Вступ
У наш час своєчасне й ефективне лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) на первинному етапі надання медичної допомоги є першочерговим завданням профілактики серцево-судинних ускладнень і смерті не тільки в Україні, але й у всьому світі. Адже висока поширеність АГ і значний внесок відсутності контролю артеріального тиску (АТ) у збільшення ризику виникнення інфаркту міокарда, інсульту, серцевої недостатності обумовлюють масштабність проблеми. Відносна простота діагностики й лікування АГ підвищує роль лікарів, які займаються лікуванням гіпертензивних пацієнтів амбулаторно. Саме від них перш за все залежить стан здоров’я в популяції загалом, а також рівень навантаження на систему охорони здоров’я на етапі надання спеціалізованої і високоспеціалізованої медичної допомоги. Тому світові експерти зараз найбільше уваги приділяють розробці клінічних настанов для лікарів, які працюють на амбулаторному етапі. Згідно з оновленими настановами з АГ Європейського товариства кардіології/Європейського товариства гіпертензії 2018 року [1] рекомендовано починати антигіпертензивну терапію одразу з комбінації препаратів в одній таблетці. Дозволено обирати комбінацію інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) або блокатора рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) з діуретиком або комбінацію іАПФ або БРА з блокатором кальцієвих каналів (БКК). Як наступний крок рекомендовано використовувати потрійну комбінацію іАПФ або БРА з БКК і діуретиком. Що ж стосується бета-адреноблокаторів (ББ), то свого часу в клінічній настанові з лікування артеріальної гіпертензії в дорослих Американської асоціації серця 2017 року [2] ББ визначили як препарати другого ряду, які слід призначати за наявності відповідних показань. У європейських рекомендаціях ББ залишаються у складі 5 основних класів препаратів першої лінії, однак щодо призначення цих препаратів експерти наводять низку специфічних станів, за наявності яких вибір на користь даної групи буде найбільш оптимальним.
Молекули іАПФ або БРА, БКК і діуретиків для стартової комбінованої терапії були обрані з огляду на досить широку доказову базу, адже в багатьох дослідженнях комбінації на основі ББ виявилися гіршими за комбінації на основі представників даних класів щодо віддалених наслідків, що окремо виділено в оновленій клінічній настанові. Надання переваг стартовій комбінованій терапії обумовлене її більшою ефективністю щодо контролю АТ і запобігання серцево-судинним ускладненням. Більше того, початок лікування з комбінованої терапії, за підрахунками експертів, дозволить зменшити кількість повторних відвідувань лікаря, а отже, знизити навантаження на систему охорони здоров’я, що найбільш актуально на первинному етапі надання медичної допомоги.
Червоною лінією через увесь текст рекомендацій проходить акцентування важливості боротьби за прихильність пацієнта до антигіпертензивної терапії. Постійний прийом декількох таблеток завжди пов’язаний з тим, що з різних причин пацієнт може пропускати прийом препаратів або навіть самостійно відмінити певний препарат. Дослідження показують, що серед хворих з резистентною АГ, яким призначали 3 і більше антигіпертензивні препарати (АГП), 35 % були «прихильними» (приймали всі препарати), 35 % були «неприхильними» (не приймали жодного) і 30 % були «частково прихильними» (приймали хоча б один АГП) [3]. Застосування фіксованих комбінацій допомагає взаємодіяти з «частково прихильними» пацієнтами, адже вони вже не зможуть пропустити якийсь компонент терапії. А тому європейські експерти пропонують нам як один із підходів до покращення прихильності до лікування частіше використовувати подвійні й потрійні фіксовані комбінації.
В Україні, як і в усьому світі, з’являється все більше фіксованих комбінацій. Так, у 2020 році прийшли на ринок України комбінації на основі олмесартану, добре відомого високоефективного, потужного представника класу БРА, компанії «Зентіва Україна»: Севікар (олмесартан 20/40 мг з амлодипіном 5/10 мг), Олметек Плюс (олмесартан 20/40 мг з гідрохлортіазидом 12,5 мг) і Севікар НСT (олмесартан 20/40 мг з амлодипіном 5/10 мг і гідрохлортіазидом 12,5 мг). Завдяки таким комбінаціям лікувати пацієнтів з АГ стало ще зручніше. Особливо це стосується пацієнтів з тяжкою АГ, частими гіпертензивними кризами і хворих високого кардіоваскулярного ризику, адже в багатьох дослідженнях була продемонстрована висока ефективність даних комбінацій.
