази) — готової коензимної форми вітаміну В1. Швидке внутрішньовенне болюсне введення великих доз вітаміну В1 інколи супроводжується різким падінням артеріального тиску та пригніченням спонтанного дихання (так званий тіаміновий шок, спричинюваний гангліоплегічною та міорелаксантною дією комплексних сполук тіаміну з нейромедіаторами). Засобами невідкладної допомоги в цьому випадку є препарати кальцію (CaCl2 або Ca-глюконат) та прозерин [12, 39].
Вітамін В2 (рибофлавін) вводиться внутрішньом’язово або внутрішньовенно болюсно в середньодобовій дозі 20–30 мг у вигляді рибофлавін мононуклеотиду — готової коензимної форми вітаміну В2. Крапельно вводити препарат недоцільно, оскільки він інактивується у флаконі під дією денного світла [39].
Вітамін В6 (піридоксин) на сьогодні залишається майже єдиним засобом реальної активації ГДК головного мозку [56]. Його вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно крапельно в середньодобовій дозі 5 мг/кг.
Вітамін РР (ніацин, нікотинова кислота, нікотинамід) вводиться per os, внутрішньом’язово або внутрішньовенно крапельно в середньодобовій дозі 4–5 мг/кг у вигляді нікотинової кислоти або нікотинаміду [3, 14, 15, 59]. Вводячи вітамін РР, ми не тільки поповнюємо клітинний пул коензимів вузлових реакцій енергообміну. Згідно з даними сучасних досліджень, нікотинова кислота й нікотинамід є агоністами бензодіазепінових рецепторів, що входять до складу ГАМК-рецепторного комплексу [3]. З цим пов’язані їх анксіолітичні, седативні, антигіпоксичні та ноотропні властивості [2, 3]. Крім того, ці препарати сприяють блокуванню кінуренінового механізму патогенезу АЛД, оскільки вони є селективними антиконвульсантами щодо судом, викликаних кінуренінами (як відомо, ГАМК і бензодіазепіни дуже слабко протидіють виникненню судом кінуренінового генезу) [34, 48]. Застосовуючи нікотинову кислоту, треба пам’ятати, що вона спричиняє вивільнення гістаміну тучними клітинами. Це супроводжується розширенням судин мікроциркуляторного русла, що проявляється почервонінням шкіри, суб’єктивним відчуттям жару, свербіжу, серцебиття тощо [12, 39]. Особливо вираженою реакція на введення нікотинової кислоти буває у хворих з обтяженим алергологічним анамнезом. У таких випадках вітамін РР краще застосовувати у вигляді нікотинаміду, який не має властивостей гістамінолібератора [59]. За відсутності нікотинаміду хворим цієї категорії нікотинову кислоту призначають у менших дозах.
Ліпоєва (тіоктова) кислота є одним із коензимів ПДГ і a-КГДГ. Вона забезпечує перенесення тіоефірного залишку ацетату (сукцинату), що утворюється в процесі окислювальної декарбоксиляції пірувату (a?кетоглутарату), на КоА [38]. Отже, застосовуючи ліпоєву кислоту, ми сприяємо реактивації згаданих ферментних комплексів. Вводять цей препарат внутрішньом’язово або внутрішньовенно крапельно в середньодобовій дозі 4–5 мг/кг [37].
Актовегін є депротеїнізованим гемодіалізатом із телячої крові. Активуючи мітохондріальну ПДГ, препарат поліпшує утилізацію глюкози нейронами, покращує аеробний енергообмін клітин [55]. Актовегін вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно крапельно в середньодобовій дозі 5–10 мг/кг [63].
Рибоксин (інозин, гіпоксантин-рибозид) є агоністом аденозинових (пуринових) рецепторів [40]. Як аденозиноміметик рибоксин сприяє блокуванню кінуренінового механізму патогенезу АлД, оскільки є селективним антиконвульсантом щодо судом, викликаних кінуренінами [34, 48]. Препарат вводять внутрішньовенно болюсно (повільно) або крапельно в середньодобовій дозі 10 мг/кг [40].
