Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 17, №4, 2021

Вернуться к номеру

Концентрація ендотеліну, інтерлейкінів-6 і -10 у крові чоловіків, хворих на цукровий діабет

Концентрація ендотеліну, інтерлейкінів-6 і -10 у крові чоловіків, хворих на цукровий діабет

Авторы: Лучицький Є.В., Лучицький В.Є., Зубкова Г.А., Рибальченко В.М., Складанна І.І.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Патологічна активація цитокінів є однією з ключових ланок у патогенезі цукрового діабету і розвитку його ускладнень, зокрема, з боку серцево-судинної системи. На думку переважної більшості дослідників, дисбаланс про- і протизапальних цитокінів у хворих на цукровий діабет (ЦД) є вагомим фактором ризику смерті від серцево-судинних захворювань. Мета дослідження: визначення концентрації маркерів неспецифічної запальної реакції (інтерлейкін (ІЛ) -6, ІЛ-10) у крові в чоловіків із цукровим діабетом і їх асоціації з рівнями глікованого гемоглобіну й індексом маси тіла. Матеріали та методи. Обстежено 46 чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, і 28 чоловіків, хворих на ЦД 1-го типу. За результатами дисперсійного аналізу групи контролю, ЦД 2-го типу і ЦД 1-го мали вірогідні відмінності за низкою показників. Результати. Проведений кореляційний аналіз отриманих показників концентрації інтерлейкінів засвідчив, що в чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, віком до 50 років показники концентрації ІЛ-6 вірогідно позитивно корелювали з показниками концентрації ІЛ-10 у крові (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,562; р < 0,031) і негативно — з тривалістю ЦД (коефіцієнт кореляції Спірмена –0,508; р < 0,031). У групі пацієнтів із ЦД 2-го типу віком 50 років і старших відмічалася позитивна кореляція показників концентрації ІЛ-6 у крові з показниками концентрації ІЛ-10 у крові (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,509; р < 0,031), показників концентрацї ІЛ-10 у крові — з рівнями HbA1c (показниками концентрації ІЛ-10 у крові (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,391; р < 0,04) і показниками тривалості ЦД (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,551; р < 0,005). У групі пацієнтів із ЦД 1-го типу спостерігалася позитивна кореляція показників концентрації ІЛ-6 у крові з показниками концентрації ІЛ-10 у крові (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,707; р < 0,001) і позитивна кореляція показників концентрації ІЛ-10 з показниками тривалості ЦД (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,379; р < 0,039). Висновки. Середні рівні ІЛ-6 були вірогідно підвищені в чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, віком 50 років і старших. Середні рівні ІЛ-10 були вірогідно підвищені в чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, незалежно від віку пацієнтів. Встановлена вірогідна позитивна кореляція між показниками ІЛ-6 і ІЛ-10 в обстежених пацієнтів із ЦД 2-го типу незалежно від віку і в пацієнтів із ЦД 1-го типу.

Background. Pathological activation of cytokines is one of the key links in the pathogenesis of diabetes mellitus (DM) and the development of its complications, in particular from the cardiovascular system. According to the vast majority of researchers, the imbalance of pro- and anti-inflammatory cytokines in patients with diabetes mellitus is a significant risk factor for mortality from cardiovascular disease. The purpose of the study was to determine the concentration of markers of a nonspecific inflammatory response (interleukin (IL) 6 and IL-10) in the blood of men with DM and their association with glycated hemoglobin levels and body mass index. Materials and methods. There were examined 46 men with type 2 DM and 28 men with type 1 DM. According to the results of the analysis of variance of the control group, type 2 DM and type 1 DM had significant differences in some indicators. Results. The correlation analysis of the obtained indicators of interleukin concentration showed that in men with type 2 DM under the age of 50 years, the indicators of IL-6 concentration significantly positively correlated with indicators of IL-10 concentration in blood (Spearman’s correlation coefficient 0.562, p < 0.031) and negatively with the duration of diabetes mellitus (Spearman’s correlation coefficient –0.508, p < 0.031). In the group of patients with type 2 DM aged 50 years and older, there was a positive correlation between the blood concentration of IL-6 with the blood concentration of IL-10 (Spearman’s correlation coefficient 0.509, p < 0.031), the blood concentration of IL-10 with glycated hemoglobin levels (Spearman’s correlation coefficient 0.391, p < 0.04) and the duration of diabetes mellitus (Spearman’s correlation coefficient 0.551, p < 0.005). In the group of patients with type 1 DM, there was a positive correlation of IL-6 in the blood with indicators of the blood concentration of IL-10 (Spearman’s correlation coefficient 0.707, p < 0.001) and a positive correlation between the concentration of IL-10 with the duration of DM (Spearman’s correlation coefficient 0.379, p < 0.039). Conclusions. Mean levels of IL-6 were significantly elevated in men with type 2 diabetes aged 50 years and older. Mean IL-10 levels were significantly elevated in men with type 2 diabetes regardless of the age of the patients. A significant positive correlation was found between the indicators of IL-6 and IL-10 in the examined patients with type 2 diabetes regardless of age also in patients with type 1 diabetes mellitus.


