Газета «Новости медицины и фармации» Неврология и психиатрия (243) 2008 (тематический номер)

Сосудистые поражения головного мозга часто приводят к значительному снижению когнитивных функций. По степени тяжести выделяют легкие, умеренные и тяжелые когнитивные нарушения [5, 6, 13]. До недавнего времени основное внимание уделялось тяжелым когнитивным расстройствам (деменции). Деменция является результатом достаточно длительного прогрессирования сосудистого или дегенеративного поражения головного мозга. В последнее время большое внимание стали уделять проблеме умеренных когнитивных нарушений (УКН), которые предположительно являются началом более выраженных когнитивных нарушений, т.е. деменции [8, 13, 14, 16]. УКН считают приобретенные нарушения в одной или нескольких когнитивных сферах по сравнению с предшествующим более высоким уровнем в результате органического заболевания головного мозга, выходящие за рамки возрастной нормы, но не приводящие к утрате независимости и самостоятельности в повседневной жизни. Распространенность УКН в старших возрастных группах велика и достигает 11–17 % среди лиц старше 65 лет. В значительном проценте случаев УКН носят прогрессирующий характер и со временем трансформируются в деменцию. Так, заболеваемость болезнью Альцгеймера среди пожилых лиц с УКН достигает 10–15 % в год [16, 17]. Все это свидетельствует о необходимости проведения своевременной и правильно подобранной терапии. На ранних этапах заболевания терапевтические мероприятия наиболее эффективны. Одним из самых важных направлений лечения недементных когнитивных расстройств является нейропротекторная терапия. В настоящее время убедительные подтверждения нейропротекторного действия получены в отношении препаратов гинкго билобы [1, 2, 9, 12, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 29, 33].

Билобил форте представляет собой стандартизированный растительный препарат, содержащий сухой экстракт листьев гинкго билобы. Биологически активные ингредиенты экстракта гинкго билобы способствуют улучшению кровотока в мозге и препятствуют агрегации тромбоцитов. Показано, что Билобил форте нормализует метаболизм мозга, оказывает антигипоксическое действие на ткани, препятствует образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов клеточных мембран, способствует нормализации медиаторных процессов в ЦНС. Воздействие на ацетилхолинергическую систему обусловливает ноотропный, а на катехоламинергическую систему — антидепрессивный эффект Билобила форте [20, 21, 23, 31].

Целью настоящей работы была оценка эффективности и безопасности препарата Билобил форте у больных дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) 1–2-й стадии с синдромом УКН.

Пациенты и методы

В открытое многоцентровое исследование были включены 100 пациентов в возрасте от 40 до 75 лет с диагнозом ДЭ 1–2-й стадии с синдромом УКН. Клинический диагноз ДЭ устанавливался в соответствии с общепринятыми критериями.

Критерии дисциркуляторной энцефалопатии:

1) наличие признаков (клинических, анамнестических, инструментальных) поражения головного мозга;

2) наличие признаков острой или хронической церебральной дисциркуляции (клинических, анамнестических, инструментальных);

3) наличие причинно-следственной связи между п. 1 и п. 2, то есть связь нарушений гемодинамики с развитием клинической, нейропсихологической и психиатрической симптоматики;

4) клинические и параклинические признаки прогрессирования сосудистой мозговой недостаточности.

1-я стадия ДЭ определялась при наличии у пациентов рассеянной неврологической симптоматики, которая недостаточна по своей выраженности для диагностики очерченного неврологического синдрома, 2-я стадия ДЭ диагностировалась при наличии у пациентов достаточно выраженного неврологического синдрома. У всех пациентов, включенных в исследование, имелись нейровизуализационные признаки клинически значимых цереброваскулярных заболеваний, таких как постинфарктные кисты, изменения белого вещества (лейкоареоз). Давность нейровизуализационных исследований (компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга) составляла не более двух лет до момента включения в исследование. У всех пациентов отмечались явления сосудистой мозговой недостаточности, сопровождающейся когнитивными нарушениями и хотя бы одним из нижеперечисленных признаков: острой манифестацией когнитивных нарушений в первые 6 месяцев после инсульта, ступенчатым прогрессированием когнитивных нарушений или наличием в структуре когнитивных нарушений симптомов дисфункции лобных долей головного мозга, характерных для цереброваскулярной патологии.

Синдромальный диагноз УКН устанавливался в соответствии с модифицированными диагностическими критериями R. Petersen и J. Touchon [34]:

— снижение когнитивных способностей, по словам пациента и/или его ближайшего окружения;

— свидетельства пациента или его ближайшего окружения об ухудшении когнитивных способностей по сравнению с преморбидным уровнем;

— когнитивные нарушения по данным нейропсихологического тестирования, выходящие за пределы возрастной нормы;

— отсутствие нарушений повседневной активности, за исключением наиболее сложных и непривычных для пациента видов деятельности;

— когнитивные нарушения не вызывают деменцию.