Ноотропна терапія. Перехід від охоронного гальмування ЦНС до нейрометаболічної стимуляції починається після стабілізації стану хворого, коли в нього вже відсутні обмани сприйняття і психомоторне збудження (тобто в періоді постпсихотичної астенії). З цією метою застосовують пірацетам (ноотропіл). Його вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно (болюсно і крапельно) в зростаючих дозах від 30 до 100 мг/кг на добу [55, 63].
Отже, дані літератури, а також результи наших власних досліджень свідчать про те, що поліпшити результати інтенсивної терапії АлД можливо тільки шляхом застосування патогенетично обгрунтованих терапевтичних заходів.
Список литературы
1. Алиев З.Н. Содержание нейромедиаторных аминокислот в крови больных с алкогольным делирием // Журн. неврол. и психиат. — 2000. — № 6. — С. 62-63.
2. Ахундов Р.А., Загоревский В.А., Воронина Т.А. Ноотропная активность никотинамида и его структурных аналогов // Бюл. експерим. биол. и мед. — 1990. — № 10. — С. 384-386.
3. Ахундов Р.А., Султанов А.А., Гаджилы Р.А., Садыхов Р.В. Психорегулирующая роль никотинамида // Бюл. експерим. биол. и мед. — 1993. — № 5. — С. 487-490.
4. Бойко Е.Р., Сидоров П.И., Соловьев А.Г., Кирпич И.А. Показатели обеспеченности тиамином и энергетического гомеостаза организма при алкогольных психозах // Вопр. питания. — 1997. — № 4. — С. 6-8.
5. Бонитенко Ю.Ю., Ливанов Г.А., Бонитенко Е.Ю., Калмансон М.Л. Острые отравления алкоголем и его суррогатами. — СПб.: Лань, 2000. — 112 с.
6. Бородай В.Т. Нарушение процессов ацетилирования при белой горячке и абстиненции // Тез. докл. на Пленуме правл. Всесоюзн. научн. общ. невропат. и психиат. «Патогенез, клиника и лечение алкоголизма», Львов, 27–29.09.76. — М., 1976. — С. 26-29.
7. Букин Ю.В. Механизм нарушения функций центральной нервной системы при В6-авитаминозе // Молекулярные основы патологии / Под ред. В.Н. Ореховича. — М.: Медицина, 1966. — С. 268-304.
8. Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. — М.: Медицина, 1985. — 240 с.
9. Владыка А.С., Левицкий Э.Р., Поддубная Л.П., Габриэлян Н.И. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии // Анестезиол. и реаниматол. — 1987. — № 2. — С. 37-42.
10. Габриэлян Н.И., Дмитриев А.А., Савостьянова О.А., Кижаева Е.С. и др. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных // Анестезиол. и реаниматол. — 1985. — № 1. — С. 36-38.
11. Громов С.А., Ерышев О.Ф., Карташева Е.В., Рыжов И.В. Патогенетическая роль эндогенного конвульсанта кинуренина в механизмах развития эпилептических припадков у больных алкоголизмом // Журн. невропатол. и психиат. — 1991. — № 6. — С. 38-41.
12. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. — Л.: Медицина, 1989. — 320 с.
13. Лечение больных тяжелыми формами острых алкогольных психозов в палатах интенсивной терапии: Метод. рекомендации ХНИИНП / Гусова А.Б., Сосин И.К., Гарницкий С.П., Мануйленко Ю.А. и др. — Харьков, 1982. — 28 с.
14. Дюбук Л., Дефер Ж. Алкоголізм: Абстинентний синдром // Медицина світу. — 1997. — Т. 3, № 3. — С. 133‑139.
15. Дюбук Л., Дефер Ж. Алкоголізм: Гостра та хронічна інтоксикація // Медицина світу. — 1997. — Т. 3, № 4. — С. 186-193.