Ключевые слова

інтерлейкін-10; інтерлейкін-6; ендотелін; цукровий діабет; чоловіки

interleukin 10; interleukin 6; endothelin; diabetes mellitus

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.4.2021.237340

Вступ

За даними експертів ВООЗ, до 2025 р. у світі буде нараховуватися понад 490 млн хворих на цукровий діабет (ЦД), причому близько 90 % з них будуть хворіти на ЦД 2-го типу. У патогенезі ЦД 2-го типу і його ускладнень суттєве значення відіграють патологічна активація цитокінів, інсулінорезистентність (ІР), перекисне окиснення ліпідів, які також беруть участь у патогенезі атеросклерозу [1, 2]. Адипокіни й цитокіни, що секретуються вісцеральною жировою тканиною, беруть участь у розвитку й підтриманні інсулінорезистентності, гіперглікемії і судинних ускладнень ЦД 2-го типу. Відкриття цитокінів справило значний вплив на з’ясування патогенезу численних запальних і автоімунних захворювань, у тому числі цукрового діабету [3]. До цитокінів відносять велику групу протеїнів і поліпептидів, які беруть участь у міжклітинній передачі сигналів в імунній системі й регулюють життєво важливі процеси. Розрізняють прозапальні цитокіни: інтерлейкін (ІЛ) 1, ІЛ-6, ІЛ-16, фактор некрозу пухлини α (ФНП-α) і протизапальні: ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10. 
ЦД 2-го типу є одним із найважливіших чинників ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ), при ньому погіршується стан коронарних артерій і міокарда внаслідок розвитку мікро- і макроангіопатій, нейропатії, метаболічних порушень [4]. ЦД є настільки сильним фактором розвитку серцево-судинної патології, що його прирівнюють до еквівалентів ішемічної хвороби серця (ІХС). Результати дослідження OASIS продемонстрували, що ризик смерті внаслідок будь-яких серцево-судинних причин абсолютно однаковий у хворих на ЦД без попереднього анамнезу ІХС і у хворих без ЦД, які мали в анамнезі дані про ССЗ [5]. Ці дані дали можливість АСА прирівняти ЦД до ССЗ.
Вважають, що прозапальні цитокіни, імовірно, відіграють певну роль у розвитку ЦД 2-го типу і його ускладнень, а підвищений рівень цих факторів може бути незалежним чинником ризику розвитку ССЗ. Серед хворих на ЦД 2-го типу близько 50 % пацієнтів уже можуть мати ознаки судинної патології на момент встановлення діагнозу, а серцево-судинні захворювання на даний час є головною причиною смерті [6]. 
ІЛ-6 — цитокін, що відіграє головну роль у розвитку запалення, імунної відповіді. Він секретується адипоцитами й макрофагами, діє дистально від місця секреції, разом з ФНП-α, резистином, адипонектином і вісфатином належить до основних адипокінів, які беруть участь у формуванні ІР [8–11], а також сприяє прогресуючому розвитку системного атеросклерозу [9–12].
За даними літератури, в обстежених пацієнтів із ЦД 2-го типу спостерігаються підвищені рівні запальних цитокінів ІЛ-6, ФНП-α і С-реактивного білка (СРБ) [10]. Більше того, вважають, що за високими рівнями запальних цитокінів можна передбачати розвиток цукрового діабету 2-го типу, а також вони підвищені на ранніх стадіях ЦД 2-го типу [11]. Найбільш висока концентрація ІЛ-6 спостерігається в пацієнтів із ЦД 2-го типу й надлишковою масою тіла [12, 13]. Однак вважають, що стійке підвищення рівнів ІЛ-6 у крові в пацієнтів із ЦД 2-го типу є самостійною зміною, а не тільки залежить від ожиріння. 
Дослідження, проведені в пацієнтів із ЦД після перенесеного епізоду прогресуючої стенокардії, показали більш високі рівні маркерів запалення — СРБ, ФНП-α та ІЛ-6, причому виявлений прямий кореляційний зв’язок цих показників з рівнями HbAlc і глікемії натще [5]. 
ІЛ-10 є потужним інгібітором протизапальної активності, включно з гальмуванням продукції ІЛ-6 [13, 14], а нижчі концентрації його пов’язані з підвищеним ризиком розвитку ЦД 2-го типу і МС [15]. Збільшення продукції ІЛ-10 спостерігається при покращенні ендотеліальної функції у хворих з ІХС, сприяє дестабілізації атеросклеротичної бляшки, зниженню ризику повторного інфаркту міокарда [16]. 
Дослідження, проведені в пацієнтів із ЦД 2-го типу, засвідчили, що рівні ІЛ-6 у крові були підвищені у хворих на ЦД 2-го типу, однак рівні ІЛ-10 і ФНП-α в обстежених пацієнтів вірогідно не відрізнялися від рівнів в осіб контрольної групи [9]. Подібні результати були отримані в обстежених пацієнтів, які приймали інсулін або пероральні препарати. Рівні ІЛ-6 мали вірогідну кореляцію з індексом маси тіла (ІМТ), окружністю талії (ОТ) та ІЛ-10. Однак лінійний регресивний аналіз не показав вірогідної кореляції статті, віку, ІМТ, ОТ, концентрації глюкози натще з рівнями ІЛ-6, ІЛ-10 і ФНП-α (p > 0,05 для всіх).
Однак інші автори встановили, що в пацієнтів із ЦД 2-го типу концентрація ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-15 у крові в обстежених пацієнтів була знижена, тоді як рівні ІЛ-10 були підвищені порівняно з аналогічними показниками в контрольній групі. Середні величини ІЛ-6 у пацієнтів із ЦД 2-го типу були вірогідно нижчі (1,76 ± 2,50 пг/мл) порівняно з контрольною групою (43 ± 20 пг/мл) (р < 0,0001), причому спостерігався великий розкид показників концентрації ІЛ-6 у крові в обстежених пацієнтів. Відмічалися вірогідні кореляції між рівнем HbAlc і показниками ІЛ-6 та ІМТ [17].
Концентрація ІЛ-10 була вірогідно знижена в крові пацієнтів із МС [18]. Показники ІЛ-10 вірогідно корелювали з рівнями ІЛ-6 і ФНП-α. 
Отже, проведений аналіз літературних даних засвідчив, що як прозапальний ІЛ-6, так і протизапальний ІЛ-10 беруть участь у патогенезі цукрового діабету, подальшому розвитку захворювань серцево-судинної системи. Однак дані стосовно концентрації цих інтерлейкінів у крові пацієнтів, хворих на ЦД, неоднозначні й суперечливі. 
Мета дослідження — визначення концентрації маркерів неспецифічної запальної реакції (ІЛ-6 та ІЛ-10) у крові в чоловіків із цукровим діабетом і їх асоціації з рівнями глікованого гемоглобіну й індексом маси тіла. 

