Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 17, №4, 2021

Вернуться к номеру

Фармакокінетичні характеристики й морфометричні ефекти інгібіторів натрійзалежних котранспортерів глюкози 2 в чоловіків і жінок, хворих на цукровий діабет 2-го типу (огляд літератури й власні результати)

Фармакокінетичні характеристики й морфометричні ефекти інгібіторів натрійзалежних котранспортерів глюкози 2 в чоловіків і жінок, хворих на цукровий діабет 2-го типу (огляд літератури й власні результати)

Авторы: Прибила О.В.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Згідно з останніми міжнародними клінічними рекомендаціями, препарати групи гліфлозинів — інгібіторів натрійзалежних котранспортерів глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) показані як перораль­ні цукрознижувальні засоби 2–3-ї лінії терапії цукрового діабету (ЦД) 2-го типу. Завдяки незалежній від інсуліну стимуляції глюкозурії гліфлозини демонструють такі позаглікемічні ефекти, як зменшення маси тіла, поліпшення регіонального розподілу жирової тканини, ліпідного спектра плазми крові, зниження рівня урикемії, що в цілому сприяє зменшенню ризику серцево-судинних ускладнень. Метою даної роботи була оцінка ефективності дапагліфлозину в терапії чоловіків і жінок, хворих на ЦД 2-го типу, з метаболічно нездоровим фенотипом. Матеріали та методи. До дослідження включено 17 хворих на ЦД 2-го типу (11 чоловіків і 6 жінок) віком 58,0 ± 1,7 року (95% довірчий інтервал 53–62), яким проводилась оцінка показників композиції тіла методом біоелектричного імпедансу за допомогою аналізатора Tanita BC-545N (Японія). Пацієнти отримували терапію дапагліфлозином, антигіпертензивними й антигіперліпідемічними засобами (статинами). Результати. Тримісячне застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг 1 раз на добу викликало в пацієнтів зниження індексу маси тіла, окружності талії, поліпшення показників композиції тіла, зокрема зниження відсотка загального жиру (вірогідність змін показників визначали з використанням парного t-тесту). Не виявлено вірогідних змін показників м’язової та кісткової маси, оцінки будови тіла, а також ліпідного комплексу та рівня урикемії. Особливістю групи жінок, на відміну від чоловіків, було зменшення рівня вісцерального жиру, що супроводжувалось покращенням водного забезпечення організму, зниженням розрахункового метаболічного віку. Висновки. Терапія хворих на ЦД 2-го типу препаратами групи іНЗКТГ-2 вже впродовж трьох місяців забезпечила зменшення ступеня ожиріння та поліпшення деяких показників композиції тіла. Підтвердження цієї тенденції може бути отримано при подальшому спостереженні.

Background. According to the latest international clinical guidelines, gliflozins — sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors — are indicated as oral antidiabetic drugs of second-third-line therapy in type 2 diabetes mellitus. Due to insulin-independent stimulation of glucosuria, gliflozins have extraglycemic effects such as weight loss, improved adipose tissue distribution, better plasma lipid profile, and decreased uricemia that in generally reduce the risk of cardiovascular complications. The purpose of this study was to evaluate the effectiveness of dapagliflozin in the treatment of men and women with type 2 diabetes mellitus with a metabo­lically unhealthy phenotype. Materials and methods. The study included 17 individuals with diabetes mellitus type 2 (11 men and 6 women), aged 58.0 ± 1.7 years (95% confidence interval 53–62), whose body composition was evaluated by bioelectric impedance using a Tanita analyzer BC-545N (Japan). Patients received therapy with dapagliflozin, antihypertensive and antihyperlipidemic drugs (statins). Results. A three-month use of dapagliflozin in a dose of 10 mg once daily caused a decrease in body mass index, waist circumference, improvement of body composition, in parti­cular a reduction in total body fat (the significance of changes was determined using a paired t-test). No significant changes in muscle and bone mass, body composition, lipid profile, and uricemia level were observed. The group of women, in contrast to men, had a decreased level of visceral fat, which was accompanied by an improvement in the body’s water supply, and a reduction in the estimated metabolic age. Conclusions. Treatment of type 2 diabetes patients with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for 3 months has reduced the degree of obesity and improved some indices of body composition. Confirmation of this trend can be obtained in further observations.


Ключевые слова

цукровий діабет 2-го типу; дапагліфлозин; композиція тіла; вісцеральний жир; урикемія; ліпідний спектр

type 2 diabetes mellitus; dapagliflozin; body composition; visceral fat; uricemia; lipid profile

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.4.2021.237342

Огляд літератури

Незважаючи на застосування сучасних протидіабетичних засобів, що впливають на різні патофізіологічні механізми при цукровому діабеті (ЦД) 2-го типу, у деяких пацієнтів не вдається досягти стабільного глікемічного контролю та запобігти розвитку діабетичних ускладнень [1, 2]. Терапевтична цінність багатьох класів препаратів знижується внаслідок таких побічних ефектів, як збільшення маси тіла, гіпоглікемія, затримка рідини, шлунково-кишкові симптоми.
Інгібітори натрійзалежних котранспортерів глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) є відносно новим класом пероральних антидіабетичних препаратів, що знижують гіперглікемію шляхом посилення виведення глюкози з сечею незалежно від секреції або дії інсуліну [3].
Хоча Американська діабетична асоціація та Європейська асоціація з вивчення діабету рекомендують препарати даної групи для лікування пацієнтів з ЦД 2-го типу та серцево-судинними захворюваннями [3, 4], особливо з хронічною серцевою недостатністю, гліфлозини мають достатньо недосліджених механізмів.

