Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №9 (763), 2021

Результати клінічного дослідження набуметону (Сінметон) у хворих з реактивними артритами

Авторы: Проценко Г.О., Пастернак М.Л., Лічман О.М.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМНУ», м. Київ, Україна

Рубрики: Ревматология

Разделы: Клинические исследования

Вступ

Реактивні артрити (РеА) — це запальні негнійні захворювання суглобів, які розвиваються в тісному хронологічному зв’язку з перенесеною кишковою або урогенітальною інфекцією [8].

Частота РеА, за даними літератури, становить 30–40 випадків на 100 000 населення. На відміну від септичних (інфекційних) артритів при РеА у пошкодженому суглобі збудник відсутній. РеА є класичним прикладом HLA-B27-асоційованого захворювання і належить до групи серонегативних спондилоартропатій [1, 11, 19, 20]. Терапія суглобового синдрому будь-якого походження спрямована на зменшення болю та запалення. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) займають центральне місце у лікуванні цієї симптоматики [10]. У нашому дослідженні ми обрали препарат Сінметон (набуметон) для вивчення його ефективності у пацієнтів з РеА. Дослідження проведено у відділі некоронарних захворювань серця, ревматології та терапії ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України.

Мета дослідження: вивчити особливості протизапальної дії препарату Сінметон (набуметон) у пацієнтів з реактивними артритами за даними клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження.

Матеріали та методи

Для розв’язання поставлених завдань дослідження обстежено 30 хворих, у яких діагностовано РеА. На початку дослідження усі хворі проходили повне обстеження згідно з розробленим протоколом. Переважали пацієнти з гонартрозом та ураженням дрібних суглобів кистей із наявністю синовіту, які були розподілені за етіологічним чинником артриту (табл. 1).

Серед усіх обстежених хворих чоловіків було 18, середній вік 38,50 ± 4,12 року, жінок — 12, середній вік 50,5 ± 4,5 року.

На сьогодні РеА є найбільш поширеним видом гострого артриту у людей молодого віку, але багато фактів стосовно РеА досі не з’ясовані остаточно: не всі збудники відомі, а ті, що вже визначені, викликають захворювання з різною частотою; точні механізми ураження суглобів також невідомі. Ймовірно, найбільш важливу роль у цьому процесі відіграють імунні механізми, особливо Т-клітинна ланка імунітету та зміни рівня цитокінів [4, 6, 9]. При лікуванні за сучасними стандартами РеА все одно часто рецидивує та набуває хронічного перебігу, навіть призводить до інвалідизації, що спонукає до постійного пошуку нових засобів лікування.

У пацієнтів, які були включені в наше дослідження, після перенесеної кишкової інфекції протягом 1 місяця розвинувся артрит, причому практично у всіх зазначених випадках відмічено тріаду ознак (артрит — уретрит — кон’юнктивіт) [12, 14]. За даними літератури, залежно від виду сальмонел, які викликають гостру кишкову інфекцію, частота розвитку РеА у дорослих становить близько 30 % [13].

Роль Chlamydia trachomatis y розвитку РеА не викликає сумнівів [5, 17]. Це пов’язано із значною поширеністю хламідійної інфекції, особливостями шляхів її передачі, циклу розвитку хламідій та реакції організму пацієнта на терапію. З одного боку, це найбільш відомий та вивчений збудник РеА, а з іншого — хламідіоз сечостатевих органів діагностується погано. Це відбувається з таких причин: у 70 % пацієнтів хламідійна інфекція має безсимптомний перебіг, приблизно 30 % хворих чоловіків не звертають уваги на наявні у них ознаки уретриту і більше ніж 90 % — не знають про наявність у них хронічного простатиту. Як наслідок, або ці пацієнти взагалі не звертаються до лікарів, або лікарі не приділяють уваги обстеженню їх сечостатевої системи навіть за наявності суглобового синдрому [3, 15]. Крім того, навіть при призначенні цілеспрямованого обстеження частота виявлення Сhlamydia trachomatis у сечостатевому тракті при РеА коливається у широких межах (32–100 %), що пов’язано з різним ступенем чутливості лабораторних методів дослідження та із попереднім застосуванням антибактеріальної терапії [16]. У нашому дослідженні у 5 хворих виявлено Сhlamydia trachomatis. У двох пацієнтів етіологічним чинником РеА стала Ureaplasma urealyticum. За даними Інституту дерматології та венерології НАМН України, найбільш частими збудниками РеА є саме Сhlamydia trachomatis (у 92,6 % хворих) та Ureaplasma urealyticum (у 26,6 % хворих). При цьому хламідійна моноінфекція визначається у 68,5 % від загальної кількості хворих, хламідійно-уреаплазмова — у 16,3 %, хламідійно-трихомонадна — у 3,9 %, хламідійно-гонорейна — у 0,5 %, поєднання трьох етіологічних чинників — у 3,5 %. Таким чином, при РеА часто відзначається мікст-інфекція, причому найчастіше має місце хламідійно-уреаплазмова [2].