Матеріали та методи

У дослідженні взяли участь 46 чоловіків, хворих на цукровий діабет 2-го типу, і 28 чоловіків, хворих на цукровий діабет 1-го типу. Пацієнти з ЦД 2-го типу були розподілені на дві групи за віком: 1-ша група — чоловіки віком до 50 років, 2-га група — чоловіки віком 50 років і старші. При обстеженні в пацієнтів визначали рівень глікованого гемоглобіну й індекс маси тіла (табл. 1).
Дослідження проведені в атестованій клініко-діагностичній лабораторії ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України». Рівень гормонів визначали імуноферментним методом стандартними наборами фірми DRG, Німеччина, рівень інтерлейкінів — наборами фірми «Вектор-Бест», Росія. Усі вимірювання проводили на аналізаторі Stat Fax 3200. 
Статистичну обробку проводили за допомогою пакета SPSS 21.0. Для побудови графіків використовували вільне програмне забезпечення R 3.2.5. У разі нормального розподілу дані подані у вигляді середнього значення й стандартної помилки. Порівняння між групами проводили за критерієм Стьюдента. Вірогідно значущими вважали значення р < 0,05. Коефіцієнт кореляції Спірмена застосований для з’ясування тісноти зв’язку між двома показниками. Пов’язаний (відносний) ризик (RR) розраховували за допомогою таблиць спряженості за критерієм Фішера з корекцією за Єйтсом. 

