Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 17, №5, 2021

Застосування міо-інозитолу в жінок репродуктивного віку з субклінічним гіпотиреозом та ожирінням на тлі дефіциту вітаміну D

Авторы: Пасєчко Н.В., Кульчінська В.М., Кадубець С.В.
Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського Міністерства охорони здоров’я України, м. Тернопіль, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Захворювання щитоподібної залози на сьогодні посідають перше місце серед усієї ендокринної патології. Тісний функціональний взаємозв’язок тиреоїдної та репродуктивної систем зумовлює високу ймовірність розвитку поєднаних порушень при розладах однієї з цих ланок гомеостазу. Проблема порушень репродуктивного здоров’я зумовлює особливо серйозне занепокоєння у всьому світі та є актуальною щодо вивчення характеру впливу захворювань щитоподібної залози як на період фертильності, так і на саму вагітність, особливо за умов коморбідності. Метою дослідження було вивчити вплив міо-інозитолу на репродуктивну функцію жінок із субклінічним гіпотиреозом на тлі автоімунного тиреоїдиту та ожиріння. Матеріали та методи. Під спостереженням перебували 98 пацієнток віком 18–40 років із субклінічним гіпотиреозом, надмірною масою тіла або ожирінням на тлі автоімунного тиреоїдиту, які були рандомізовані на дві групи. Пацієнтки першої групи (n = 49) до основного лікування отримували міо-інозитол у дозі 2000 мг/добу та холекальциферол у дозі 2000 МО/добу. Пацієнтки другої групи (n = 49) до основного лікування отримували лише холекальциферол у дозі 2000 МО/добу. Результати. У 90,81 % жінок із субклінічним гіпотиреозом відзначався дефіцит вітаміну D, у 9,19 % — недостатність вітаміну D. Було виявлено негативний кореляційний зв’язок між рівнем 25(ОН)D та рівнем антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО) (r = –0,189, р < 0,05). Виявлено негативний кореляційний зв’язок слабкої сили між рівнем 25(ОН)D та рівнем індексу НОМА (r = –0,168, р < 0,05). Призначення міо-інозитолу разом з вітаміном D призвело до вірогідного підвищення вмісту 25(OH)D у сироватці крові, а також до зниження титру антитіл до ТПО. Висновки. Встановлено позитивний вплив міо-інозитолу в поєднанні з вітаміном D на функціональний стан щитоподібної залози, на рівень антитіл до ТПО та рівень індексу НОМА в жінок репродуктивного віку з субклінічним гіпотиреозом та ожирінням.

Background. In recent years, thyroid diseases occupy the top places in the structure of the endocrine pathology. There exists a tight functional relationship between the thyroid and reproductive systems, which leads to a high probability of the development of combined disorders in one of these links of homeostasis. The problem of reproductive health disorders is of particular concern around the world and is relevant to the study of the impact of thyroid diseases on both fertility and pregnancy, especially in conditions of comorbidity. The purpose of the study was to investigate the effect of myo-inositol on the reproductive function of women with subclinical hypothyroidism on the background of autoimmune thyroiditis and obesity. Materials and methods. The study included 98 patients aged 18–40 years with subclinical hypothyroidism, overweight, or obesity on the background of autoimmune thyroiditis. They were randomly subdivided into two groups. Patients of the first group (n = 49) before the basic treatment received myo-inositol at a dose of 2000 mg/day and cholecalciferol at a dose of 2000 IU/day. Patients of the second group (n = 49) before the basic treatment received only cholecalciferol at a dose of 2000 IU/day. Results. Vitamin D deficiency was observed in 90.81 % of women with subclinical hypothyroidism, and vitamin D insufficiency in 9.19 %. A negative correlation was found between the level of 25(OH)D and the level of TPO-Ab (r = –0.189; p < 0.05). There was a weak negative correlation between the level of 25(OH)D and the level of the HOMA-IR (r = –0.168; p < 0.05). The administration of myo-inositol together with vitamin D led to a significant increase in the content of 25(OH)D, as well as to a decrease in the titer of TPO-Ab. Conclusions. The positive effect of myo-inositol drugs together with vitamin D on the functional state of the thyroid gland, on the level of TPO-Ab and HOMA-IR in women of reproductive age with subclinical hypothyroidism and obesity has been established.