На особливу увагу заслуговує РеА, який виникає після COVID-19 [18]. Це питання на сьогодні є абсолютно новим викликом для ревматологів, що потребує вивчення і тривалого спостереження. Тяжкий гострий респіраторний синдром, спричинений коронавірусом-2 (SARS-CoV-2), є новим патогеном, відповідальним за спалах коронавірусної хвороби (COVID-19) [25]. Дослідники та клініцисти вивчають патогенетичні механізми ураження, спричиненого вірусом, і зростаючий інтерес зосереджується на короткострокових та довгострокових імуноопосередкованих наслідках, спричинених інфекцією. Припускається, що молекулярна мімікрія може бути основним імунологічним механізмом, що відповідає за виникнення артриту, пов’язаного з COVID-19, на основі сучасних знань про ГРВІ-CoV-2 та відомого патогенетичного механізму вірусіндукованого артриту.

Реактивний вірусний артрит може бути пізнім ускладненням, що виникає через 2–4 тижні після початку вірусних симптомів, розвивається тяжка артралгія переважно міжфалангових суглобів кистей, гострий перебіг гонартрозу триває іноді протягом 4 тижнів. Лабораторні аналізи не виявляють суттєвих лабораторних змін, і симптоми зникають при короткому курсі прийому пероральних нестероїдних протизапальних препаратів, одним із яких у нашому дослідженні є Сінметон (набуметон).

У відповідь на нещодавню появу корона–вірусу-2, збудника COVID-19 та тяжкого гострого респіраторного синдрому, підрозділом Virus Émergents проведено доклінічну оцінку препаратів — кандидатів проти SARS-CoV-2. Це проміжний звіт, який ще не рецензувався, і його дані доступні тільки за запитом.

Була протестована молекула набуметону, нестероїдного протизапального засобу з протизапальною, жарознижувальною та знеболюючою дією. Проведена оцінка ефективності набуметону in vitro: набуметон був ідентифікований як потенційно ефективний антивірусний засіб на основі цитопатичного препарату SARS-CoV-2 [23, 24].

Після цього противірусна активність була додатково охарактеризована від 40 до 0,6 мкМ у клітинах Vero-E6 із застосуванням аналізу зниження виходу вірусної РНК [23, 24]. Криві «доза — реакція» наведені на рис. 1. Набуметон показав половинну максимальну ефективну концентрацію (ЕС50) та 90% ефективну концентрацію (ЕС90) 11,41 і 57,37 мкМ відповідно без будь-якої цитотоксичності за цих концентрацій. Оскільки було виявлено, що набуметон ефективний проти SARS-CoV-2 з індексом селективності (SI) 3,5, його противірусна активність була оцінена in vivo.

Експерименти було схвалено місцевим етичним комітетом (C2EA-14) і французькою владою (APAFIS № 23975), що дало змогу оцінити ефективність набуметону in vivo.

Чотиритижневі самки сирійських хом’яків були інтраназально інфіковані 104 TCID50 штамом BavPat1 SARS-CoV-2. Група з 6 хом’яків отримувала набуметон перорально двічі на добу (BID). Використовували одну дозу 590 мг/кг/добу. Лікування починали в день зараження, закінчували через 2 дні після зараження, далі тварин умертвляли через 3 дні після зараження. Контрольна група з 6 інфікованих/необроблених тварин отримувала перорально 0,9% розчин хлориду натрію. Реплікацію вірусу вимірювали в легенях і в плазмі (вихід вірусної РНК). Результати показали недостатнє зниження реплікації вірусу в легенях і плазмі порівняно з контрольною групою (рис. 2).

Висновок: набуметон інгібує реплікацію SARS-CoV-2 in vitro з використанням клітин Vero-E6, проте результати, отримані на моделі хом’яка, припускають, що ця молекула недостатньо інгібує реплікацію SARS-CoV-2 in vivo.