Інгібітори НЗКТГ-2 — препарати групи гліфлозинів

Відомо, що за нормального фізіологічного стану нирки фільтрують і реабсорбують приблизно 180 г глюкози на день. Майже вся відфільтрована глюкоза реабсорбується у проксимальних згорнутих канальцях нефрона, головним чином через НЗКТГ-2, меншою мірою — через натрійзалежний котранспортер глюкози 1-го типу (НЗКТГ-1). Встановлено, що при ЦД 2-го типу реабсорбція глюкози в ниркових канальцях є підвищеною [5].
Ідея про можливість лікування ЦД шляхом стимуляції глюкозурії як варіант більш фізіологічного підходу до контролю глікемії висловлена давно. Першою знайденою субстанцією, що неселективно гальмує активність транспортерів глюкози в нирках, був природний О-глікозид флоризин, виділений 1835 року французькими хіміками з кори яблуні. У панкреатомованих щурів флоризин викликав глюкозурію, що призводила до гіпоглікемії, шляхом інгібування ниркових транспортерів глюкози, зокрема НЗКТГ-2 [6]. Протидіабетичні властивості препарату вивчалися в експериментальних дослідженнях in vitro і на різних видах тварин. У них було показано, що за рахунок пригнічення НЗКТГ-1 і НЗКТГ-2 флоризин підвищує секрецію глюкози з сечею, нормалізує її рівень у плазмі крові, не викликаючи гіпоглікемії. Недоліками були низька біодоступність при прийомі всередину і потенційна токсичність, у зв’язку з чим його розробка як антидіабетичного препарату була припинена. Оскільки зазначені недоліки флоризину пов’язували в основному з неселективною дією, на основі його структури були розроблені речовини з переважним впливом на НЗКТГ-2 [6].
За останнє десятиліття синтезована низка сполук, які селективно гальмують НЗКТГ-2. Численні фармацевтичні компанії досліджують застосування різних синтетичних похідних флоризину у вигляді монотерапії та в комбінаціях з іншими препаратами. На даний час більше десяти іНЗКТГ-2 знаходяться в стадії розробки (табл. 1).
Частково завершені клінічні дослідження й отримано схвалення Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (Food and Drug Administration — FDA) та Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA): 
— для канагліфлозину (торгова назва інвокана (Invokana), фірма Johnson & Johnson), зареєстровано FDA — 29.03.2013, EMA — 15.11.2013;
— дапагліфлозину (комерційна назва форксига (Forxiga), фірма Bristol-Myers Squibb), зареєстровано FDA — 08.01.2014, EMA — 12.11.2012;
— емпагліфлозину (торгова назва джардинс (Jardiance), фірма Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc), зареєстровано FDA — 01.08.2014, EMA — 22.05.2014;
— ертугліфлозину (торгова назва стеглатро (Steglatro), фірма Merck Sharp & Dohme Corp.), зареєстровано FDA — 19.12.2017, EMA — 03.2018.
В Японії на даний час зареєстровано вже шість іНЗКТГ-2: іпрагліфлозин, дапагліфлозин, тофогліфлозин, канагліфлозин, емпагліфлозин, люзеогліфлозин. 
Із початком клінічного застосування дапагліфлозину — високоселективного іНЗКТГ-2 виникли нові можливості покращити контроль глікемії у пацієнтів з ЦД 2-го типу як при застосуванні монотерапії [6, 7], так і при додаванні до терапії метформіном, глімепіридом або інсуліном [8, 9]. У цих же перших дослідженнях була продемонстрована помірна втрата маси тіла у пацієнтів, що пов’язують з діуретичним ефектом і постійною втратою калорій внаслідок стимуляції глюкозурії (70–80 г/добу), на тлі зменшення рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c) як основного ефекту. Крім того, з використанням методів магнітного резонансу показано, що дапагліфлозин впливає на регіональний розподіл жирової тканини і вміст ліпідів у печінці [10].
Інгібування НЗКТГ-2 за допомогою гліфлозинів зменшує рівень канальцевої реабсорбції глюкози на 30–50 %, знижує нирковий поріг для глюкози і посилює виведення глюкози із сечею, що призводить до зниження глюкози в плазмі крові у пацієнтів із гіперглікемією, а також помірно стимулює осмотичний діурез. Гіпоглікемічна дія не залежить від периферичних ефектів інсуліну і функції бета-клітин підшлункової залози [5]. 
Клінічні дослідження показали, що гліфлозини в цілому при використанні в лікуванні пацієнтів з ЦД 1-го типу та ЦД 2-го типу з метаболічним синдромом (у вигляді монотерапії або на тлі лікування іншими протидіабетичними препаратами) демонструють значне поліпшення глікемічного контролю, тобто знижують рівень HbA1c, глюкози крові натще і постпрандіально. Важливою перевагою іНЗКТГ-2 порівняно з іншими пероральними цукрознижувальними препаратами є ефект зниження маси тіла (на 0,3–1,0 %, або на 2,0–3,4 кг), що обумовлено втратою калорій у зв’язку зі збільшенням ниркової елімінації глюкози; крім того, відзначають зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску (АТ) (відповідно на 1,7–6,4 і 0,3–2,0 мм рт.ст.) [11].
Інгібітори НЗКТГ-2 є ліпофільними і мають високу спорідненість до клітинної мембрани. Це означає, що препарати можуть діяти довше тривалості дії, визначеної виходячи з фармакологічного періоду напіввиведення, і, таким чином, можуть проявляти активність упродовж майже усього дня, після введення вранці чи ввечері, навіть у стані голодування або після прийому їжі.
Гліфлозини проявляють також позитивні плейотропні (позаглікемічні) метаболічні ефекти, не пов’язані з контролем рівня глюкози у крові: покращують ліпідний спектр, знижують рівень урикемії на 5,9–17,8 %, знижують АТ і діабетичну клубочкову гіперфільтрацію, які можуть сприяти зменшенню ризику характерних для захворювання на ЦД ускладнень з боку нирок і серцево-судинної системи [12, 13].
Гіпоурикемічна дія гліфлозинів здійснюється за рахунок посилення екскреції сечової кислоти (СК) з сечею (урикозурії). Так, під час прийому дапагліфлозину урикозурія була підвищена (протягом 3–7 днів) і супроводжувалася стійким зменшенням концентрації СК у сироватці крові. Хоча точні механізми, за допомогою яких іНЗКТГ-2 викликають гальмування реабсорбції і зниження рівня СК у крові, поки повністю не розкриті, вважають, що вони можуть включати прямий вплив на нирковий транспорт уратів або непрямий ефект, вторинний щодо зменшення реабсорбції натрію в проксимальних канальцях. Оскільки сироваткова концентрація СК змінюється паралельно з поглинанням натрію нирками, зниження реабсорбції і посилення екскреції СК може бути також результатом блокування реабсорбції натрію і глюкози гліфлозинами [14, 15].
Інгібітори НЗКТГ-2 мають подібні фармакокінетичні властивості (табл. 2), характеризуючись швидкою абсорбцією при пероральному прийомі, тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє приймати препарат 1 раз на добу, ефективним метаболізмом у печінці (головним чином шляхом глюкуронізації з утворенням неактивних метаболітів), відсутністю клінічно значущих лікарських взаємодій і низьким виведенням нирками у формі вихідної речовини [16].
Інгібітори НЗКТГ-2, як інгібітори осмотичного діурезу, у першу чергу пригнічують котранспорт глюкози та натрію з просвітів проксимальних канальців до крові. За умов гальмування транспортерів НЗКТГ-2 у проксимальних канальцях і петлі Генле відбуваються певні вторинні зміни. Проксимальні канальці мають кілька механізмів реабсорбції Na+, завдяки чому поглинання Na+ не припиняється повністю навіть після введення іНЗКТГ-2. З іншого боку, іНЗКТГ-2 інгібують реабсорбцію глюкози, і, отже, глюкоза діє як речовина, яка не може бути резорбована. Проксимальні канальці є добре проникними для води, тому рідина в цих канальцях залишається ізотонічною щодо крові [15].
Осмотичний діурез еквівалентний діурезу, викликаному петльовими діуретиками. Коли концентрація Cl– знижується за рахунок осмотичного діурезу, канальцева реабсорбція в петлі Генле гальмується, внаслідок чого відбувається сольовий діурез (рис. 1). Цей механізм відрізняється від дії петльового діуретика (фуросеміду), який зв’язується з Cl-місцем транспортера, але кінцеві результати аналогічні [15]. Хоча реабсорбція в проксимальних канальцях також фактично гальмується через осмотичний діурез шляхом інгібування НЗКТГ-2, вплив осмотичного діурезу на канальцеву реабсорбцію кількісно малий. Припускають, що сечогінна дія, індукована інгібуванням НЗКТГ-2, ґрунтується саме на вторинному пригніченні реабсорбції в петлі Генле. Отже, інгібітори НЗКТГ-2 діють як петльові діуретики, хоча прямих доказів цього немає. Що стосується активації ренін-ангіотензин-адреналової системи (РААС), то інгібування НЗКТГ-2 викликає незначне підвищення плазмових рівнів таких гормонів, як альдостерон та ангіотензин II, але в межах діапазону, характерного для ЦД (парадокс РААС), і аналогічно збільшується сечовипускання [17]. 
Численні клінічні дослідження, що відповідають принципам доказової медицини, показали добру ефективність, переносимість і безпеку застосування іНЗКТГ-2 у хворих на ЦД 1-го і 2-го типу. Найбільш частими побічними ефектами були грибкові інфекції жіночих статевих органів [18–20]. 