Результати

Показники тривалості ЦД, віку, ІМТ і глікованого гемоглобіну в обстежених нами пацієнтів подані в табл. 1.
В обстежених пацієнтів із ЦД 2-го типу віком до 50 років середній рівень НbА1с становив 8,11 ± 0,24 (95% ДІ 6,09–10,20) %, у групі хворих віком 50 років і старших — 8,72 ± 0,37 (95% ДІ 6,51–10,30) % і в групі пацієнтів із ЦД 1-го типу — 8,53 ± 0,33 (95% ДІ 6,0–13,73) %. Тобто практично в усіх обстежених нами пацієнтів його рівні були підвищені, що засвідчило декомпенсацію діабету. Середній показник ІМТ у групі обстежених пацієнтів із ЦД 2-го типу віком до 50 років становив 31,0 ± 1,05 (95% ДІ 23,84–38,30) кг/м2, у групі хворих віком 50 років і старших — 30,68 ± 0,85 (95% ДІ 23,0–40,14) кг/м2, і в групі пацієнтів із ЦД 1-го типу середній показник ІМТ становив 23,87 ± 0,64 (95% ДІ 19,28–31,61) кг/м2. Ці дані засвідчили підвищений середній рівень ІМТ у пацієнтів, хворих на цукровий діабет 2-го типу, незалежно від віку і нормальний ІМТ у чоловіків із ЦД 1-го типу.
У чоловіків із ЦД 1-го типу на момент обстеження вік не перевищував 50 років. Тривалість цукрового діабету становила в пацієнтів із ЦД 2-го типу віком до 50 років 7,00 ± 1,06 (95% ДІ 4,76–9,23) року, віком 50 років і старших — 11,97 ± 1,42 (95% ДІ 9,08–14,85) року і в чоловіків із ЦД 1-го типу — 7,00 ± 1,15 (95% 9,64–14,31) року (табл. 1).
Показники концентрації досліджуваних інтерлейкінів у крові в пацієнтів із цукровим діабетом 1-го і 2-го типу подані в табл. 2.
Середня концентрація ІЛ-6 у крові в чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, віком до 50 років становила 0,65 ± 0,13 (95% ДІ 0,37–0,93) пг/мл і вірогідно не відрізнялася від аналогічного показника в осіб контрольної групи (табл. 2). При аналізі індивідуальних показників ІЛ-6 у крові було встановлено, що підвищений рівень ІЛ-6 спостерігався в 5 обстежених пацієнтів із ЦД 2-го типу, у 6 пацієнтів цей показник знаходився в межах нормальних коливань, а в 7 пацієнтів був зниженим.
У чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, віком 50 років і старших середня концентрація ІЛ-6 у крові становила 0,79 ± 0,90 (95% ДІ 0,580–1,014) пг/мл і була вірогідно підвищена порівняно з аналогічним показником у чоловіків контрольної групи (табл. 2). Аналіз показників концентрації ІЛ-6 у крові в окремих пацієнтів даної групи показав, що рівні ІЛ-6 були підвищені в 10 обстежених пацієнтів, знаходилися в межах нормальних коливань у 9 пацієнтів і були зниженими в 9 пацієнтів. 
У чоловіків із ЦД 1-го типу середня концентрація ІЛ-6 у крові становила 0,45 ± 0,08 (95% ДІ 0,28–0,62) пг/мл і вірогідно не відрізнялася від показника в чоловіків контрольної групи (табл. 2). Аналіз індивідуальних показників показав, що рівні ІЛ-6 у крові були підвищеними в 9 пацієнтів, нормальними — у 8 і зниженими — у 12 обстежених пацієнтів.
Концентрація ІЛ-10 була визначена в 44 пацієнтів із ЦД 2-го типу. Середня концентрація ІЛ-10 у крові в чоловіків із ЦД 2-го типу віком до 50 років була вірогідно підвищена й становила 2,83 ± 0,49 (95% ДІ 1,78–3,89) пг/мл (табл. 2). Аналіз показників концентрації ІЛ-10 у крові в пацієнтів даної групи показав, що його рівні були підвищені в 17 обстежених пацієнтів і знаходилася в межах верхньої границі нормальних коливань в 1 пацієнта. У чоловіків, хворих на цукровий діабет 2-го типу, віком 50 років і старших середній рівень ІЛ-10 був вірогідно підвищеним і становив 1,89 ± 0,24 (95% ДІ 1,39–2,39) пг/мл. Аналіз показників концентрації ІЛ-10 у крові пацієнтів даної групи показав, що його рівні були підвищені в 9 обстежених пацієнтів, знаходилася в межах нормальних коливань у 9 пацієнтів і були зниженими в 10 обстежених.
Отже, проведеними дослідженнями встановлено, що в чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, спостерігалися як підвищені, так і нормальні й знижені показники концентрації ІЛ-6 у крові. У пацієнтів віком понад 50 років і старших середній рівень ІЛ-6 був вірогідно підвищеним, тоді як у пацієнтів із ЦД 2-го типу віком до 50 років і з ЦД 1-го типу середній рівень його не відрізнявся вірогідно від аналогічного показника в здорових чоловіків. Натомість середня концентрація ІЛ-10 у крові була вірогідно підвищена в чоловіків із ЦД 2-го типу і ЦД 1-го типу.
За результатами дисперсійного аналізу групи контролю, ЦД 2-го типу і ЦД 1-го типу мали вірогідні відмінності за низкою показників. Проведений кореляційний аналіз отриманих показників концентрації інтерлейкінів засвідчив, що в чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, віком до 50 років показники концентрації ІЛ-6 вірогідно позитивно корелювали з показниками концентрації ІЛ-10 у крові (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,562; р < 0,031) і негативно — із тривалістю цукрового діабету (коефіцієнт кореляції Спірмена –0,508; р < 0,031). У групі пацієнтів із ЦД 2-го типу віком 50 років і старших відмічалася позитивна кореляція показників концентрації ІЛ-6 у крові з показниками концентрації ІЛ-10 у крові (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,509; р < 0,031), показників концентрації ІЛ-10 у крові — з рівнями глікованого гемоглобіну (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,391; р < 0,04) і показниками тривалості ЦД (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,551; р < 0,005). У групі пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу спостерігалася позитивна кореляція показників концентрації ІЛ-6 у крові з показниками концентрації ІЛ-10 у крові (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,707; р < 0,001) і позитивна кореляція показників концентрації ІЛ-10 з показниками тривалості ЦД (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,379; р < 0,039).