Ключевые слова

субклінічний гіпотиреоз; міо-інозитол; вітамін D

subclinical hypothyroidism; myo-inositol; vitamin D

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.17.5.2021.241525

Вступ

Захворювання щитоподібної залози (ЩЗ) на сьогодні посідають перше місце серед усієї ендокринної патології та залишаються однією з найбільш складних проблем [1, 2]. Гіпотиреоз є однією з найпоширеніших форм тиреоїдної патології і визначається у 8 % дорослого населення нашої планети. Частота гіпотиреозу серед жінок становить від 4 до 21 % [3, 4].

Саме гіпотиреоз є найчастішим варіантом порушень функції ЩЗ у жінок з неплідністю. Частота його в цій групі перебуває в межах від 2 до 25 % [5].

Субклінічний гіпотиреоз (підвищений рівень тиреотропного гормону (ТТГ) при нормальному рівні вільного тироксину) у жінок репродуктивного віку часто є причиною порушень менструального циклу та, в подальшому, виникнення безпліддя [6]. І навіть якщо при субклінічному гіпотиреозі вагітність може наступити, в цих жінок спостерігається високий ризик невиношування вагітності, порушення розвитку плода й акушерських ускладнень [7].

Тісний функціональний взаємозв’язок тиреоїдної та репродуктивної систем зумовлює високу ймовірність розвитку поєднаних порушень при розладах однієї з цих ланок гомеостазу. Проблема порушень репродуктивного здоров’я зумовлює особливо серйозне занепокоєння в усьому світі та є актуальною щодо вивчення характеру впливу захворювань ЩЗ як на період фертильності, так і на саму вагітність, особливо за умов коморбідності [8].

На сьогодні все більше сучасних клінічних досліджень підтверджують необхідність застосування міо-інозитолу при різноманітних патологічних станах, включаючи захворювання ЩЗ, оскільки міо-інозитол є попередником синтезу фосфоінозитидів, які беруть участь у передачі сигналу фосфатидил-інозитолу та відіграють вирішальну роль у декількох клітинних процесах [9]. У клітинах ЩЗ фосфатидил-інозитол бере участь у сигналізації внутрішньоклітинного ТТГ за допомогою фосфатидилінозитолу-3,4,5-трисфосфату. В останні роки зростаючий інтерес до ролі міо-інозитолу в патофізіології ЩЗ став поштовхом до нових досліджень щодо його можливої участі при субклінічному гіпотиреозі й автоімунному тиреоїдиті (АІТ) [10].

Мета: дослідити вплив міо-інозитолу на репродуктивну функцію жінок із субклінічним гіпотиреозом на тлі автоімунного тиреоїдиту та ожиріння.

Матеріали та методи

Під спостереженням перебували 98 пацієнток віком від 18 до 40 років із субклінічним гіпотиреозом, надмірною масою тіла або ожирінням на тлі АІТ. З дослідження виключали пацієнток із супутніми хронічними соматичними захворюваннями тяжкого або прогресуючого перебігу. Відповідно до рівня ТТГ була призначена замісна терапія препаратами левотироксину.

В свою чергу, жінки з субклінічним гіпотиреозом, надмірною масою тіла або ожирінням на тлі АІТ були рандомізовані на дві групи. Пацієнтки першої групи (n = 49) до основного лікування отримували міо-інозитол у дозі 2000 мг/добу та холекальциферол у дозі 2000 МО/добу. Пацієнтки другої групи (n = 49) до основного лікування отримували лише холекальциферол у дозі 2000 МО/добу.

Включеним у дослідження пацієнткам проводилося клінічне, антропометричне та біохімічне обстеження. Вимірювали ріст (см), масу тіла (кг), індекс маси тіла (ІМТ), визначали рівень ТТГ, вільного тироксину (вТ4), вільного трийодтироніну (вТ3), антитіл до тиреоїдної пероксидази (АТ ТПО), індекс НОМА, рівень вітаміну D — 25(OH)D.

Функціональний стан ЩЗ досліджували шляхом визначення рівнів ТТГ, вТ4, вТ3 у сироватці крові за допомогою електрохемілюмінесцентного методу на автоматичному аналізаторі Roche «Cobas-411» з використанням реактивів компанії Roshe Diagnostics (Німеччина). Рівень АТ ТПО визначали за допомогою набору Orgentec GmbH (Німеччина). Діагноз АІТ встановлювали на основі підвищеного рівня ТТГ, підвищеного принаймні вдвічі титру АТ ТПО і даних ультразвукової діагностики ЩЗ. Індекс інсулінорезистентності (індекс НОМА) розраховували за формулою: НОМA-IR = інсулін натще (мкМО/мл) × глюкоза натще (ммоль/л)/22,5. Нормальним значенням вважали показник < 3,0.