Клінічні дослідження ефектів іНЗКТГ-2 на композицію тіла у хворих на ЦД 2-го типу

Позитивний вплив дапагліфлозину на композицію тіла продемонстровано в низці клінічних досліджень, дизайн яких відповідає сучасним вимогам щодо рівня доказовості. Дослідження з дапагліфлозином показало значне зменшення окружності талії, що відповідає зменшенню жирової маси за рахунок вісцерального або підшкірного жиру [10].
Наприклад, до обсерваційного дослідження, проведеного в Іспанії (2014–2016 рр.), включили 50 пацієнтів із ЦД 2-го типу, з них 28 чоловіків, середній вік — 57,4 ± 14,3 року (M ± SD), тривалість хвороби — 7,4 ± 3,1 року, з нормальним рівнем клубочкової фільтрації та різним ступенем альбумінурії. Пацієнти отримували іНЗКТГ-2 (дапагліфлозин або емпагліфлозин) та проходили оцінювання за допомогою методу біоімпедансу. Результати показали, що на початку дослідження більш ніж у 65 % пацієнтів спостерігалася надмірна гідратація без клінічних ознак. Після курсу лікування з використанням гліфлозинів у пацієнтів відзначено вірогідне зменшення маси тіла, яке демонструвало двофазну динаміку. Зменшення маси тіла за рахунок зменшення загального вмісту води в організмі спостерігалося при першому обстеженні (через 1 місяць) та було пов’язано з сечогінним ефектом. Через 6 місяців втрата маси тіла зберігалася або навіть збільшувалася за рахунок зменшення загальної жирової маси. Отже, якщо початкова втрата маси тіла викликана діуретичною дією, то довготривале зниження маси тіла пояснюється зменшенням жирової маси через тривалу втрату калорій. Повідомлялося, що приблизно дві третини втрати маси тіла при лікуванні канагліфлозином припадають на втрату жиру. Крім того, зниження маси тіла при лікуванні дапагліфлозином можна пояснити зменшенням загальної маси жиру, вісцеральної жирової тканини та об’єму підшкірної жирової клітковини. Початкова втрата маси тіла також може бути викликана втратою рідини за рахунок легкого осмотичного діурезу; однак останні дані доводять, що втрата маси тіла продовжується навіть після нормалізації діурезу [22].
У клінічному дослідженні 2010 р. глюкозурія зберігалася протягом певного часу, тим часом як втрата маси тіла досягала плато і була набагато меншою від очікуваної втрати калорій, розрахованої за величиною щоденної глюкозурії, що вказує на відсутність змін у споживанні енергії [23]. Криві втрати маси тіла, що фактично спостерігались, почали розходитися з прогнозованими моделлю на 24-му тижні, коли маса тіла пацієнтів стабілізувалася. Таким чином, споживання калорій повинно було збільшитися, щоб пояснити цю невідповідність. Даний ефект відрізняє зниження маси тіла під впливом іНЗКТГ-2 від зниження при застосуванні агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1). Хоча ефекти обох груп препаратів кількісно схожі, зниження маси тіла досягається при нормальному/підвищеному споживанні калорій під час терапії іНЗКТГ-2, тоді як антагоніст рецепторів ГПП-1 викликає відчуття ситості та зменшує споживання калорій. Тим не менш втрата маси тіла, досягнута в перші тижні лікування іНЗКТГ-2, зберігається з часом [24].
Дослідження тенденцій щодо залежності титрації дози та динаміки змін маси тіла для шести різних іНЗКТГ-2 показало, що при використанні дапагліфлозину існував статистично значущий взаємозв’язок між дозою препаратів та зниженням маси тіла пацієнтів (P < 0,05). Однак результати лікування канагліфлозином, емпагліфлозином, іпрагліфлозином, тофогліфлозином та люзеогліфлозином не дали таких результатів [25].
Аналіз ефективності іНЗКТГ-2 відповідно до розподілу груп за етнічними характеристиками (азіатська та неазіатська етнічність) та індексу маси тіла (ІМТ) у групах (табл. 3) показав, що дозозалежні зміни маси тіла у пацієнтів з ІМТ < 30 кг/м2 були подібними до таких у пацієнтів з ІМТ понад 30 кг/м2 [25].
У 24-тижневому міжнародному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні брали участь 182 пацієнти із ЦД 2-го типу (середній вік: жінки — 63,3 року, чоловіки — 58,6 року; ІМТ — 31,9 кг/м2) із незадовільним контролем глікемії при лікуванні метформіном (HbA1c — 7,17 %), яким призначали дапагліфлозин (10 мг/добу) або плацебо. Через 24 тижні лікування дапагліфлозином зафіксовано такі зміни показників (після корекції на відповідні рівні у групі плацебо): зниження маси тіла (–2,08 кг; 95% довірчий інтервал (ДІ) –2,84 — –1,31; P < 0,0001); зменшення окружності талії (–1,52 см; 95% ДІ –2,74 — –0,31; Р < 0,0143). Методом двопроменевої радіоабсорбціометрії виявлено зниження загальної жирової маси тіла (–1,48 кг; 95% ДІ –2,22 — –0,74; P < 0,0001), показників об’єму вісцеральної жирової тканини (–258,4 см3; 95% ДІ –448,1 — –68,6; P = 0,0084) та підшкірної жирової тканини (–184,9 см3; 95% ДІ –359,7 — –10,1; P = 0,0385), тобто дапагліфлозин знижував масу тіла переважно за рахунок зменшення загального вмісту жиру в організмі, кількості вісцерального та підшкірного жиру [10].