Обговорення

Проведеними нами дослідженнями встановлено вірогідне підвищення середніх рівнів ІЛ-6 в обстежених чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, віком 50 років і старших, тоді як у пацієнтів віком до 50 років вірогідної різниці щодо середнього рівня ІЛ-6 у крові не відзначалося. У чоловіків із ЦД 1-го типу середня концентрація ІЛ-6 у крові також вірогідно не відрізнялася від показника в чоловіків контрольної групи. У той же час при аналізі індивідуальних рівнів ІЛ-6 у крові в обстежених пацієнтів усіх груп відмічався поліморфізм показників концентрації ІЛ-6: рівні його були підвищеними, нормальними й зниженими в пацієнтів усіх груп.
Відомо, що цитокіни, які секретуються вісцеральною жировою тканиною, беруть участь у розвитку й підтриманні ІР, гіперглікемії і судинних ускладнень ЦД 2-го типу [19]. ЦД 2-го типу асоційований з численними клітинними факторами, що запускають запальні сигнальні каскади (прозапальні цитокіни й сигнальні молекули, транскрипційні фактори, адипокіни, хемокіни, молекули адгезії, ядерні рецептори) [1]. Численні фактори підтримують причинно-наслідковий зв’язок між метаболічним стресом і хронічним низькоінтенсивним запаленням, що розглядається як подальша рушійна сила ускладнень, асоційованих із ЦД 2-го типу [20]. Гіперпродукція прозапального ІЛ-6 за наявності ІР і гіперінсулінемії знижує активність фібринолітичної системи, сприяє розвитку тромбозів, потенціює розвиток ангіопатії. Атерогенну дію також чинить знижена продукція протизапального ІЛ-10. Більше того, дослідження рівня цитокінів продемонструвало їх важливу роль у прогнозуванні прогресуючої стенокардії у хворих на ЦД 2-го типу, оскільки рівні прозапального ІЛ-6 у крові були вищими в пацієнтів з несприятливим прогнозом, а рівні протизапального чинника ІЛ-10 були, навпаки, вірогідно вищими в групі хворих зі сприятливим перебігом ІХС [7]. Нами встановлено, що в чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, віком до 50 років показники концентрації ІЛ-6 вірогідно негативно корелювали з тривалістю цукрового діабету (коефіцієнт кореляції Спірмена –0,508; р < 0,031), а в групі пацієнтів із ЦД 2-го типу віком 50 років і старших відмічалася позитивна кореляція показників концентрації ІЛ-6 у крові з показниками концентрації ІЛ-10 (коефіцієнт кореляції Спірмена 0,509; р < 0,031). 
Прямий взаємозв’язок між рівнями ІЛ-6 і тривалістю, ступенем компенсації ЦД 2-го типу і рівнями HbA1c і ступенем ураження коронарних судин уже був встановлений [21]. Більше того, підвищення маркерів запалення спостерігалось у здорових добровольців, що може, на думку авторів, бути передвісником порушення вуглеводного й жирового обмінів у таких осіб.
В обстежених нами пацієнтів відмічався великий розкид отриманих результатів рівнів ІЛ-6. Подібні дані були отримані при обстеженні 57 пацієнтів із ЦД 2-го типу [17]. За даними авторів, концентрація ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-15 у крові в обстежених пацієнтів була знижена. Середні величини ІЛ-6 були вірогідно нижчими (р = 0,0001) у пацієнтів із ЦД 2-го типу (1,76 ± 2,50 пг/мл) порівняно з контрольною групою (43 ± 20 пг/мл), причому відзначався великий розкид показників, як і в нашому дослідженні. Спостерігалися вірогідні кореляції між показниками HbAlc і ІЛ-6, ІМТ. У той же час середні рівні IЛ-10 в обстежених пацієнтів із ЦД 2-го типу були вірогідно підвищені. Подібні результати отримані в нашому дослідженні. Вважають, що за високими рівнями запальних цитокінів можна передбачати розвиток ЦД 2-го типу, і вони також є підвищеними на ранніх стадіях ЦД 2-го типу [11]. Автори вважають, що великий розкид показників може бути зумовлений тривалістю діабету, оскільки в більшості пацієнтів вона перевищувала 5 років, невеликою кількістю обстежених пацієнтів і різницею у віці й статі обстежених (вік осіб контрольної групи був нижчим). Також автори знайшли вірогідну кореляцію рівнів ІЛ-6 із HbAlc.
Вірогідно вищі показники ІЛ-6 у крові спостерігалися в пацієнтів з ЦД 2-го типу, які перенесли епізод прогресуючої стенокардії, ніж у хворих без цукрового діабету [7]. Також у пацієнтів із ЦД 2-го типу встановлений прямий кореляційний зв’язок між рівнями ІЛ-6 і показниками концентрації глікованого гемоглобіну й глікемії натще. Дослідження добровольців у рамках програми Physicians Health Study показали, що в обстежених з підвищеним вихідним рівнем ІЛ-6 у крові ризик розвитку ІМ вірогідно вищий порівняно з пацієнтами з нормальними рівнями ІЛ-6, а підвищена концентрація його вважається предиктором несприятливого прогнозу в пацієнтів з ІМ, нестабільною стенокардією і розвитком серцево-судинної смертності [21].