Рівень вітаміну D — 25(OH)D визначали за допомогою імунохемілюмінесцентного методу ECLIA на аналізаторі Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Німеччина) з використанням тест-систем cobas. Дослідження проводили в осінньо-зимовий період.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили з застосуванням пакета програм для статистичного аналізу STATISTICA 12. Для оцінки ступеня взаємозв’язку проводили кореляційний аналіз із розрахунком лінійного коефіцієнта кореляції (r) та його вірогідності (р). Метод Пірсона вважають найточнішим для вивчення кореляції, оскільки ми одночасно отримуємо інформацію про напрямок взаємодії (пряма +, обернена –) та силу зв’язку (від 0 до 1). Якщо r = 0, вважають, що зв’язок відсутній, інтервал 0–0,3 вказує на слабку кореляцію, проміжок 0,3–0,7 свідчить про асоціацію середньої сили, а відрізок від 0,7 до 1,0 — про сильний зв’язок. Значущість відмінностей між величинами вважали вірогідною при р < 0,05.

Всіма пацієнтками було підписано інформовану згоду на участь у дослідженні. Після отримання висновку етичної комісії при Тернопільському національному медичному університеті імені І.Я. Горбачевського (протокол 63 від 16.03.2020) виконувалося дослідження з дотриманням усіх морально-етичних принципів із урахуванням Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації з біомедичних досліджень (World Medical Association Declaration of Helsinki).

Результати

Серед обстежених 98 пацієнток із субклінічним гіпотиреозом, надмірною масою тіла або ожирінням та АІТ у 89 (90,81 %) відзначався дефіцит вітаміну D (вміст 25(ОН)D < 20 нг/мл), у 9 (9,19 %) — недостатність вітаміну D (вміст 25(ОН)D 20–30 нг/мл).

У всіх обстежених жінок рівень АТ ТПО перевищував 85 МО/мл. Був виявлений негативний кореляційний зв’язок між рівнями 25(ОН)D та АТ ТПО (r = –0,189, р < 0,05).

При розрахунку індексу НОМА виявлено його рівень 5,12 ± 1,46, при цьому в жінок з надмірною вагою індекс НОМА становив 4,22 ± 0,68, тоді як у жінок з ожирінням — 5,18 ± 0,78. Виявлено негативний кореляційний зв’язок слабкої сили між рівнем 25(ОН)D та рівнем індексу НОМА (r = –0,168, р < 0,05).

Пацієнтки обох досліджуваних груп були порівнянні за віком, антропометричними показниками, рівнями вітаміну D, індексом НОМА та рівнем тиреоїдних гормонів (табл. 1, 2).

Після трьох місяців лікування пацієнтів першої групи міо-інозитолом у дозі 2000 мг/добу та холекальциферолом у дозі 2000 МО/добу, а пацієнтів другої групи — лише холекальциферолом у дозі 2000 МО/добу була виявлена вірогідна різниця між показниками в обох досліджуваних групах (табл. 3).

Призначення препарату міо-інозитолу в дозі 2000 мг/добу разом із холекальциферолом 2000 МО/добу сприяло вірогідному підвищенню рівня вітаміну 25(OH)D у сироватці крові, зниженню рівня ТТГ, а також зниженню рівня АТ ТПО та індексу НОМА.

Обговорення

Інозитол (вітамін В8) — це циклічний шестиатомний спирт циклогексану (С6Н12О6), який має 9 стереоізомерів [11, 12]. Міо-інозитол та D-хіро-інозитол — це два основні стереоізомери інозиту, що утворюються після епімеризації гідроксильних груп інозитолу та мають інсуліносенситайзерні властивості [13]. Декілька досліджень продемонстрували, що міо-інозитол є попередником синтезу фосфоінозитидів, які є частиною шляху трансдукції сигналу фосфатидилінозитолу через плазматичну мембрану, за допомогою другого месенджера 1,4,5-трифосфату, який модулює внутрішньоклітинний викид Ca2+ [14]. Тому він виступає в ролі другого месенджера, що регулює діяльність гормонів, таких як інсулін, фолікулостимулюючий гормон та ТТГ [15]. Щодо передачі сигналів ТТГ, то після зв’язування ТТГ з його рецептором на поверхні клітин ЩЗ на додаток до синтезу тиреоїдних гормонів він стимулює ріст і диференціацію клітин. Це зв’язування з рецепторами ТТГ активує два пострецепторні каскади: один включає аденилілциклазу, що призводить до збільшення внутрішньоклітинного циклічного АМФ та фосфорилювання протеїнкінази А, а також до активації цитозольних та ядерних білків-мішеней; інший — залежний від інозитолу і включає шлях, залежний від фосфоліпази C, інозитол-фосфату Са2+/діацилгліцерину, що призводить до посилення утворення перекису водню (H2O2). Крім того, хоча шлях цАМФ бере більшу участь у зростанні клітин, їх диференціації та секреції гормонів ЩЗ (Т4-Т3), інозитол-залежний шлях регулює опосередковане Н2О2 йодування тиреоглобуліну [16].