Для того, щоб оцінити й проаналізувати реальну практику застосування фіксованих комбінацій на амбулаторному етапі надання медичної допомоги в Україні й порівняти ефективність комбінацій на основі олмесартану з рутинним застосуванням інших АГП, у тому числі інших фіксованих комбінацій, за підтримки компанії «Зентіва Україна» було проведено дослідження АТМОСФЕРА — «Антигіпертензивна Терапія в аМбулатОрній практиці Сімейного лікаря та кардіолога: Фокус на прихильності до комбінованої тЕРАпії».
Матеріали та методи
Завданням дослідження було:
— оцінити частоту використання фіксованих комбінацій у лікуванні АГ і визначити причини відмови від їх використання;
— визначити частоту призначення різних груп препаратів і їх комбінацій для лікування АГ;
— порівняти прихильність пацієнта до регулярного лікування в разі використання фіксованих комбінацій порівняно з вільними;
— порівняти ефективність лікування на основі комбінацій олмесартану та іншої антигіпертензивної терапії;
— оцінити ефективність телекомунікаційних методів підвищення прихильності до лікування (смс-інформування пацієнтів);
— оцінити частоту переходу на фіксовані комбінації.
За дизайном дослідження було відкритим проспективним популяційним дослідженням IV фази. Набір пацієнтів проводився з вересня 2020 року по вересень 2021 року. Аналіз даних дослідження проводився з червня по листопад 2021 року.
Етапи дослідження (табл. 1) включали:
1. Підписання інформованої згоди на участь у дослідженні.
2. Відбір пацієнтів: збір скарг і анамнезу, фізикальне обстеження, оцінка даних інструментальних і лабораторних методів дослідження з точки зору відповідності критеріям включення/невключення в дослідження, оцінка прихильності до терапії за допомогою опитувальника Моріскі — Гріна.
3. Лікування: вибір лікарем антигіпертензивної терапії на власний розсуд, у тому числі було запропоновано обирати будь-яку з нових комбінацій — Севікар, Олметек Плюс або Севікар НСТ.
4. Контроль лікування. Протягом наступних візитів пацієнтам виконували повторне загальноклінічне дослідження, вимірювання АТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС), оцінку прихильності до лікування за шкалою Моріскі — Гріна на 4-му і 8-му тижні від початку терапії. Крім того, компанія «Зентіва Україна» розробила власний опитувальник щодо прихильності до терапії та ефективності терапії, який допоміг більш детально вивчити причини зниження прихильності до лікування. Цей опитувальник також пропонували пацієнтам на кожному візиті [4].
Критеріями включення в дослідження були: наявність підвищеного офісного систолічного АТ (САТ) і/або діастолічного АТ (ДАТ) (> 140/90 мм рт.ст.), незважаючи на попередній прийом АГП не менше від одного місяця, або > 160/100 мм рт.ст. на фоні відсутності терапії АГ.
Не включалися пацієнти, які раніше перенесли гостре порушення мозкового кровообігу в строки 3 місяці до моменту включення в дослідження, інфаркт міокарда в строки 6 місяців до моменту включення, мали неконтрольовані порушення серцевого ритму, серцеву недостатність III–IV функціонального класу за класифікацією New York Heart Association (NYHA), тяжку ниркову недостатність (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м2), тяжку печінкову недостатність.
Через проведення дослідження в умовах епідемії COVID-19 і необхідність дотримуватись протиепідемічних обмежень були створенні максимально сприятливі умови для мінімізації контактів. Для цього було розроблено спеціальну онлайн-форму реєстрації, у якій кожен бажаючий лікар міг зареєструвати себе й розпочати набір пацієнтів. Загалом долучитися до команди дослідників висловили бажання 72 лікарі з усієї України. На рис. 1 зображено структуру лікарських спеціальностей і медичних закладів, які долучилися до проєкту.
