Газета «Новости медицины и фармации» 8(242) 2008

С увеличением возраста населения промышленно развитых стран хроническая сердечная недостаточность (ХСН) становится одной из основных составляющих заболеваемости и смертности от патологии сердечно- сосудистой системы. ХСН, развившаяся вследствие различных причин, диагностируется не менее чем у 6,5 млн человек в Европе [1]. На 75 % выросла доля больных, у которых ХСН является следствием ишемической болезни сердца (ИБС) [2]. Смертность от ХСН сравнима с таковой от злокачественных новообразований — примерно 60 % больных умирает в течение первых 5 лет после постановки диагноза [3].

Существуют 3 основные цели лечения пациентов с ХСН. Прежде всего терапия должна быть направлена на уменьшение симптоматики и улучшение качества жизни пациентов. Не менее важным, с точки зрения клинициста, является и замедление прогрессирования функциональных нарушений в сердечно- сосудистой системе. И, наконец, прямой задачей лечения ХСН является уменьшение смертности. Фармакотерапия ХСН включает в себя применение самых различных средств: диуретиков, вазодилататоров, внутривенных инотропных препаратов, антикоагулянтов, дезагрегантов и др. Тем не менее на сегодняшний день краеугольным камнем лечения ХСН является лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и β-блокаторами, так как только они реально влияют на темпы прогрессирования нарушения функции сердца и смертность от ХСН.

Это вполне объяснимо с патогенетических позиций. В основе ХСН лежит снижение резерва сократимости миокарда, что делает невозможным прирост сердечного выброса при усиленных нагрузках. В процесс приспособления к существованию в условиях пониженной насосной функции сердца включаются ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), которая является мишенью ингибиторов АПФ и антагонистов альдостерона, и симпатическая нервная система (СНС), являющаяся мишенью β-блокаторов. Установлено, что в первую очередь включается симпатическая активация, уровень которой возрастает в процессе прогрессирования заболевания от бессимптомной левожелудочковой дисфункции до клинически явной застойной сердечной недостаточности . Доказано, что ранняя симпатическая активация — важный предиктор заболеваемости и смертности. Норадреналин, являясь нейрогуморальным трансмиттером СНС, вызывает массу неблагоприятных эффектов, которые могут быть нейтрализованы именно β-блокаторами. Например, увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с симпатической активацией, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при ХСН. При снижении частоты сердечных сокращений на 10–15 в минуту риск смерти уменьшается на 35 %. Известно, что снижение частоты сердечных сокращений коррелирует с большей продолжительностью жизни у млекопитающих [4]. Ограничение способности к увеличению частоты сердечных сокращений во время нагрузки при левожелудочковой недостаточности и ХСН также является предиктором смертности. β-блокаторы способствуют увеличению вариабельности частоты сердечных сокращений путем восстановления вегетативного баланса. Нельзя не сказать о прямом антиаритмическом эффекте, который препятствует развитию внезапной смерти. Более того, β-блокаторы оказывают влияние на РААС, ингибируя высвобождение ренина путем блокады β₁-рецепторов в юкстагломерулярном аппарате почек.

Именно поэтому почти сразу после внедрения в клиническую практику β-блокаторов была предпринята попытка их применения в лечении больных ХСН. Однако использование β-блокаторов в полной терапевтической дозе привело к резкому нарастанию сердечной декомпенсации. Неудивительно, что в течение последующих 3 десятилетий β-блокаторы были признаны противопоказанными при ХСН. Однако в последующем было показано, что β-блокаторы уменьшают ремоделирование сердца при ХСН, снижают конечный диастолический объем и улучшают время заполнения левого желудочка [6]. Эффект обратного ремоделирования был доказан в исследовании с бисопрололом [7] у 201 пациента со стабильной ХСН, у которых на фоне трехмесячного лечения отмечалось увеличение фракции изгнания левого желудочка с 31 до 41 % (p < 0,0001). Окончательно механизм улучшения сократимости миокарда на фоне применения β-блокаторов не ясен, возможно, имеет место их действие на клеточном уровне. Есть доказательства того, что активация β-рецепторов в миокарде способна вызывать дисфункцию и смерть кардиомиоцитов из-за длительного понижения внутриклеточного уровня кальция. Катехоламины также обладают прямым действием на фактор роста кардиомиоцитов, стимулируя процесс гипертрофии, и являются триггером оксидантного стресса в программном апоптозе [8]. Таким образом, исследования последних лет выявили множество данных, подтверждающих предположение о ранней активации симпатической нервной системы, инициирующей дальнейшие патофизиологические механизмы прогрессирования ХСН. Закономерно возникла необходимость пересмотра места β-блокаторов в медикаментозном лечении больных с хронической сердечной декомпенсацией.

В настоящее время β-блокаторы признаны основным средством для лечения ХСН у пациентов с левожелудочковой недостаточностью, независимо от наличия или отсутствия симптоматики. Особо подчеркивается, что эти препараты хорошо переносятся подавляющим большинством пациентов, даже если у них имеются такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и заболевание периферических артерий. Подтверждением этого являются результаты крупных исследований, проведенных в последние годы, причем уровень доказательности этих положений очень высокий.