У 2013 році M. Nordio та R. Pajalich досліджували ефективність перорального лікування міо-інозитолом жінок із субклінічним гіпотиреозом, пов’язаним з AIТ. Сорок вісім пацієнток, у яких рівень ТТГ становив від 4,01 до 9,99 мМО/л на тлі позитивних титрів антитіл до ТПО і тиреоглобуліну, були розподілені на дві групи, які отримували або 600 мг міо-інозитолу та 83 мкг селену, або лише 83 мкг селену протягом шести місяців. Наприкінці дослідження автори виявили вірогідне покращення показників функціонального стану ЩЗ у групі жінок, які отримували комбіноване лікування міо-інозитолом та селеном: зниження рівня ТТГ на 31 % (від 4,4 ± 0,9 до 3,1 ± 0,6 мМО/мл), зниження рівня антитіл до ТПО на 44 % та зменшення рівня антитіл до ТГ на 48 % (p < 0,01 для кожного показника). На відміну від цього, у жінок групи, яка отримувала лише селен, спостерігалось зниження лише рівня антитіл, без зміни рівня ТТГ [17].

Подальші дослідження також підтверджують позитивний вплив міо-інозитолу. G. Morgante та співавт. досліджували поширеність субклінічного гіпотиреозу у пацієнток з інсулінорезистентністю на тлі синдрому полікістозних яєчників та можливий ефект міо-інозитолу як сенсибілізатора інсуліну. Через 6 місяців лікування міо-інозитолом у поєднанні з метформіном рівень ТТГ вірогідно зменшився (з 4,00 ± 1,98 до 2,35 ± 1,65 мМО/л) порівняно з показниками в групі жінок, які використовували лише метформін [18].

Подальші дослідження оцінювали ефект лікування міо-інозитолом у більшої когорти пацієнтів. Клінічне випробування на 86 пацієнтах із субклінічним гіпотиреозом та АІТ, які отримували 600 мг міо-інозитолу та 83 мкг селену протягом шести місяців, продемонструвало вірогідне зниження рівня ТТГ (з 4,32 ± 0,06 мМО/л до 3,12 ± 0,09 мМО/л; p ≤ 0,001). Крім того, ці пацієнти повідомили про значне покращення якості життя, оцінене за допомогою суб’єктивного симптоматичного тесту [19].

Опубліковане у 2018 році дослідження продемонструвало ефективність і безпеку призначення міо-інозитолу та селену у вагітних жінок. Пацієнтки з рівнем ТТГ від 1,6 до 2,5 мкМО/мл додатково отримували 600 мг міо-інозитолу та 83 мкг селену упродовж першого та другого триместрів. Результати показали стабілізацію показників ТТГ і вТ4, що можна розцінювати як профілактику субклінічного гіпотиреозу [20].

Окрім поліпшення рівня ТТГ, що свідчить про покращений синтез тиреоглобуліну тиреоцитами, міо-інозитол позитивно впливає на рівень антитиреоїдних антитіл і зменшує активність автоімунного процесу. АІТ характеризується підвищеним рівнем інтерферону γ (IFN-γ), який стимулює природні клітини-кілери та лімфоцити CD4+ та CD8+ до секреції цитокіну CXCL10. CXCL10 є важливим маркером запалення ЩЗ [21].