У поздовжньому обсерваційному дослідженні з використанням біоімпедансної спектроскопії аналізували композицію тіла та рідинний стан (внутрішньоклітинну гідратацію й позаклітинний вміст води) у 27 амбулаторних хворих на ЦД 2-го типу, які отримували терапію іНЗКТ-2 (18 пацієнтів приймали емпагліфлозин, 9 — дапагліфлозин). Групи порівняння становили 14 пацієнтів, які приймали гідрохлортіазид для лікування артеріальної гіпертензії, а також 16 здорових осіб. Лікування іНЗКГТ упродовж шести місяців сприяло зниженню HbA1c в середньому на 0,8 %, маси тіла та ІМТ — на 2,6 та 0,9 кг/м2 відповідно. Біоімпедансна спектроскопія виявила значне зниження маси жирової тканини та індексу жирової тканини, у той час як безжирова маса залишалася стабільною. Показники надмірної гідратації (овергідратації) та вмісту позаклітинної води вже на третій день зменшились на 0,5 л/1,73 м2 (–0,1; –0,9) і –0,4 л/1,73 м2 (–0,1; –0,8) відповідно, повертались до початкового значення через 3 та 6 місяців. Активність реніну в плазмі зросла в 2,1 раза (0,5; 3,6) за перший місяць і повернулася до початкового рівня через 3 та 6 місяців. Рідинний статус пацієнтів, які лікувались іНЗКТГ-2, після 6 місяців не відрізнявся від такого в групі пацієнтів, які приймали гідрохлортіазид, або в групі здорових людей. Застосування тестів Wilcoxon Signed-Rank не показало суттєвої різниці між підгрупами пацієнтів, які приймали емпагліфлозин або дапагліфлозин. Результати показали, що зниження маси тіла під час лікування іНЗКТГ-2 обумовлене зменшенням маси жирової тканини та тимчасовою втратою позаклітинної рідини, що супроводжується регуляцією РААС (рис. 2) [25, 26].
Ефективність застосування дапагліфлозину (5 мг/добу впродовж 24 тижнів) у терапії 16 хворих на ЦД 2-го типу із супутнім неалкогольним стеатогепатитом, підтвердженим шляхом біопсії, вивчали у відкритому нерандомізованому дослідженні, в якому після курсу лікування в пацієнтів виявлено вірогідне зменшення ІМТ, відсоткового вмісту жиру в організмі (P < 0,01), зменшення вісцерального ожиріння (оцінюваного за окружністю талії), без суттєвих змін безжирової маси тіла та вмісту води в організмі. На тлі поліпшення метаболічних показників (зниження інсулінемії та рівня глікемії натще), підвищення рівня адипонектину зафіксовано суттєве покращення рівнів печінкових ферментів, феритину та колагену ІV [27].
Щодо застосування іНЗКТГ-2 у літніх людей, то існує два негативних фактори, що зменшують привабливість даної терапії, а саме: менша ефективність лікування та більша частота деяких небажаних ефектів. Зокрема, причини більш частих переломів у пацієнтів, які лікувались канагліфлозином та дапагліфлозином, досі не з’ясовані. Не було зафіксовано помітних змін у сироватці або сечі рівнів кальцію, 1,25-дигідроксивітаміну D або паратиреоїдного гормону [10]. Однак у двох дослідженнях на тлі застосування канагліфлозину було зафіксовано незначне збільшення в сироватці крові одного з маркерів резорбції кісток — колагену типу 1, а також β-карбокситермінального телопептиду [28, 29]. З огляду на ці результати, доки не з’являться додаткові дані, слід з обережністю застосовувати іНЗКТГ-2 у пацієнтів з остеопорозом або переломами в анамнезі.
Відсутні рекомендації щодо корекції дози канагліфлозину, дапагліфлозину, емпагліфлозину або ертугліфлозину залежно від віку. Під час терапії іНЗКТГ-2 у пацієнтів віком 65 років і більше може бути підвищений ризик виникнення внутрішньосудинних об’ємних побічних реакцій порівняно з молодшими пацієнтами; для канагліфлозину це може відбуватись при дозі 300 мг, а більш помітне зростання захворюваності спостерігалось у пацієнтів, яким було понад 75 років. Повідомлялося про підвищений ризик розвитку інфекцій сечовивідних шляхів при лікуванні емпагліфлозином в осіб віком 75 років і старше. У молодших пацієнтів спостерігалося менше зниження рівня HbA1c відносно плацебо порівняно із пацієнтами старшого віку. Треба зазначити, що згадані контрольовані дослідження не включали достатню кількість пацієнтів, щоб визначити вірогідні зміни досліджуваних показників [30].