16. Основи медичних знань та методи лікування за Девідсоном: У 2 т. / За ред. К. Едвардза, І. Бавчера: Пер. з англ. — К.: Кобза, 1994. — Т. 1. — 584 с.
17. Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., Шабанов П.Д. Алкогольная зависимость: Руководство для врачей. — СПб.: ЭЛБИ, 2002. — 192 с.
18. Жалко-Титаренко В.Ф. Водно-электролитный обмен и кислотноосновное состояние в норме и при патологии. — К.: Здоров’я, 1989. — 200 с.
19. Жданов Г.Г., Нодель М.Л. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории // Анестезиол. и реаниматол. — 1995. — № 1. — С. 53-61.
20. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. — СПб.: ЭЛБИ, 2000. — 688 с.
21. Звєрєв В.В., Черемський А.П. Обгрунтування принципів патогенетичного підходу до інтенсивної терапії алкогольного делірію // Біль, знеболювання, інтенсивна терапія. — 2003. — № 2 (д). — С. 104-107.
22. Звєрєв В.В., Черемський А.П. Принципи інтенсивної терапії тяжких форм гострих алкогольних психозів. — Харків: Просвіта, 2004. — 68 с.
23. Звєрєв В.В., Черемський А.П. Фармакологічна корекція синдрому психомоторного збудження у хворих з тяжкими формами гострого алкогольного психозу // Біль, знеболювання, інтенсивна терапія. — 2004. — № 4. — С. 63-70.
24. Звєрєв В.В., Черемський А.П. Особливості інфузійної терапії у хворих тяжкими формами гострих алкогольних психозів // Український журнал екстремальної медицини. — 2005. — Т. 6, № 3. — С. 89-91.
25. Звєрєв В.В., Черемський А.П. Ноотропна терапія у хворих на гострі алкогольні психози // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. — 2006. — № 1 (9). — С. 182-183.
26. Почки и гомеостаз в норме и при патологии: Пер. с англ. / Под ред. С. Клара. — М.: Медицина, 1987. — 448 с.
27. Козловский В.Л. Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов и перспективы их применения в психиатрии и неврологии // Журн. неврол. и психиат. — 1994. — № 1. — С. 104-108.
28. Конн Г.О., Либертал М.М. Синдромы печеночной комы и лактулоза: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1983. — 516 с.
29. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. — М.: Медицина, 1997. — 352 с.
30. Крю Ж. Биохимия: Пер. с франц. — М.: Медицина, 1979. — 510 с.
31. Кузнецов В.И., Стернюк А.А., Новосад О.Ю., Веселовский В.В. и др. Использование гемо- и энтеросорбции в наркологической практике // Тез. докл. на VIII Всесоюзн. съезде невропат., психиат. и наркол. — М., 1988. — Т. 1. — С. 376-378.
32. Лапин И.П. Кинурениновый путь обмена триптофана и его роль в функции нервной системы и в действии психотропных препаратов // Журн. всесоюзн. хим. общества. — 1976. — Т. 21, № 2. — С. 151-157.
33. Лапин И.П., Рыжов И.В. Судороги, вызываемые кинуренином и хинолиновой кислотой, как чувствительный тест для оценки противосудорожной активности ГАМК-ергических препаратов // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1983. — № 4. — С. 53-55.
34. Лапин И.П., Рыжов И.В. Рецепторы, вовлекаемые в возбуждающие эффекты кинуренинов // Фармакол. и токсикол. — 1989. — № 1. — С. 98-104.
35. Лапин И.П. Нейрокинуренины: стресс, тревога, депрессия, алкоголизм, эпилепсия // Междунар. мед. журн. — 2001. — Т. 7, № 2. — С. 81-86.
36. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3 т.: Пер. с англ. — М.: Мир, 1985. — Т. 2. — 368 с.
37. Лужников Е.А. Клиническая токсикология: Учеб. пособие. — М.: Медицина, 1982. — 368 с.
38. Мак-Мюррей У. Обмен веществ у человека: Пер. с англ. — М.: Мир, 1980. — 368 с.
39. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология: Руководство для врачей. — 2-е изд. — Л.: Медицина, 1987. — 496 с.
40. Клиническая токсикология детей и подростков: В 2 ч. / Под ред. И.В. Марковой, В.В. Афанасьева, Э.К. Цыбулькина и др. — СПб.: Интермедика, 1998. — Ч. 1. — 304 с.
41. Клиническая токсикология детей и подростков: В 2 ч. / Под ред. И.В. Марковой, В.В. Афанасьева, Э.К. Цыбулькина и др. — СПб.: Интермедика, 1999. — Ч. 2. — 400 с.
42. Михайленко А.А., Покровский В.И. Отек-набухание головного мозга при коматозных состояниях у инфекционных больных. — М.: Медицина, 1997. — 352 с.
43. Морозкина Т.С., Мойсеенок А.Г. Витамины. — Минск: Асар, 2002. — 112 с.
44. Новикова Р.И., Черний В.И., Ахламова Ю.И., Самсоненко Р.А. Эндогенная интоксикация у больных с энцефалопатиями, обусловленными критическими состояниями и реанимацией // Анестезиол. и реаниматол. — 1988. — № 5. — С. 44-47.
45. Отева Н.Б. Действие экзогенного етанола на кислотно-основное состояние, газы, электролиты и ферменты крови человека: Автореф. дис… канд. биол. наук / Ин-т физиол. Коми науч. центра УрОРАН. — Сыктывкар, 1999. — 19 с.
46. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. — М.: Медицина, 1986. — 240 с.
47. Розанов А.Я., Трещинский А.И., Хмелевский Ю.В. Ферментативные процессы и их коррекция при экстремальных состояниях. — К.: Здоров’я, 1985. — 208 с.
48. Рыжов И.В., Лапин И.П. Эндогенные конвульсанты (обзор) // Журн. невропатол. и психиат. — 1986. — № 1. — С. 123-131.
49. Семке В.Я., Мельникова Т.Н., Бохан Н.А. Нейробиологические механизмы алкоголизма // Журн. неврол. и психиат. — 2002. — № 8. — С. 61-67.
50. Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Левина Е.А. Современные представления о патогенезе алкогольной энцефалопатии // Журн. неврол. и психиат. — 2003. — № 4. — С. 62-65.
51. Сидоров П.И., Бойко Е.Р., Соловьев А.Г., Кирпич И.А. Состояние обеспеченности организма тиамином в динамике острых алкогольных психозов // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1998. — № 1. — С. 98-100.
52. Сидоров П.И., Соловьев А.Г., Кирпич И.А., Бойко Е.Р. Уровень обеспеченности организма тиамином как отражение тяжести состояния при алкогольных психозах // Тез. докл. на 5-м Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва, 21–25.04.98. — М., 1998. — С. 194.
53. Сидоров П.И., Соловьев А.Г., Синицкая Е.Н. Эндотоксикоз при острых алкогольных психозах // Наркология. — 2002. — № 4. — С. 16-21.
54. Спиричев В.Б. Биохимические основы В1-авитаминоза // Молекулярные основы патологии / Под ред. В.Н. Ореховича. — М.: Медицина, 1966. — С. 220-268.
55. Старченко А.А. Справочное руководство по клинической нейрореаниматологии / Под ред. В.А. Хилько. — СПб.: СПб. мед. издат., 2002. — 672 с.
56. Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота — медиатор торможения. — Л.: Наука, 1977. — 139 с.
57. Сытинский И.А. Биохимические основы действия этанола на центральную нервную систему. — М.: Медицина, 1980. — 192 с.
58. Тимочко М.Ф., Єлісєєва О.П., Кобилінська Л.І., Тимочко І.Ф. Метаболічні аспекти формування кисневого гомеостазу в екстремальних станах. — Львів: Місіонер, 1998. — 142 с.
59. Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. — 6-е изд. — К.: Здоров’я, 1988. — 640 с.
60. Тупикова З.А. Среднемолекулярные уремические токсины (обзор литературы) // Вопр. мед. химии. — 1983. — № 1. — С. 2-10.