Все пациенты, включенные в исследование, имели 25 и более баллов по краткой шкале оценки психического статуса на момент первого визита.

Методы оценки эффективности Билобила форте включали нейропсихологические методики, такие как краткая шкала оценки психического статуса, тест рисования часов с оценкой по 10-балльной системе, шкала деменции Матиса (ШДМ), литеральные и категориальные ассоциации, тест повторения цифр, тест на заучивание 10 слов, тест на узнавание 10 слов, символьно-цифровое замещение, тест «лабиринт» и тест на зачеркивание цифр. Эмоциональные расстройства оценивались по гериатрической шкале депрессии (в исследование были включены пациенты, набравшие менее 20 баллов по гериатрической шкале депрессии). Динамика выраженности субъективных и объективных неврологических симптомов определялась по шкале выраженности субъективных неврологических симптомов и по шкале двигательной активности пожилых Тиннетти. Общая оценка симптомов проводилась во время первого и последнего визита по шкале общего клинического впечатления (W. Guy, 1976) и выражалась в баллах от 1 (нет нарушений) до 7 (очень грубые нарушения). Во время последнего визита изменения шкалы общего клинического впечатления оценивались так: 1 — выздоровление, 2 — выраженное улучшение, 3 — умеренное улучшение, 4 — минимальное улучшение, 5 — без изменений, 6 — минимальное ухудшение, 7 — умеренное ухудшение, 8 — выраженное ухудшение, 9 — максимальное увеличение выраженности всех симптомов [25].

Клиническое исследование завершили все 100 пациентов, из них 38 мужчин и 62 женщины в возрасте от 44 до 75 лет (средний возраст 63,02 ± 8,35 года) с давностью заболевания от 2 до 15 лет.

Препарат Билобил форте назначался в дозе 80 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 3 месяцев. Помимо того, пациенты с хроническими заболеваниями получали сопутствующую терапию, схема которой не менялась в ходе исследования и не включала каких-либо иных сосудистых, ноотропных или психотропных препаратов, способных повлиять на результаты исследования.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel, «Медико-биологическая статистика BIOSTAT для IBM PC» (С. Гланц, 1999). Для количественных параметров использовались методы описательной статистики и рассчитывались параметрические статистические показатели: среднее значение, стандартное отклонение, стандартная ошибка, медиана, минимальное и максимальное значения. Для оценки эффективности препарата Билобил форте в одной группе пациентов до и после лечения применялся парный критерий Стьюдента.

Результаты

Исследование показало, что препарат Билобил форте достоверно уменьшает выраженность субъективных неврологических симптомов (рис. 1).

На фоне терапии Билобилом форте отмечалось достоверное улучшение двигательной активности пациентов по данным шкалы двигательной активности пожилых Тиннетти (суммарный балл по этой шкале увеличивался с 31,66 ± 6,39 до 34,00 ± 6,13 балла, р = 0,0001).

По результатам исследования было выявлено, что терапия Билобилом форте в течение 3 месяцев оказывает выраженное положительное влияние на когнитивные функции пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией и синдромом УКН: у пациентов отмечалось достоверное увеличение общего балла по ШДМ (рис. 2).

Был выявлен положительный эффект терапии Билобилом форте на мнестические функции, особенно на запоминание осмысленных предложений, общую память и запоминание несвязанных слов, оперативная память изменялась незначительно (табл. 1).

Отмечался положительный эффект и в отношении исследованных «управляющих» лобных функций и нейродинамических нарушений, которые наиболее рано выявляются при сосудистых поражениях головного мозга. На фоне терапии Билобилом форте значительно улучшилась беглость речи и концентрация внимания, что свидетельствует о регрессировании нейродинамических нарушений у исследованных пациентов (табл. 2).

Согласно данным исследования шкалы общего клинического впечатления, состояние пациентов на фоне терапии Билобилом форте статистически достоверно улучшилось (с 3,44 ± 0,60 до 2,76 ± 0,85, р = 0,0001). Общая оценка в день завершения лечения Билобилом форте составила 3,38 ± 0,88 балла, что соответствует выраженным и умеренным улучшениям.

В ходе исследования препарат Билобил форте показал высокую безопасность. Все пациенты лечение переносили удовлетворительно, не было отмечено клинически значимых изменений показателей витальных функций (артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры тела). Во время клинического исследования нежелательных явлений зарегистрировано не было ни у одного пациента. Комплайентность к проводимой терапии Билобилом форте составила 100 % у всех исследованных пациентов.