Власне дослідження

За мету даної роботи відділом вікової ендокринології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ) визначено дослідження ефективності тримісячного застосування дапагліфлозину у терапії чоловіків і жінок, хворих на ЦД 2-го типу, з метаболічно нездоровим фенотипом.

Матеріали та методи

До дослідження включено 17 хворих на ЦД 2-го типу (11 чоловіків і 6 жінок). Серед усіх пацієнтів 10 осіб мали загальне ожиріння (ІМТ ≥ 30 кг/м2, медіана — 32,30 ± 1,63 кг/м2; 95% ДІ 24,2–29,4 кг/м2), решта 7 пацієнтів мали нормальну масу тіла (ІМТ < 30 кг/м2, медіана — 26,80 ± 0,85 кг/м2; 95% ДІ 29,9–35,5 кг/м2). Вік пацієнтів становив 58,0 ± 1,7 року; 95% ДІ 53–62 роки. Пацієнти отримували стабільну терапію гіпоглікемічними, атнигіпертензивними та антигіперліпідемічними засобами (статинами). Хворі проходили клінічне обстеження у відділенні вікової ендокринології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України». Усі пацієнти підписували інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування та на проведення операції та знеболювання відповідно до Наказу Міністерства охорони здоров’я України від 14 лютого 2012 року № 110, розробленого на основі Гельсінської декларації 1975 року та її зміненого й доповненого варіанта 2000 року.
Обстеження пацієнтів включало визначення антропометричних параметрів (ріст, маса тіла, окружність талії та стегон — ОТ, ОС). Обчислювали індекс центрального ожиріння (ІЦО = ОТ/зріст). Композицію тіла оцінювали методом біоелектричного імпедансу. За допомогою аналізатора Tanita BC-545N (Японія) визначали відсотковий вміст загального жиру в організмі (норма для чоловіків — 13–25 %, для жінок — 24–36 %) та води (норма для чоловіків — 50–65 %, для жінок — 45–60 %), вміст абдомінального жиру (в інтервалі від 1 до 59), м’язову та кісткову масу, а також сегментарну структуру жирової та м’язової маси тулуба та кожної кінцівки. Фізичний тип (будову тіла) оцінювали за шкалою від 1 до 9 балів, відповідно до критеріїв аналізатора. Використовували функцію розрахунку базального метаболізму (кількість енергії, необхідної для підтримування основних життєвих функцій) та визначення розрахункового метаболічного віку (в діапазоні від 12 до 90).
Для оцінки стану ліпідного обміну визначали концентрації в сироватці крові основних ліпідних фракцій: загального холестерину (ЗХС, нормальні величини < 4,5 ммоль/л); тригліцеридів (ТГ, норма < 1,7 ммоль/л); холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ, середній нормальний рівень < 3 ммоль/л; для хворих на ЦД 2-го типу ця норма становить < 2,5 ммоль/л); холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ, норма > 1,2 ммоль/л); холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ (за формулою Фридвальда), нормальний рівень 0,26–1,04 ммоль/л). Розраховували індекс атерогенності (ІА = [ЗХС – ХС ЛПВЩ]/ХС ЛПВЩ). Визначали концентрацію сечової кислоти в сироватці крові. 
Стан вуглеводного обміну характеризували за показниками глікемії натще та HbA1c, рівнями інсуліну та С-пептиду в крові (результати оцінювали за нормами, наданими сертифікованими лабораторіями м. Києва). Практично всі хворі мали некомпенсований ЦД 2-го типу (HbA1c > 7,5 %). 
Дослідження схвалене комісією з біомедичної етики ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України» (протокол № 1 від 05.02.2020).
Статистичний аналіз здійснювали методом варіаційної статистики, використовуючи стандартні статистичні пакети MedStat v. 5.2. Результати наведені як медіана ± стандартна похибка (Ме ± m), з зазначенням нижнього і верхнього 95% довірчого інтервалу. Нормальність розподілу отриманих результатів перевіряли за допомогою критерію Шапіро — Уїлка. Різницю між показниками визначали з використанням парного t-тесту Вілкоксона та вважали значущою при P < 0,05 за критерієм Стьюдента.