61. Узбеков М.Г., Миссионжник Э.Ю. Неспецифический синдром эндогенной интоксикации как интегральный компонент патогенеза психических расстройств // Рос. психиат. журн. — 2000. — № 4. — С. 56-65.
62. Черемський А.П. Динаміка показників церебрального метаболізму в ході інтенсивної терапії алкогольного делірію: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.30 / ДДМА. — Дніпропетровськ, 2002. — 20 с.
63. Черний В.И. Постгипоксическая энцефалопатия. — К.: Здоров’я, 1997. — 335 с.
64. Черний В.И., Кардаш А.М., Городник Г.А., Дроботько В.Ф. Диагностика и лечение отека и набухания головного мозга. — К.: Здоров’я, 1997. — 228 с.
65. Черний В.И., Городник Г.А. Острая церебральная недостаточность. — К.: Здоров’я, 2001. — 425 с.
66. Сооk C., Hallwood P., Thomson A. В-vitamin deficiency and neuropsychiatriс syndromes in alcohol misuse // Аlcohol and Alcoholism. — 1998. — Vol. 33, № 4. — Р. 317‑336.
67. Guthrie G.D., Myers K.J., Gesser E.J., White G.W. Alcohol as a nutrient: Interactions between ethanol and carbohydrate // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1990. — Vol. 14, № 1. — Р. 17-22.
68. Hasumura Y. Metabolism of alcohol and its effects on the body system // Asian Med. J. — 1997. — Vol. 40, № 8. — P. 375-380.
69. Lapin I.P. Kynurenins and alcoholism // Biol. Psychiat. — 1997. — Vol. 42, № 1, Suppl. — P.18S.
70. Littletonn J., Little H. Current concepts of ethanol dependence // Addiction. — 1994. — Vol. 89, № 11. — P. 1397-1412.
71. Murgatroyd P., Van de Ven M., Goldberg G., Prentice A. Аlcohol and the regulation of energy balance: Overnight effects on dietinduced thermogenesis and fuel storage // Brit. J. Nutr. — 1996. — Vol. 75, № 1. — P. 33-45.
72. Rooprai H.K., Pratt O.E. The effect of acetaldehyde on human brain transketolase activity // Addict. Biol. — 1997. — Vol. 2, № 3. — Р. 349-354.
73. Rooprai H.K., Pratt O.E., Shaw G.K., Thomson A.D. Thiamine pyrophosphate effect and normalized erythrocyte transketolase activity ratio in Wernicke-Korsakoff patients and acute alcoholics undergoing detoxification // Аlcohol and Alcoholism. — 1997. — Vol. 32, № 5. — Р. 493-501.
74. Rossetti Z. Glutamate-dopamine interactions in ethanol dependence // Alcohol and Alcoholism. — 1997. — Vol. 32, № 3. — Р. 336.
75. Smallwood J., Jauhar P. Carbohydrate intake and the cognitive consequences in alcoholics with suspected Alcohol Related Brain Damage // Proc. Brit. Psychol. Soc. — 2000. — Vol. 8, № 2. — P. 16.
76. Todd K.G., Hazell A.S., Butterworth R.F. Alcohol — thiamine interactions: An update on the pathogenesis of Wеrnicke’s encephalopathy // Addict. Biol. — 1999. — Vol. 4, № 3. — Р. 261-272.
77. Tsai G., Gastfriend D., Coile J. The glutamatergic basis of human alcoholism // Am. J. Psychiat. — 1995. — Vol. 152, № 3. — P. 332-340.
78. Tsai G., Ragan P., Chang R., Chen Sh. et al. Increased glutamatergic neurotransmission and oxidative stress after alcohol withdrawal // Am. J. Psychiat. — 1998. — Vol. 155, № 6. — P. 726-732.
79. Wilce P.A. Molecular basis of ethanol dependence and related brain damage // Fukushima Med. J. — 1996. — Vol. 46, № 3. — Р. 265-266.