Для решения вопроса о влиянии β-блокаторов на долгосрочный прогноз при ХСН в последние 10 лет было проведено несколько международных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований. CIBIS II с бисопрололом [9] было первым исследованием, показавшим значительное снижение смертности от всех причин при применении β-блокаторов, аналогичные выводы были сделаны в процессе последующих исследований — MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial) с метопрололом и COPERNICUS (Carvedilol Prospegtive Randomized Cumulative Survival Trial) [10] c карведилолом. Все три исследования обнаружили снижение смертности при ХСН, независимо от непосредственной причины, на 34–35 % при добавлении β-блокаторов к стандартной терапии диуретиками, ингибиторами АПФ и сердечными гликозидами. Следует отметить, что достоверные данные о положительном действии β-блокаторов при долгосрочном лечении ХСН получены лишь при применении бисопролола, карведилола и метопролола, соответственно только эти препараты могут рассматриваться при выборе лечения ХСН. Тем не менее недавно в крупном исследование SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) было продемонстрировано, что положительное влияние на заболеваемость и смертность пожилых больных (старше 70 лет) с ХСН оказывает и еще один препарат этого класса — небиволол.

На основании результатов данных исследований Европейское общество кардиологов рекомендует назначение β-блокаторов всем пациентам со стабильной ХСН легкого, среднего или тяжелого течения (II–IV ФК по NYHA) в качестве стандартного лечения вместе c ингибиторами АПФ и диуретиками при отсутствии противопоказаний. Однако на практике многие врачи не следуют данным рекомендациям: только около трети больных ХСН получают β-блокаторы, тогда как ингибиторы АПФ назначаются двум третям больных [11, 12]. Кроме того, β-блокаторы используются в меньших дозах, чем те, которые признаны целевыми в клинических исследованиях. В частности, β-блокаторы часто не назначаются пожилым пациентам, особенно с сопутствующей патологией, хотя данная группа больных имеет высокие риски и особенно нуждается в подобном лечении. В практической деятельности не всегда легко титровать до целевых доз одновременно и ингибитор АПФ, и β-блокатор. Традиционно первым назначаемым препаратом, как правило, оказывается ингибитор АПФ [13].

Публикация результатов исследования CIBIS III (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study III) в сентябре 2005 г. явилась поворотным пунктом в практическом лечении ХСН. До этого момента врач не имел доказательной базы для медикаментозной стратегии: с чего начинать лечение — с иАПФ или β-блокатора? Ранее общепринятым было назначение ингибиторов АПФ и диуретиков с последующими попытками применить β-блокатор [13].

В связи с этим одной из причин, инициирующей исследование CIBIS III, была необходимость изучить эффективность и безопасность лечения β-блокаторами ХСН в качестве стартовой терапии. Впервые было доказано, что начало лечения больных со стабильной легкой или средней степени выраженности ХСН с β-блокатора с последующим применением ингибитора АПФ (эналаприла) так же эффективно и безопасно, как и с ингибитора АПФ. Обе стратегии клинически сопоставимы. Более того, β-блокаторы, назначаемые в первую очередь, могут снижать риск смерти, особенно в первые годы лечения. Исследование CIBIS III опровергло устойчивое представление, что терапию ХСН непременно следует начинать с ингибитора АПФ с последующим присоединением β-блокаторов. Отныне клиницист свободен в выборе для стартовой терапии ХСН между β-блокатором и иАПФ, согласуясь лишь с собственным клиническим представлением в каждом конкретном случае.

Ключевой аргумент для обоснования необходимости ранней β-блокады базируется на факте, что основной причиной летальности в начальной стадии ХСН является внезапная смерть. Преимущество профилактики внезапной смерти β-блокаторами над ингибиторами АПФ общеизвестно. Более того, при развитии ХСН симпатическая активация опережает ренин-ангиотензиновую, поэтому необходимость β-блокады более актуальна, чем ингибирование РААС. К тому же β-блокада снижает риск угнетения функции почек у больных, получающих ингибиторы АПФ.

CIBIS III было первым исследованием по сравнению эффекта стартовой терапии ХСН β-блокаторами и ингибиторами АПФ на такие конечные точки, как смерть и госпитализации в связи с нарастанием застойной СН. Исследование показало полную конкурентоспособность обоих видов терапии в отношении всех позиций. Более того, стартовая терапия бисопрололом выявила положительную тенденцию на начальных этапах лечения (снижение смертности на 31 % в течение первого года). Это подтверждает, что в дебюте развития ХСН назначение β-блокаторов до начала комбинированной терапии имеет несомненное преимущество у большинства больных по сравнению с другим медикаментозным лечением.

У пациентов с ХСН чувствительность к β-блокаторам выше, чем у компенсированных больных, и возрастает параллельно усугублению клинической симптоматики. Неблагоприятные эффекты, такие как брадикардия, гипотензия, головокружение, слабость и одышка, наблюдаются при назначении больным с недостаточностью кровообращения более низких доз препаратов, чем, например, при лечении артериальной гипертензии.