За результатами наших досліджень встановлено, що середні рівні протизапального ІЛ-10 були підвищені в пацієнтів із ЦД 2-го типу незалежно від віку, а також у чоловіків, хворих на ЦД 1-го типу. У чоловіків з ЦД 2-го типу віком 50 років і старших встановлена вірогідна позитивна кореляція рівнів ІЛ-10 із тривалістю ЦД. У групі чоловіків віком до 50 років і з ЦД 1-го типу такої асоціації не виявлено. Підвищені рівні ІЛ-10 були підтверджені в пацієнтів із ЦД 2-го типу в низці робіт [17]. Цитокін ІЛ-10 проявляє протизапальні властивості, оскільки є інгібітором синтезу прозапальних цитокінів, пригнічує проліферативну відповідь Т-клітин на антигени, зменшує активність макрофагів і надлишковий ріст ендотелію [16]. ІЛ-10 зменшує продукцію вільних радикалів кисню, посилює вивільнення розчинних рецепторів ФНП-α, що призводить до зменшення активності ФНП-α і послаблення його негативних ефектів при серцевій недостатності [22]. ІЛ-10 є антизапальним цитокіном, антагоністом ІЛ-6 і ФНП-α, що модулює системне запалення. Дослідження в осіб старших вікових груп демонструють, що низькі рівні ІЛ-10 асоційовані з ІР і ЦД 2-го типу, обернено корелюючи з показниками глікованого гемоглобіну й рівнями глюкози натще [23, 24]. Збільшення продукції ІЛ-10 спостерігається при покращанні ендотеліальної функції у хворих з ІХС, сприяє дестабілізації атеросклеротичної бляшки, зниженню ризику повторного інфаркту міокарда. Вважають, що підвищені рівні ІЛ-10 пригнічують активність прозапальних цитокінів [25], позитивно асоціюються з прозапальними цитокінами, включно з ІЛ-6 і СРБ, відіграючи протективну роль [26–28]. У нашому дослідженні встановлена позитивна кореляційна асоціація між рівнями ІЛ-10 і рівнями ІЛ-6 у крові в обстежених пацієнтів, хворих на ЦД 2-го типу, незалежно від віку й у пацієнтів із ЦД 1-го типу. 
У той же час у низці досліджень було встановлено, що на тлі підвищених рівнів ІЛ-6 у крові в пацієнтів із ЦД 2 типу рівні ІЛ-10 і ФНП-α в обстежених пацієнтів вірогідно не відрізнялися в осіб контрольної групи. Подібні результати були отримані у 102 обстежених пацієнтів, які приймали інсулін або пероральні препарати. Рівні ІЛ-6 мали вірогідну кореляцію з ІМТ, ОТ та ІЛ-10. Однак лінійний регресивний аналіз не показав вірогідної кореляції статі, віку, ІМТ, ОТ, концентрації глюкози натще з рівнями ІЛ-6, ІЛ-10 і ФНП-α (p > 0,05 для всіх) [29]. Більше того, встановлено, що на тлі підвищеної концентрації прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ФНП-α) у пацієнтів із ЦД 2-го типу і МС концентрація протизапальних цитокінів (ІЛ-10, грелін, адипонектин) була знижена, і цей факт передбачає, що при низьких рівнях ІЛ-10 і адипонектину ризик розвитку МС і його складових є вірогідно вищим. Тому не ясно, чи вищі рівні ІЛ-10 забезпечують протекцію стосовно розвитку ЦД 2-го типу, зменшуючи продукцію прозапальних цитокінів, чи підвищені рівні ІЛ-10 при ЦД 2-го типу є результатом компенсаторної відповіді на підвищення запальних медіаторів, первинно ФНП-α та ІЛ-6. Позитивна кореляція між рівнями ІЛ-6 та ІЛ-10 вказує, що при ЦД 2-го типу підвищення рівнів прозапальних медіаторів може спричиняти компенсаторне підвищення рівнів протизапальних цитокінів, контролюючи субклінічне запалення. 
Підвищений рівень ІЛ-6 має місце в пацієнтів із ЦД 2-го типу, інфарктом міокарда, нестабільною стенокардією і розвитком серцево-судинної смертності і вважається предиктором несприятливого прогнозу в пацієнтів із гострим коронарним синдромом. Обстеження 140 хворих із нестабільною стенокардією, із яких 63 пацієнти мали ЦД 2-го типу, показало, що у хворих з несприятливим річним прогнозом розвитку ССЗ, прогресуючої нестабільної стенокардії рівні ІЛ-6 були значно вищими, ніж у хворих зі сприятливим прогнозом. Рівень протизапального ІЛ-10 був, навпаки, вірогідно вищим у групі пацієнтів зі сприятливим перебігом ІХС [7]. 
Пацієнти із ЦД 2-го типу і серцево-судинними ускладненнями характеризуються значно більш тяжким ураженням коронарних артерій і поганим прогнозом, що диктує необхідність більш ранньої діагностики й розробки нових підходів до їх лікування. Цитокіновий дисбаланс значною мірою асоційований з підвищеними ризиками розвитку цукрового діабету 2-го типу й кардіометаболічних ускладень. Цукровий діабет 2-го типу розглядається як прозапальний стан, отже, про- і протизапальні маркери можуть розглядатися як патогенетичні фактори. Біомаркери визначені характеристиками, які можуть бути використані як індикатор біологічного стану, відображаючи повний спектр захворювання від найбільш ранніх маніфестацій до термінальних станів. Вони можуть бути використані не тільки для клінічної діагностики, але й для моніторування клінічної відповіді й корисності ефектів терапевтичних стратегій. 