У нещодавніх дослідженнях порівнювали гістологічні зразки ЩЗ у здорових пацієнтів із пацієнтами з незлоякісними вузловими захворюваннями, фолікулярною аденомою та карциномою ЩЗ, зосереджуючи увагу на потенційній ролі міо-інозитолу при вузлових тиреоїдних захворюваннях. Дослідження визначило міо-інозитол як можливий маркер злоякісної пухлини ЩЗ [22]. Інше ретроспективне дослідження вивчало вплив прийому 600 мг міо-інозитолу протягом 6 місяців на доброякісні вузли у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом та АІТ. Автори виявили суттєво позитивні результати щодо зменшення діаметра (з 16,72 ± 1,32 до 12,44 ± 1,81 мм) і кількості вузлів (з 1,39 ± 0,16 до 1,05 ± 0,15) [23].

Сучасні клінічні дослідження все більше підтверджують корисність міо-інозитолу для лікування субклінічного гіпотиреозу [24, 25]. Цей підхід дозволяє уникнути прогресування явного гіпотиреозу та сповільнити початок або відтермінувати збільшення дози постійної гормональної терапії у цих пацієнтів, розширивши терапевтичне використання міо-інозитолу та формуючи подальші клінічні дослідження щодо лікування субклінічного гіпотиреозу.

Висновки

1. Серед 98 обстежених пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом, надмірною масою тіла або ожирінням та автоімунним тиреоїдитом у 89 (90,81 %) відзначався дефіцит вітаміну D.

2. Був виявлений негативний кореляційний зв’я-зок між рівнем 25(ОН)D та рівнем антитіл до ТПО (r = –0,189, р < 0,05).

3. Призначення міо-інозитолу разом з вітаміном D призвело до вірогідного підвищення вмісту 25(OH)D у сироватці крові, покращення функціонального стану щитоподібної залози, а також до зниження титру антитіл до ТПО та індексу НОМА.

Конфлікт інтересів. Автори констатують відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при виконанні роботи та написанні статті.

Внесок кожного автора у написання статті: Пасєчко Н.В. — концепція та дизайн дослідження, критичний огляд статті, остаточне затвердження статті; Кульчінська В.М. — збір даних, аналіз та інтерпретація даних, написання статті; Кадубець С.В. — аналіз та інтерпретація даних, написання статті.