Результати

Пацієнтам призначали інгібітор НЗКТ2 дапагліфлозин у дозі 10 мг 1 раз на добу. Після трьох місяців терапії проводили повторне обстеження за всіма досліджуваними показниками. 
З метою дослідження ефективності прийому дапагліфлозину у пацієнтів з некомпенсованим ЦД 2-го типу пацієнтам (із них 11 чоловіків і 6 жінок) призначено лікування препаратом іНЗКТГ-2 тривалістю 3–4 місяці (табл. 4). Після лікування в усіх пацієнтів відзначено зменшення ІМТ (Р < 0,05) — очікуваний характерний ефект препаратів групи іНЗКТГ-2, але без вірогідного зменшення маси тіла. 
З огляду на невелику кількість пацієнтів для оцінки різниці показників у динаміці лікування застосовували парний t-тест, який дозволив виявити деякі суттєві зміни досліджуваних параметрів.
Не виявлено вірогідних змін показників м’язової та кісткової маси, оцінки будови тіла та рівня урикемії. 
Під впливом прийому 10 мг/добу дапагліфлозину на тлі зменшення в обох групах пацієнтів показників ІМТ, ОТ, відсотка загального жиру, перерозподілу води в організмі відзначалися такі відмінності ефектів між групами чоловіків і жінок:
— у жінок зафіксовано зменшення вмісту вісцерального жиру та зниження розрахункового метаболічного віку в середньому до 10 років. Також після лікування зафіксовано вірогідне збільшення відсотка вмісту води в організмі (поліпшення водного забезпечення), що могло частково нівелювати можливе зменшення маси тіла; 
— лише в чоловіків виявлено зменшення індексу атерогенності;
— в обох групах практично не змінилися показники ліпідного спектра, хоча прослідковується статистична тенденція (P < 0,10) до підвищення рівня ЛПВЩ та зменшення ЛПДНЩ, і у разі збільшення кількості обстежуваних може мати вірогідність.
Зазначимо, що в загальній групі обстежених жінок, в яких було визначено показники композиції тіла (n = 42), відсотковий вміст води в організмі проявляв високу, вірогідну негативну кореляцію з відсотком жиру та рівнем вісцерального жиру (r = –0,98 та r = –0,79 відповідно, P < 0,05). Серед чоловіків (n = 75) виявлено аналогічний взаємозв’язок (r = –0,88 та r = –0,77 відповідно, P < 0,05). Це може вказувати на те, що більшому вмісту жирової тканини (як загального жиру, так і абдомінального) відповідає знижений вміст води в організмі, і навпаки, менший відносний вміст жиру пов’язаний з поліпшенням гідратації. Імовірно, відсутність вірогідної різниці до і після лікування дапагліфлозином показників ліпідного спектра, композиційних ознак в обох досліджуваних групах пов’язана з недостатньою кількістю обстежених пацієнтів. Спостереження надалі буде продовжено із залученням більшої кількості обстежуваних.

Обговорення

До позаглікемічних ефектів гліфлозинів відносять їх гіпоурикемічну дію за рахунок посилення екскреції сечової кислоти з сечею (урикозурії). Під час прийому дапагліфлозіну урикозурія підвищувалася (протягом 3–7 днів) і супроводжувалася стійким зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Хоча точні механізми, за допомогою яких іНЗКТГ-2 викликають гальмування реабсорбції і зниження рівня урикемії, ще залишаються дискутабельними. Вважають, що вони можуть включати прямий вплив на нирковий транспорт сечової кислоти або непрямий ефект, вторинний стосовно до зменшення реабсорбції натрію в проксимальних канальцях. Оскільки сироваткова концентрація сечової кислоти змінюється паралельно з поглинанням натрію нирками, зниження реабсорбції і посилення екскреції СК може також бути результатом блокування реабсорбції натрію і глюкози гліфлозинами [31–34].
Таким чином, дані літератури та результати проведеного нами дослідження вказують на те, що препарати групи іНЗКТ2 позитивно впливають на показники композиції тіла хворих на ЦД 2-го типу, вірогідно знижуючи масу тіла, зокрема, це відбувається за рахунок зменшення кількості вісцерального жиру — важливого чинника ризику розвитку дисліпідемії та серцево-судинних ускладнень. Втрата позаклітинної рідини має тимчасовий характер на початку лікування іНЗКТ2 та повертається до початкового рівня при довгостроковому лікуванні. 