Висновки

Середні рівні ІЛ-6 були вірогідно підвищені в чоловіків, хворих на цукровий діабет 2-го типу, віком 50 років і старших.
Середні рівні ІЛ-10 були вірогідно підвищені в чоловіків, хворих на цукровий діабет 2-го типу, незалежно від віку пацієнтів.
Встановлена вірогідна позитивна кореляція між показниками ІЛ-6 і ІЛ-10 в обстежених пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу незалежно від віку та в пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 11.05.2021
Рецензовано/Revised 31.05.2021
Прийнято до друку/Accepted 07.06.2021

Список литературы

  1. Hameed I., Masoodi S.R., Mir S.A., Nabi M., Ghazanfar K., Ganai B.A. Type 2 diabetes mellitus: From a metabolic disorder to an inflammatory condition. World J. Diabetes. 2015 May 15. 6(4). 598-612. doi: 10.4239/wjd.v6.i4.598.
  2. Горшков И.П., Золоедов В.И. Роль адипокинов в патегенезе сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома (обзор). Вестник новых медицинских технологий. 2010. XVII (1). 132-4.
  3. Зак К.П., Тронько Н.Д., Попова В.В. Бутенко А.К. Сахарный диабет. Иммунитет Цитокины. Kиев: Книга-плюс, 2015. 485.
  4. Журавльова Л.В., Сокольникова Н.В. Взаємодія адипокінів і прозапальних інтерлейкінів у хврих на цукровий діабет 2-го типу. Міжнародний ендокринологічний журнал. 2012. 5(45). 13-7.
  5. Gerber Y., Tanne D., Medalie J.H., Goldbourt U. Serum uric acid and long-term mortality from stroke, coronary heart disease and all causes. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2006 Apr. 13(2). 193-8. doi: 10.1097/01.hjr.0000192745.26973.00.
  6. Gozhenko A.I., Kuznetsova A.S., Kuznetsova Ye.S., Byts’ T.N., Susla A.B. Endothelial dysfunction in the pathogenesis of complications of diabetes mellitus. Message 1. Endothelial dysfunction: etiology, pathogenesis, and diagnostic methods. Endocrynologia. 2017. 22(2). 171-81. http://nbuv.gov.ua/UJRN/ enkrl_2017_22_2_12. 
  7. Peng Z., Sun Y., Lv X., Zhang H., Liu C., Dai S. Interleukin-6 Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Feb 5. 11(2). e0148531. doi: 10.1371/journal.pone.0148531.
  8. Dutheil F., Gordon B.A., Naughton G., Crendal E., Courteix D., Chaplais E. et al. Cardiovascular risk of adipokines: a review. J. Int. Med. Res. 2018 Jun. 46(6). 2082-95. doi: 10.1177/0300060517706578.
  9. Maggio M., Lauretani F., Ceda G.P., Bandinelli S., Basaria S., Ble A. et al. Association between hormones and metabolic syndrome in older Italian men. J. Am. Geriatr. Soc. 2006 Dec. 54(12). 1832-8. doi: 10.1111/j.1532-5415.2006.00963.x.
  10. Marques-Vidal P., Bastardot F., von Känel R., Paccaud F., Preisig M., Waeber G., Vollenweider P. Association between circulating cytokine levels, diabetes and insulin resistance in a population-based sample (CoLaus study). Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2013 Feb. 78(2). 232-41. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04384.x.
  11. Festa A., D’Agostino R. Jr, Tracy R.P., Haffner S.M.; Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes. 2002 Apr. 51(4). 1131-7. doi: 10.2337/diabetes.51.4.1131. 
  12. Top C., Uslu S.A., Onde M.E. The relationship berween body surface area and insulin resistance, serum IL-6 levels in patients with type 2 diabetes. J. Diabetes. 2009 (Suppl. 1). 167-8.
  13. Aroor A.R., McKarns S., Demarco V.G., Jia G., Sowers J.R. Maladaptive immune and inflammatory pathways lead to cardiovascular insulin resistance. Metabolism. 2013 Nov. 62(11). 1543-52. doi: 10.1016/j.metabol.2013.07.001. 
  14. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O’Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annu Rev. Immunol. 2001. 19. 683-765. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.683.