Обсуждение

Умеренные когнитивные нарушения сосудистого генеза рассматриваются как прогностически неблагоприятное состояние. Однако проведение терапевтических мероприятий позволяет существенно улучшить прогноз [13, 22]. Следует подчеркнуть потенциальную обратимость сосудистых умеренных когнитивных нарушений при проведении адекватного лечения [10, 15, 16].

Проведенное исследование показало, что терапия Билобилом форте оказывает благоприятное влияние на когнитивные функции пациентов с УКН сосудистой этиологии. Трехмесячный курс лечения данным препаратом способствовал уменьшению нейродинамических расстройств: нарушений внимания, беглости речи и памяти. В случае сосудистого поражения головного мозга наибольшее значение в развитии когнитивных расстройств имеет поражение белого вещества, что определяет тяжесть этих расстройств и проявляется дисрегуляторными и нейродинамическими нарушениями. Синдром «разобщения» корково-подкоркового взаимодействия, который лежит в основе развития когнитивного дефекта при сосудистых поражениях головного мозга, включая сосудистые УКН, приводит к вторичной дисфункции лобных долей головного мозга. У пациентов, включенных в данное исследование, выявлялась лобно-подкорковая дисфункция в виде нарушения внимания, повышенной импульсивности, за счет чего была более низкая оценка по параметрам, отражающим мнестические функции. Применение Билобила форте у данной группы пациентов подтвердило положительный ноотропный эффект этого препарата, особенно в отношении нейродинамических и мнестических нарушений.

Препараты гинкго билобы оказывают комплексное антиишемическое, нейропротективное и антиоксидантное действие [4, 7, 9]. Данные препараты показаны в первую очередь при хронической сосудистой и дегенеративной патологии. Гинкго билоба при постоянном применении способствует более медленному прогрессированию нейродегенеративного процесса благодаря своим антиоксидантным свойствам, способности активизировать метаболизм нейронов головного мозга, улучшать реологические свойства крови и микроциркуляцию [19, 23, 26]. Основными действующими веществами гинкго билобы являются флавоноидные гликозиды, терпеновые вещества (гинкголиды А, В, С, билобалид) и проантоцианиды, которые оказывают положительное воздействие на процессы свободнорадикального окисления, тканевый метаболизм и микроциркуляцию. В экспериментальных условиях было показано, что гинкго билоба воздействует на нейромедиаторные процессы в ЦНС путем усиления высвобождения нейромедиаторов из пресинаптических нервных терминалей, ингибирования обратного захвата биогенных аминов и усиления чувствительности постсинаптических мускариновых рецепторов к ацетилхолину [1, 2, 17, 28].

Проводилось большое количество исследований, посвященных изучению эффективности препаратов гинкго билобы при различных заболеваниях, сопровождающихся когнитивными нарушениями [1–3, 9, 12, 18, 19, 21, 23, 28, 30–33, 35–37]. В подавляющем большинстве этих исследований был выявлен положительный эффект гинкго билобы в отношении когнитивных функций. Учитывая то, что деменция прогрессирует со временем, стабилизация состояния на фоне применения гинкго билобы может свидетельствовать о его бесспорной эффективности [20]. Однако влияние препаратов гинкго билобы еще нуждается в дальнейшем изучении. В нашей стране первое крупное исследование эффективности препарата гинкго билобы было проведено в 1998 г. Н.Н. Яхно и соавт. у больных с ранними формами хронических нарушений мозгового кровотока [18]. Было показано положительное влияние проводимой терапии на память, концентрацию и устойчивость внимания, ассоциативные процессы, психомоторные функции. Эффект терапии был достаточно стойким, о чем свидетельствовало катамнестическое наблюдение за частью пациентов [12].

Наибольший эффект гинкго билобы отмечается при нетяжелых неврологических расстройствах, что указывает на целесообразность наиболее раннего назначения этого препарата при ДЭ [1–3, 6, 11, 21, 27, 36]. На сегодняшний день не существует доказанных методов вмешательства в патогенетический механизм прогрессирующих заболеваний головного мозга. Проведение профилактической патогенетической терапии могло бы замедлить или предотвратить развитие деменции. Поэтому особую важность приобретает диагностика додементных когнитивных расстройств. Клиническое и инструментальное исследование позволяет уточнить природу когнитивных нарушений и назначить адекватную терапию. Результаты нашего клинического исследования показали, что применение Билобила форте является эффективным средством терапии пациентов, страдающих хронической церебральной дисфункцией сосудистого генеза. Доказано, что курсовая терапия Билобилом форте (особенно в течение 3 месяцев) уменьшает расстройства памяти и внимания, улучшая общий когнитивный статус пациентов.

Статья впервые опубликована в «Русском медицинском журнале», № 12, июнь 2008, выпуск «Неврология. Психиатрия»