Висновки 

Препарати групи інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози на сьогодні зарекомендували себе як ефективні гіпоглікемічні засоби, що мають виражені кардіовазопротекторні властивості, знижують жирову масу. У даному дослідженні визначали особливості впливу препарату іНЗКТГ-2 тривалої дії дапагліфлозин в дозі 10 мг на добу. У 17 хворих на ЦД 2-го типу літнього віку на тлі 3–4 місяців лікування препаратом іНЗКТГ-2 дапагліфлозином отримано попередні результати щодо зниження ІМТ, ОТ, поліпшення показників композиції тіла, зокрема зниження відсотка загального жиру. У групі жінок, на відміну від чоловіків, відзначено зменшення рівня вісцерального жиру, зниження розрахункового метаболічного віку та збільшення вмісту води в організмі. Отримані попередні дані вказують на позитивні тенденції застосування дапагліфлозину вже після тримісячного прийому, що дає підстави очікувати кращих результатів при подальшому спостереженні.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Стаття підготовлена в рамках бюджетного фінансування Національної академії медичних наук України.
 
Отримано/Received 01.04.2021
Рецензовано/Revised 22.04.2021
Прийнято до друку/Accepted 05.05.2021

Список литературы

  1. Alvarez Guisasola F., Mavros P., Nocea G., Alemao E., Ale–xander C.M., Yin D. Glycaemic control among patients with type 2 diabetes mellitus in seven European countries: findings from the Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Diabetes Management (RECAP-DM) study. Diabetes Obes. Metab. 2008 Jun. 10 Suppl. 1. 8-15. doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00881.x. PMID: 18435669.
  2. Hoerger T.J., Segel J.E., Gregg E.W., Saaddine J.B. Is glycemic control improving in U.S. adults? Diabetes Care. 2008 Jan. 31(1). 81-6. doi: 10.2337/dc07-1572. Epub 2007 Oct 12. PMID: 17934153.
  3. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diab. Care. 2020. 43(1). S14-S31.
  4. Grundy S.M., Stone N.J., Bailey A.L., Beam C., Birtcher K.K., Blumenthal R.S. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2019 Jun 25. 73(24). 3168-3209. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002. Epub 2018 Nov 10. Erratum in: J. Am. Coll. Cardiol. 2019 Jun 25. 73(24). 3234-3237. PMID: 30423391.
  5. DeFronzo R.A., Eldor R., Abdul-Ghani M. Pathophysiologic Approach to Therapy in Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2013. 36(2). S127-S138. 
  6. Meng W., Ellsworth B.A., Nirschl A.A., McCann P.J., Patel M., Girotra R.N. et al. Discovery of dapagliflozin: a potent, selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J. Med. Chem. 2008 Mar 13. 51(5). 1145-9. doi: 10.1021/jm701272q. Epub 2008 Feb 9. PMID: 18260618.
  7. Ferrannini E., Ramos S.J., Salsali A., Tang W., List J.F. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care. 2010 Oct. 33(10). 2217-24. doi: 10.2337/dc10-0612. Epub 2010 Jun 21. PMID: 20566676; PMCID: PMC2945163.
  8. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A., Bastien A., List J.F. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Jun 26. 375(9733). 2223-33. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60407-2. PMID: 20609968.
  9. Strojek K., Yoon K.H., Hruba V., Elze M., Langkilde A.M., Parikh S. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomised, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2011. 13. 928-38.
  10.  Bolinder J., Ljunggren Ö., Kullberg J., Johansson L., Wilding J., Langkilde A.M., Sugg J., Parikh S. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012 Mar. 97(3). 1020-31. doi: 10.1210/jc.2011-2260. Epub 2012 Jan 11. PMID: 22238392.
  11.  Schork A., Saynisch J., Vosseler A., Jaghutriz B.A., Heyne N., Peter A. et al. Effect of SGLT2 inhibitors on body composition, fluid status and renin-angiotensin-aldosterone system in type 2 diabetes: a prospective study using bioimpedance spectroscopy. Cardiovasc. Diabetol. 2019 Apr 5. 18(1). 46. doi: 10.1186/s12933-019-0852-y. PMID: 30953516; PMCID: PMC6451223.
  12. Giugliano D., Longo M., Scappaticcio L. et al. Sodium-glucose transporter-2 inhibitors for prevention and treatment of cardiorenal complications of type 2 diabetes [Internet]. Cardiovasc. Diabetol. 2021. 20(17). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33430860.
  13. Tsushima Y., Lansang M.C., Makin V. The role of SGLT-2 inhibitors in managing type 2 diabetes. Cleve Clin. J. Med. 2020 Dec 31. 88(1). 47-58. doi: 10.3949/ccjm.88a.20088. PMID: 33384315.
  14. Koval S.M., Yushko K.O., Snihurska I.O., Starchenko T.G., Pankiv V.I., Lytvynova O.M., Mysnychenko O.V. Relations of angiotensin-(1-7) with hemodynamic and cardiac structural and functional parameters in patients with hypertension and type 2 diabetes. Arterial Hypertension (Poland). 2019. 23(3). 183-189. DOI: 10.5603/AH.a2019.0012.
  15. Chiang K.M., Tsay Y.C., Vincent Ng T.C., Yang H.C., Huang Y.T., Chen C.H., Pan W.H. Is Hyperuricemia, an Early-Onset Metabolic Disorder, Causally Associated with Cardiovascular Disease Events in Han Chinese? J. Clin. Med. 2019 Aug 12. 8(8). 1202. doi: 10.3390/jcm8081202. PMID: 31408958; PMCID: PMC6723695.