Спираючись на наведені експериментальні дані, ми провели клінічне дослідження набуметону (в Україні це препарат Сінметон виробництва «Евертоджен Лайф Саєнсиз Лімітед», Індія) у групі пацієнтів з РеА після перенесеної інфекції COVID-19.

Усі пацієнти отримували препарат Сінметон в рекомендованій дозі — 1500 мг/добу (по 750 мг двічі на добу) або 1000 мг/добу (по 500 мг двічі на добу) залежно від активності запального процесу в суглобах та активності метаболізму. Тривалість лікування становила 30 діб. Препарат призначали відповідно до рекомендацій виробника згідно з інструкцією із застосування. Протягом усього періоду дослідження інші НПЗП пацієнти не приймали.

Нами визначались: загальний стан хворого, суглобовий та запальний індекси, кількість уражених суглобів, обсяг активних та пасивних рухів.

Комплексна оцінка больового синдрому проводилася за десятибальною візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) болю, яку пацієнт заповнював до та після лікування. Оцінювали обсяг рухів, аналізували суглобовий, запальний індекс Річі, ранкову скутість, а також аналізували ефективність лікування з точки зору лікаря і пацієнта. У пацієнтів з РеА на тлі остеоартрозу визначали ступінь функціонального порушення за допомогою індексу Лекена. Лабораторну активність визначали за показниками швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), С-реактивного протеїну (СРП). Також бралася до уваги побічна дія препарату при тривалому (не менше місяця) лікуванні РеА.

Для виявлення синовіту в суглобах проводилось ультразвукове дослідження опорно-рухового апарату [22] на апараті Medison Sonoace X8, лінійним датчиком з частотою випромінювання 5–12 МГц, з використанням програм двовимірної томографії (В-режим) та енергетичного кольорового допплерівського картування в режимі реального часу. Ультразвукове дослідження проводилося на базі ТОВ «НПЦ «Кардіомед».

Паралельно у всіх хворих оцінювали стан верхнього завороту колінного суглоба, зокрема товщину синовіального шару і ширину суглобового випоту в ньому. Зміна товщини синовіальної оболонки і наявність випоту в порожнині суглоба вважалися основними маркерами запалення суглобів. Проводили ультразвукове сканування колінних суглобів за стандартною методикою, описаною в різних довідниках. При кожному дослідженні лікар ультразвукової діагностики дотримувався певної послідовності огляду і розташування датчика відносно колінних суглобів. Для відображення основ–них елементів сканування проводилося в режимі «ortho» (SONOLINE Omnia (Siemens) з лінійним датчиком 7,5L70 (частота 7,5 МГц)), причому для кожного оцінюваного суглоба застосовувалося стандартне позиціонування датчика. Оцінювалися кісткові суглобові поверхні (зміни поверхні субхондральної кістки — наявність кіст, ерозій, інших дефектів), синовіальна щілина, синовіальна оболонка, навколосуглобові м’які тканини, наявність випоту, змін зв’язкового апарату і деякі інші параметри [21]. Для колінних суглобів та періартикулярних структур використовували чотири поверхні: передню, медіальну, латеральну і задню. Огляд пацієнта спочатку проводився лежачи на спині з випрямленими ногами, а потім на животі. При передній поздовжній середній проєкції оглядалися зміни сухожиль чотириголових м’язів, власних зв’язок надколінків, піднадколінкової сумки та тіл Гоффа. Передня поперекова проєкція дала можливість вимірювання товщини синовіального шару наднадколінкових заворотів і кількості рідини в них. Синовіальна оболонка досліджувалася нами в наднадколінковій бурсі на всьому доступному для візуалізації протязі. Отримані значення були розподілені за чотирма групами: 0 — товщина < 2 мм; 1 — у –межах 2–4 мм; 2 — 4–6 мм; 3 — товщина > 6 мм. Кількість суглобового випоту, виявленого при скануванні, вимірювали за максимальною шириною анехогенного шару. Суглобовий випіт був класифікований: 0 — відсутність рідинних структур у суглобовій порожнині; 1 — максимальна товщина шару рідини < 2 мм; 2 — у межах 2–4 мм; 3 — товщина шару рідини > 4 мм. Розміщення датчика ультразвукового сканера уздовж осі у медіальній і латеральній проєкціях дає можливість оцінити колатеральні зв’язки і меніски. Також при цьому виявляються остеофіти і випіт близько виростків стегнової кістки, що може бути проявом загострення синовіту або пошкодження внутрішньосуглобових структур [7].