Отримано/Received 03.06.2021

Рецензовано/Revised 14.07.2021

Прийнято до друку/Accepted 02.08.2021

Список литературы

Taylor P.N., Albrecht D., Scholz A., Gutierrez-Buey G., Lazarus J.H., Dayan C.M., Okosieme O.E. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat. Rev. Endocrinol. 2018. 14(5). 301-316. doi: 10.1038/nrendo.2018.18.
Garmendia Madariaga A., Santos Palacios S., Guillén-Grima F., Galofré J.C. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. 99(3). 923-31. doi: 10.1210/jc.2013-2409.
Tkachenko V.I., Maksymets Ya.A., Vydyborets N.V., Kovalenko O.F. Analysis of the prevalence of thyroid pathology and morbidity in the middle of the population of Kyiv region and Ukraine for 2007–2017. International Journal of Endocrinology. 2018. 14(3). 279-284. doi: 10.22141/2224-0721.14.3.2018.136426. (in Ukrainian)
Tronko M., Brenner A.V., Bogdanova T., Shpak V., Oliynyk V., Cahoon E.K., Drozdovitch V. et al. Thyroid neoplasia risk is increased nearly 30 years after the Chernobyl accident. Int. J. Cancer. 2017. 141(8). 1585-1588. doi: 10.1002/ijc.30857.
Yalamanchi S., Cooper D.S. Thyroid disorders in pregnancy. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2015. 27(6). 406-15. doi: 10.1097/GCO.0000000000000226.
Biondi B., Cappola A.R., Cooper D.S. Subclinical Hypothyroidism: A Review. JAMA. 2019. 322(2). 153-160. doi: 10.1001/jama.2019.9052.
Dong A.C., Stagnaro-Green A. Differences in Diagnostic Criteria Mask the True Prevalence of Thyroid Disease in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid. 2019. 29(2). 278-289. doi: 10.1089/thy.2018.0475.
Ahmad S., Geraci S.A., Koch C.A. Thyroid disease in pregnancy (Women’s Health Series). South. Med. J. 2013. 106(9). 532-8. doi: 10.1097/SMJ.0b013e3182a66610.
Benvenga S., Antonelli A. Inositol(s) in thyroid function, growth and autoimmunity. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2016. 17(4). 471-484. doi: 10.1007/s11154-016-9370-3.
Chhetri D.R. Myo-Inositol and Its Derivatives: Their Emerging Role in the Treatment of Human Diseases. Front. Pharmacol. 2019. 10. 1172. doi: 10.3389/fphar.2019.01172.
Croze M.L., Soulage C.O. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie. 2013. 95(10). 1811-27. doi: 10.1016/j.biochi.2013.05.011.
Ferrari S.M., Elia G., Ragusa F., Paparo S.R., Caruso C., Benvenga S., Fallahi P., Antonelli A. The protective effect of myoinositol on human thyrocytes. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2018. 19(4). 355-362. doi: 10.1007/s11154-018-9476-x.
Reeh K., Summers P.A., Gould I.R. et al. Design, synthesis and evaluation of a tripodal receptor for phosphatidylinositol phosphates. Sci. Rep. 2020. 10. 18450. https://doi.org/10.1038/s41598-020-75484-w
Song F., Zhang J., Zhao Y., Chen W., Li L., Xi Z. Synthesis and antitumor activity of inositol phosphotriester analogues. Org. Biomol. Chem. 2012. 10. 3642. doi: 10.1039/c2ob00031h.
Aiba T., Sato M., Umegaki D., Iwasaki T., Kambe N., Fukase K., Fijimoto Y. Regioselective phosphorylation of myo-inositol with BINOL-derived phosphoramidites and its application for protozoan lysophosphatidylinositol. Org. Biomol. Chem. 2016. 14. 6672. doi: 10.1039/C6OB01062H.
Frej A.D., Clark J., Le Roy C.I., Lilla S., Thomason P.A., Otto G.P., Churchill G. et al. The Inositol-3-Phosphate Synthase Biosynthetic Enzyme Has Distinct Catalytic and Metabolic Roles. Mol. Cell. Biol. 2016. 36(10). 1464-79. doi: 10.1128/MCB.00039-16.
Nordio M., Pajalich R. Combined treatment with Myo-inositol and selenium ensures euthyroidism in subclinical hypothyroidism patients with autoimmune thyroiditis. J. Thyroid Res. 2013. 2013. 424163. doi: 10.1155/2013/424163.
Morgante G., Musacchio M.C., Orvieto R., Massaro M.G., De Leo V. Alterations in Thyroid Function Among the Different Polycystic Ovary Syndrome Phenotypes. Gynecol. Endocrinol. 2013. 29(11). 967-9. doi: 10.3109/09513590.2013.829445.
Nordio M., Basciani S. Treatment with Myo-Inositol and Selenium Ensures Euthyroidism in Patients with Autoimmune Thyroiditis. Int. J. Endocrinol. 2017. 2017. 2549491. doi: 10.1155/2017/2549491.
Porcaro G., Angelozzi P. Myo-Inositol and Selenium Prevent Subclinical Hypothyroidism During Pregnancy: An Observational Study. Obstetric. 2018. 1(2). e164.
Fallahi P., Ferrari S.M., Elia G., Ragusa F., Paparo S.R., Caruso C., Guglielmi G., Antonelli A. Myo-inositol in autoimmune thyroiditis, and hypothyroidism. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2018. 19(4). 349-354. doi: 10.1007/s11154-018-9477-9.
Deja S., Dawiskiba T., Balcerzak W., Orczyk-Pawiłowicz M., Głód M., Pawełka D., Młynarz P. Follicular adenomas exhibit a unique metabolic profile. ¹H NMR studies of thyroid lesions. PLoS One. 2013. 8(12). e84637. doi: 10.1371/journal.pone.0084637.
Nordio M., Basciani S. Evaluation of Thyroid Nodule Characteristics in Subclinical Hypothyroid Patients Under a Myo-Inositol Plus Selenium Treatment. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018. 22(7). 2153-9. doi: 10.26355/eurrev_201804_14749.
Benvenga S., Nordio M., Laganà A.S., Unfer V. The Role of Inositol in Thyroid Physiology and in Subclinical Hypothyroidism Management. Front Endocrinol (Lausanne). 2021. 12. 662582. doi: 10.3389/fendo.2021.662582.
Pankiv I.V., Pashkovska N., Koval G., Piddubna A., Marchuk Yu., Abramova N., Tsaryk I. Efficacy of a combined administration of myo-inositol and vitamin D in patients with autoimmune thyroiditis. Endocrine Abstracts. 23rd European Congress of Endocrinology. 2021. Vol. 73. PEP10.4. doi: 10.1530/endoabs.73.PEP10.4.