  15. McDade T.W., Tallman P.S., Adair L.S., Borja J., Kuzawa C.W. Comparative insights into the regulation of inflammation: levels and predictors of interleukin 6 and interleukin 10 in young adults in the Philippines. Am. J. Phys. Anthropol. 2011 Nov. 146(3). 373-84. doi: 10.1002/ajpa.21586. 
  16. Цой Л.Г., Залова Т.Б., Сатиева Н.С.., Рысматова Ф.Т., Полупанов А.Г., Сабиров И.С. Ассоциация цитокинов с гемодинамическими и метаболическими факторами у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2017. 17(7). 76-9. 
  17. Al-Shukaili A., Al-Ghafri S., Al-Marhoobi S., Al-Abri S., Al-Lawati J., Al-Maskari M. Analysis of inflammatory mediators in type 2 diabetes patients. Int. J. Endocrinol. 2013. 2013. 976810. doi: 10.1155/2013/976810.
  18. Choi K.M., Ryu O.H., Lee K.W., Kim H.Y., Seo J.A., Kim S.G. et al. Serum adiponectin, interleukin-10 levels and inflammatory markers in the metabolic syndrome. Diabetes Res. Clin. Pract. 2007 Feb. 75(2). 235-40. doi: 10.1016/j.diabres.2006.06.019.
  19. Hansen D., Dendale P., Beelen M., Jonkers R.A., Mullens A., Corluy L. et al. Plasma adipokine and inflammatory marker concentrations are altered in obese, as opposed to non-obese, type 2 diabetes patients. Eur. J. Appl. Physiol. 2010 Jun. 109(3). 397-404. doi: 10.1007/s00421-010-1362-5. 
  20. Wada J., Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy. Clin. Sci (Lond.). 2013 Feb. 124(3). 139-52. doi: 10.1042/CS20120198.
  21. Alexandraki K., Piperi C., Kalofoutis C., Singh J., Alaveras A., Kalofoutis A. Inflammatory process in type 2 diabetes: The role of cytokines. Ann. NY Acad. Sci. 2006 Nov. 1084. 89-117. doi: 10.1196/annals.1372.039.
  22. Серик С.А., Ченчик Т.А., Сердобинская-Канивец Э.Н., Бондарь Т.Н. Интерлейкин-10 и про-/противовоспалительный цитокиновый баланс при сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа. Український терапевтичний журнал. 2012. 3–4. 58-63.
  23. Aroor A.R., McKarns S., Demarko V.G. et al. Maladaptive immune and inflammatory pathways lead to cardiovascular insulin resistance. Metabolism: Clin. Exper. 2013. Vol. 62. P. 143-1552.
  24. van Exel E., Gussekloo J., de Craen A.J., Frölich M., Bootsma-Van Der Wiel A., Westendorp R.G.; Leiden 85 Plus Study. Low production capacity of interleukin-10 associates with the metabolic syndrome and type 2 diabetes: the Leiden 85-Plus Study. Diabetes. 2002 Apr. 51(4). 1088-92. doi: 10.2337/diabetes.51.4.1088. 
  25. Saraiva M., O’Garra A. The regulation of IL-10 production by immune cells. Nat. Rev. Immunol. 2010 Mar. 10(3). 170-81. doi: 10.1038/nri2711.
  26. Randeria S.N., Thomson G.J.A., Nell T.A., Roberts T., Pretorius E. Inflammatory cytokines in type 2 diabetes mellitus as facilitators of hypercoagulation and abnormal clot formation. Cardiovasc. Diabetol. 2019 Jun 4. 18(1). 72. doi: 10.1186/s12933-019-0870-9.
  27. Welsh P., Murray H.M., Ford I., Trompet S., de Craen AJ, Jukema J.W. et al. Circulating interleukin-10 and risk of cardiovascular events: a prospective study in the elderly at risk. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011 Oct. 31(10). 2338-44. doi: 10.1161/ATVBAHA.111. 231795. 
  28. Botha-Scheepers S., Watt I., Slagboom E., de Craen A.J., Meulenbelt I., Rosendaal F.R. et al. Innate production of tumour necrosis factor alpha and interleukin 10 is associated with radiological progression of knee osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2008 Aug. 67(8). 1165-9. doi: 10.1136/ard.2007.084657. 
  29. Rodrigues K.F., Pietrani N.T., Bosco A.A., Campos F.M.F., Sandrim V.C., Gomes K.B. IL-6, TNF-α, and IL-10 levels/polymorphisms and their association with type 2 diabetes mellitus and obesity in Brazilian individuals. Arch. Endocrinol. Metab. 2017. 61(5). https://doi.org/10.1590/2359-3997000000254.

Вернуться к номеру