Оцінка статусу пацієнта проводилася перед початком випробування та на 30-й день від початку лікування. При цьому бралися до уваги інтенсивність болю в стані спокою й при активних рухах, порушення функції, а також запалення/припухлість суглобів за десятибальною аналоговою шкалою. Моніторинг побічної дії препарату проводився протягом усього місяця лікування. Переносимість розцінювалася як добра, задовільна, незадовільна.

Фінальна загальна ефективність –оцінювалася пацієнтом і дослідником із застосуванням чотирибальної вербальної оціночної шкали: значне –покращення, покращення, без змін, погіршення.

Результати

У результаті проведеного лікування протягом місяця препаратом Сінметон у 100 % пацієнтів (n = 30) відмічена позитивна динаміка показників, що досліджувались, включаючи фізичне само–почуття. Аналіз болю за ВАШ (десятибальна шкала) показав, що вірогідне зменшення больового синдрому в середньому реєструвалося з третьої доби від початку прийому препарату. Поступово зменшувалася кількість болючих суглобів, і через 10 днів лікування у 18 пацієнтів даний показник знизився в середньому на 50 %. Через 30 днів лікування в цілому по групі суглобовий індекс зменшився на 77 %, запальний — на 78,5 %, індекс Річі — на 55,6 %, що підтверджує ефективність симптоматичної дії Сінметону.

У 14 пацієнтів з активним артритом і наявністю синовіту інтенсивність болю та активність артриту за ВАШ через 14 днів зменшилися в середньому на 55 %, що дозволило знизити дозу Сінметону до 1000 мг/добу (тобто по 500 мг двічі на добу). Зменшення ранкової скутості реєструвалося починаючи із другої доби після прийому препарату Сінметон, причому вона у наступні дні мала позитивну динаміку протягом усього курсу лікування. У цілому цей показник знизився у 6 разів (табл. 2).

Щодо динаміки обсягу згинання в колінному суглобі, спостерігалася стійка тенденція до підвищення цього показника (у середньому з 112,2 ± 4,1° до 118,3 ± 6,4°).

Найтяжче піддавалися лікуванню хворі з РеА після перенесеної урогенітальної інфекції, у яких відзначалися п’яткова ентезопатія, підп’ятковий бурсит, тендиніт і плантарний фасціїт, у 2 пацієнтів зберігалися прояви кон’юнктивіту. Сінметон довелося застосовувати в дозі 1500 мг/добу протягом 21 дня з подальшим зменшенням до 500–1000 мг/добу залежно від вираженості больового синдрому. За даними УЗД суглобів спостерігалося досить повільне регресування синовіального випоту, що потребувало якнайшвидшого застосування базисної терапії цитостатиками з метою запобігання системному ураженню при даному процесі.

У пацієнтів з РеА після перенесеного гострого респіраторного захворювання, який в основному супроводжувався артралгіями, достатнім було застосування 1000 мг Сінметону протягом 10 днів з подальшим зменшенням дози до 500 мг/добу, а до кінця лікування трьом пацієнтам препарат був відмінений у зв’язку з досягненням знеболювального і протизапального ефекту.

За отриманими результатами УЗД колінних суглобів встановлено, що у хворих на РеА на тлі остеоартрозу із синовітом відмічено майже вдвічі більшу кількість синовіальної рідини (більше 3 мм) та тяжчу стадію синовіту колінних суглобів, про що свідчать розміри верхнього завороту, локальне та дифузне потовщення синовіальної оболонки — більше ніж 6 мм (рис. 3).

При гострому процесі в синовіальній оболонці переважали явища неспецифічного запалення у вигляді набряку, інфільтрації нейтрофільними лейкоцитами, а в разі рецидивуючого і хронічного перебігу з’являються лімфоїдна плазмоклітинна інфільтрація та фіброз синовії.

У нашому дослідженні встановлено, що у пацієнтів із постковідним артритом за даними УЗД відмічено збільшення синовіальної рідини у колінних суглобах від 2 мм до більше ніж 3 мм, особливо це стосується пацієнтів з наявним остеоартрозом, у яких через 2 тижні після перенесеної інфекції COVІD-19 випіт у колінному суглобі становив близько 3,5 мм. У суглобових сумках уміст був неоднорідним і гіпоехогенним, зі згустками фібрину. Це свідчило про гострий перебіг РеА та потребувало в перші 10–14 днів призначення Сінметону у дозі 1500 мг/добу. У процесі зменшення запального процесу за клініко-лабораторними показниками дозу препарату зменшували до 1000 мг/добу протягом наступних двох тижнів. Через місяць лікування препарат був відмінений. Результати УЗД-контролю підтвердили позитивну динаміку у суглобі: відмічено регресування синовіального випоту майже вдвічі (на 50 %).