В соответствии с международными рекомендациями, основанными на перечисленных клинических исследованиях, для получения лучших результатов необходимо стремиться к достижению целевых доз v-блокаторов. Следует признать, что данная задача подчас оказывается невыполнимой, особенно у пожилых пациентов. Но, как уже было сказано выше, приблизительно 60–70 % больных, которые должны были бы получать β-блокаторы, соответственного лечения не проводится. Следовательно, нужно исходить из принципа, что лучше назначать β-блокаторы в пониженных дозах, чем вообще не назначать. Достоверное снижение смертности отмечалось при применении бисопролола и метопролола в любых дозировках. Однако важно придерживаться тенденции к получению максимальной β₁-адреноблокады путем назначения максимальной индивидуально переносимой дозы. Рекомендуется назначать терапию с низких доз, а титрование проводить постепенно, обычно с интервалами около 2 недель. Эффекта, как правило, удается достичь через 8–12 недель лечения.

Принципами этапного лечения β-блокаторами ХСН являются:

— назначение β-блокаторов всем больным ХСН при отсутствии специфических противопоказаний;

— медленное титрование с повышением дозы, которое заканчивается при достижении целевых или максимально переносимых значений;

— понижение дозы предпочтительнее, чем полная отмена (анализ данных исследования CIBIS II показал, что прекращение лечения β-блокаторами сопряжено с возрастанием смертности).

Иногда трудности возникают при попытке достичь целевых доз препаратов обоих классов — β-блокаторов и ингибиторов АПФ. В таких случаях важно помнить, что врач правомочен начать лечение с любого из этих препаратов и, очевидно, препарат, примененный первым, следует давать в большей дозе.

При лечении β-блокаторами соблюдается принцип медленного, индивидуального подбора дозы (табл. 1). Больной должен быть предупрежден, что не следует ожидать быстрого регресса симптоматики, вероятно и некоторое временное ухудшение, которое ни в коем случае не означает, что препарат необходимо отменить. Если у пациентов во время титрования усиливаются симптомы сердечной недостаточности или появляются иные нежелательные явления, предлагается использовать диуретики или другие препараты. При исчезновении на этом фоне побочных явлений целесообразно продолжить титрование до целевых или максимально переносимых доз. Некоторым пациентам требуется более длительный период титрования, а также временное уменьшение дозы β-блокаторов.

Исследование CIBIS III не ставило задачу выделения групп больных, у которых стартовая терапия бисопрололом была бы предпочтительной. Можно предположить, что с β-блокаторов следует начинать лечение у пациентов, обладающих повышенным риском внезапной смерти. Это больные с тахикардией, пароксизмальными аритмиями в анамнезе, больные с начальными проявлениями ХСН (так как они имеют повышенный риск внезапной смерти). Несомненно, с β-блокаторов нужно начинать лечение у всех больных, перенесших инфаркт миокарда. Наконец, β-блокаторы преимущественно назначаются пациентам с пониженной функцией почек. Стартовая терапия β-блокаторами оправданна в случаях, когда вряд ли можно ожидать хорошей переносимости высоких доз и β-блокаторов, и ингибиторов АПФ.

Наличие целого ряда сопутствующих заболеваний нельзя рассматривать как противопоказание к применению β-блокаторов. Так, больным с хроническими заболеваниями легких β₁-блокаторы не противопоказаны, если речь не идет о бронхиальной астме. Можно сослаться на ряд работ по изучению действия бисопролола на показатели функции внешнего дыхания у пациентов с хроническими обструктивными болезнями легких в сочетании с ИБС. Была отмечена сопоставимость данных, полученных на фоне лечения 20 мг бисопролола и приемом плацебо, а также некоторое улучшение бронхиальной проходимости при назначении 10 мг бисопролола, что было объяснено благоприятным действием бисопролола на функцию левого желудочка [15]. Можно использовать β-блокаторы и у пациентов с ХСН в сочетании с сахарным диабетом, при этом, однако, следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов с повторяющимися эпизодами гипогликемии.

Таким образом, за прошедшее десятилетие кардинально изменилось отношение к β-адреноблокаторам в лечении ХСН. В настоящее время β-блокаторам отводится одно из первых мест в лекарственном списке при сердечной декомпенсации независимо от ее генеза, наравне с ингибиторами АПФ. Препаратами этой группы с доказанным положительным эффектом являются бисопролол, метопролол и карведилол. β-блокаторы снижают смертность при ХСН независимо от причин, уменьшают число госпитализаций. β-блокаторы должны назначаться сразу после диагностирования при хронической сердечной недостаточности как препараты, надежно снижающие риск внезапной смерти, наиболее высокий в первый год заболевания. Регулярное применение β-блокаторов положительно влияет на ремоделированное сердце и сосуды, создавая условия для понижения функционального класса ХСН. Лечение β-блокаторами должно проводиться индивидуально, с постепенным возрастанием дозировок до рекомендованных целевых значений.

«Русский медицинский журнал», № 4 (2008)