  16. Kalra S. Sodium Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) Inhibitors: A Review of Their Basic and Clinical Pharmacology. Diabetes Ther. 2014 Dec. 5(2). 355-66. doi: 10.1007/s13300-014-0089-4. Epub 2014 Nov 26. Erratum in: Diabetes Ther. 2015 Mar. 6(1). 95. PMID: 25424969; PMCID: PMC4269649. 
  17. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2015 Nov 26. 373(22). 2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. Epub 2015 Sep 17. PMID: 26378978.
  18. Fitchett D. A safety update on sodium glucose co-transporter 2 inhibitors. Diabetes Obes. Metab. 2019 Apr. 21 Suppl. 2. 34-42. doi: 10.1111/dom.13611. PMID: 31081590. 
  19. McGill J.B., Subramanian S. Safety of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors. Am. J. Cardiol. 2019 Dec 15. 124 Suppl. 1. S45-S52. doi: 10.1016/j.amjcard.2019.10.029. PMID: 31741440. 
  20. Scheen A.J. Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2015 Jan. 75(1). 33-59. doi: 10.1007/s40265-014-0337-y. PMID: 25488697.
  21. Jabbour S., Seufert J., Scheen A., Bailey C.J., Karup C., Langkilde A.M. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus: A pooled analysis of safety data from phase IIb/III clinical trials. Diabetes Obes. Metab. 2018 Mar. 20(3). 620-628. doi: 10.1111/dom.13124. Epub 2017 Oct 26. PMID: 28950419; PMCID: PMC5836959.
  22. Centers for Disease Control and Prevention [Internet]. Diabetes public health resource. 2015. Available from: http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/prevalence_national.htm.
  23. Ferrannini E., Ramos S.J., Salsali A., Tang W., List J.F. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care. 2010 Oct. 33(10). 2217-24. doi: 10.2337/dc10-0612. Epub 2010 Jun 21. PMID: 20566676; PMCID: PMC2945163.
  24. Polidori D., Sanghvi A., Seeley R.J., Hall K.D. How Strongly Does Appetite Counter Weight Loss? Quantification of the Feedback Control of Human Energy Intake. Obesity (Silver Spring). 2016 Nov. 24(11). 2289-2295. doi: 10.1002/oby.21653. PMID: 27804272; PMCID: PMC5108589.
  25. Cai X., Yang W., Gao X., Chen Y., Zhou L., Zhang S., Han X., Ji L. The Association Between the Dosage of SGLT2 Inhibitor and Weight Reduction in Type 2 Diabetes Patients: A Meta-Analysis. Obesity (Silver Spring). 2018 Jan. 26(1). 70-80. doi: 10.1002/oby.22066. Epub 2017 Nov 22. PMID: 29165885.
  26. Schork A., Saynisch J., Vosseler A., Jaghutriz B.A., Heyne N., Peter A., Häring H.U., Stefan N., Fritsche A., Artunc F. Effect of SGLT2 inhibitors on body composition, fluid status and renin-angiotensin-aldosterone system in type 2 diabetes: a prospective study using bioimpedance spectroscopy. Cardiovasc. Diabetol. 2019 Apr 5. 18(1). 46. doi: 10.1186/s12933-019-0852-y. PMID: 30953516; PMCID: PMC6451223.
  27. Tobita H., Sato S., Miyake T., Ishihara S., Kinoshita Y. Effects of Dapagliflozin on Body Composition and Liver Tests in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis Associated with Type 2 Diabetes Mellitus: A Prospective, Open-label, Uncontrolled Study. Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 2017 Jul 8. 87. 13-19. doi: 10.1016/j.curtheres.2017.07.002. PMID: 28912902; PMCID: PMC5587885.
  28. Kahn S.E., Cooper M.E., Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet. 2014 Mar 22. 383(9922). 1068-83. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62154-6. Epub 2013 Dec 3. PMID: 24315620; PMCID: PMC4226760.
  29. Fulcher G., Matthews D.R., Perkovic V., de Zeeuw D., Mahaffey K.W., Mathieu C. et al.; CANVAS trial collaborative group. Efficacy and safety of canagliflozin when used in conjunction with incretin-mimetic therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2016 Jan. 18(1). 82-91. doi: 10.1111/dom.12589. Epub 2015 Dec 8. PMID: 26450639.
  30. Sinclair A., Bode B., Harris S., Vijapurkar U., Mayer C., Fung A., Shaw W., Usiskin K., Desai M., Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo in older patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis of clinical studies. BMC Endocr. Disord. 2014 Apr 18. 14. 37. doi: 10.1186/1472-6823-14-37. PMID: 24742013; PMCID: PMC4021426.
  31. Griffin M., Rao V.S., Ivey-Miranda J., Fleming J., Mahoney D., Maulion C. et al. Empagliflozin in Heart Failure: Diuretic and Cardiorenal Effects. Circulation. 2020 Sep 15. 142(11). 1028-1039. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045691. Epub 2020 May 15. PMID: 32410463; PMCID: PMC7521417.
  32. Novikov A., Fu Y., Huang W., Freeman B., Patel R., van Ginkel C. et al. SGLT2 inhibition and renal urate excretion: role of luminal glucose, GLUT9, and URAT1. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2019 Jan 1. 316(1). F173-F185. doi: 10.1152/ajprenal.00462.2018. Epub 2018 Nov 14. PMID: 30427222; PMCID: PMC6383194.
  33. Yuan T., Liu S., Dong Y., Fu Y., Tang Y., Zhao W. Effects of dapagliflozin on serum and urinary uric acid levels in patients with type 2 diabetes: a prospective pilot trial. Diabetol. Metab. Syndr. 2020 Oct 27. 12. 92. doi: 10.1186/s13098-020-00600-9. PMID: 33117454; PMCID: PMC7590796.
  34. Cicero A.F.G., Fogacci F., Kuwabara M., Borghi C. Therapeutic Strategies for the Treatment of Chronic Hyperuricemia: An Evidence-Based Update. Medicina (Kaunas). 2021 Jan 10. 57(1). 58. doi: 10.3390/medicina57010058. PMID: 33435164; PMCID: PMC7827966.

Вернуться к номеру