Альгофункціональний індекс Лекена в групі пацієнтів з перенесеним COVІD-19 до лікування становив 8,34 ± 1,02 бала, а в процесі лікування із застосуванням набуметону відмічено його зниження на 30 %. Показник ШОЕ у цій групі хворих становив 30 мм/год. На 10–14-й день лікування ШОЕ знизилася до 23 мм/год. Стійкий аналгетичний ефект було отримано з 5–7-го дня від початку лікування. Після проведення фармакологічної підтримки у 9 осіб відзначалося істотне зменшення больових відчуттів, а у 4 осіб спостерігалося повне зникнення артралгії.

Загалом для всієї групи обстежених (n = 30) у процесі лікування Сінметоном не виявлено патологічних змін з боку лабораторних показників крові, сечі, ЕКГ. Щодо показників лабораторної активності запального процесу (ШОЕ, СРП), які до лікування були помірно підвищеними (ШОЕ — 24,6 ± 3,1; СРП — 4,6 ± 0,8), виявлена позитивна динаміка (табл. 3).

Таким чином, покращення різного ступеня вираженості вдалося досягти у більшості хворих, зокрема, відмічено позитивний ефект щодо основних проявів РеА, таких як біль, обмеження рухомості, зменшення явищ синовіту за даними УЗД.

Більшість пацієнтів відмічали покращення загального стану, переносимість в основному оцінювали як задовільну.

Отримані результати показали позитивний вплив препарату Сінметон на артрологічний статус хворих з РеА за практичної відсутності клінічних ознак побічної дії на шлунково-кишковий тракт, а також відсутності вірогідного підвищення артеріального тиску та змін на ЕКГ. Препарат може використовуватися в лікуванні хворих на РеА як ефективний знеболювальний і протизапальний засіб. Його корисні ефекти пояснюються головним чином тим, що набуметон не має кислих хімічних властивостей і має переваги у пригніченні ЦОГ-2, а не ЦОГ-1, тобто його профіль безпечності щодо шлунково-кишкового тракту є вищим порівняно з іншими НПЗП [26].

За оцінкою ефективності лікування лікарем: недостатній ефект відзначено в 5 % пацієнтів, сприятливий — у 40 %, хороший — у 30 %, відмінний — у 25 %.

За оцінкою ефективності лікування пацієнтом: недостатній ефект відзначено в 3 % пацієнтів, сприятливий — у 40 %, хороший — у 32 %, відмінний — у 25 %.

Висновки

1. Оцінка клінічної ефективності препарату Сінметон показала позитивний вплив на артрологічний статус: зменшення болю на 50 % (за ВАШ); больовий індекс Річі зменшився на 55,6 %, суглобовий — на 77 %, запальний — на 78,6 %; тяжкість гонартрозу за індексом Лекена знизилась на 30 %; відмічено зменшення ранкової скутості у 6 разів, підвищення обсягу згинання в колінних суглобах.

2. У пацієнтів з високою активністю запального процесу відмічена позитивна динаміка лабораторних показників крові: нормалізація ШОЕ, СРП.

3. Протизапальна дія препарату підтверджується даними ультразвукового дослідження суглобів — регресування проявів синовіту (об’єм випоту знизився в середньому на 68,6 %).

4. У 100 % пацієнтів з РеА відмічали покращення загального стану і якості життя через місяць лікування.

5. При високому ступені активності запального процесу Сінметон доцільно призначати в початковій дозі 1500–2000 мг (750 мг двічі на добу) протягом 10–14 днів з подальшим переходом на підтримуючу дозу до 500–1000 мг (500 мг 1–2 р/добу залежно від вираженості больового синдрому) з подовженою тривалістю лікування (2–3 місяці).

6. Пацієнтам з артралгіями та невисокою активністю запального процесу рекомендовано розпочинати лікування з дози 1000 мг (500 мг двічі на добу) протягом 7–14 днів з подальшим переходом на підтримуючу дозу по 500 мг на добу тривалістю до 1 місяця.

7. За період спостереження побічної дії препарату Сінметон не виявлено, проте при тривалому застосуванні, для раціонального контролю ризиків з боку травного тракту, можливе додаткове призначення інгібіторів протонної помпи.

Список литературы

Список літератури знаходиться в редакції