/43.jpg)
У табл. 1 подано загальний протокол дослідження. На візиті включення оцінювали попередню терапію пацієнта, після чого проводили корекцію антигіпертензивної терапії і, за необхідності, призначали нові комбінації препаратів. Як видно з табл. 1, оцінку прихильності до терапії та аналіз причин пропуску планової дози препарату проводили на кожному з наступних візитів. Лікарі після отримання письмової інформованої згоди від пацієнта проводили реєстрацію його даних в індивідуальній картці, що була розроблена спеціально для дослідження. Збирали фінальну базу даних і виконували статистичний аналіз співробітники ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМНУ». Було зібрано дані 1405 пацієнтів, усі реєстраційні картки були придатними для включення в загальну базу. Повний період спостереження закінчили 915 пацієнтів. Для статистичної обробки результатів використовували пакет програмного забезпечення IBM SPSS 21.0. Для оцінки вихідних показників використовували визначення середніх величин і визначення стандартної похибки середньої величини, частотний аналіз, а також визначення Т-критерію для парних вибірок з метою оцінки вірогідності динаміки.
/44.jpg)
Результати
Загалом у дослідження було включено 1405 пацієнтів, однак лише 915 пацієнтів повністю закінчили лікування і здійснили всі заплановані візити. Це відбулося з різних причин, і одна з них була пов’язана із загостренням ситуації щодо пандемії COVID-19, коли через протиепідемічні обмеження багатьом пацієнтам довелося перейти на віддалений режим лікування й спілкування з лікарем.
Загальна характеристика пацієнтів, яких було включено в дослідження, подана в табл. 2.
/45_2.jpg)
Як видно з табл. 2, пацієнти, включені в дослідження, були переважно особами середнього віку, серед них було трохи більше чоловіків, лише 8 % пацієнтів були «наївними» щодо антигіпертензивної терапії. І хоча переважна більшість пацієнтів зазначили, що вони раніше вже приймали антигіпертензивні препарати, середній рівень АТ, що становив близько 160/93 мм рт.ст., вказував на дуже поганий контроль АТ. Понад 60 % включених у дослідження пацієнтів вказали, що приймали фіксовані комбінації в одній таблетці, але прихильність до лікування за даними анкети була низькою. На початку дослідження більшість пацієнтів приймали іАПФ і діуретик. Тут хочеться зазначити, що іАПФ — досить потужний і добре вивчений клас антигіпертензивної терапії з вираженими органопротекторними властивостями й здатністю покращувати прогноз у пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику. Однак майже всі препарати даної групи мають більш короткий, ніж у представників БРА, період дії. Саме тому їх досить часто слід приймати двічі на добу, тож прихильність пацієнтів до такого лікування може бути меншою, адже пацієнт прагне скоротити кількість таблеток, які він приймає. Пацієнти часто самостійно переходять на однократний прийом препарату, що не забезпечує сталого антигіпертензивного ефекту протягом доби. Для таких пацієнтів призначення антигіпертензивної терапії добової, а тим більше 36-годинної дії, яку, наприклад, має олмесартан, дозволить ефективно контролювати рівень АТ при однократному прийомі таблетки. У пацієнтів, включених у дослідження, прихильність до антигіпертензивної терапії була досить низькою, як це буде показано далі, з чим також пов’язаний поганий контроль АТ. А тому вибір іАПФ у таких пацієнтів може призвести до зниження ефективності лікування. Інша група препаратів, яка так само має досить пролонгований ефект, ББК, призначалась не часто, лише в 30 % випадків.
На рис. 2 зображено структуру призначення різних молекул антигіпертензивних препаратів.
На візиті 1 лікар міг змінити початкову антигіпертензивну терапію, причому лікарю пропонували обрати або комбінації Олметек Плюс, Севікар і Севікар НСТ, або будь-яку іншу терапію на власний розсуд. Серед комбінацій олмесартану найчастіше застосовували Олметек Плюс і Севікар НСT — 35 і 26 % відповідно. Препарат Севікар з’явився на ринку України трохи пізніше, а тому в даному дослідженні застосовувався рідше (рис. 3).
Структура призначення іншої терапії загалом відповідала структурі призначень на початку спостереження, однак хочеться зазначити, що частота призначення вільних комбінацій у групі іншої терапії була досить високою і становила близько 38 %.
На рис. 4 наведено дані щодо зниження рівня САТ і ДАТ в обстежених хворих.
Як видно з рис. 4, в усіх групах терапії відбулося вірогідне зниження рівня офісного АТ, як систолічного, так і діастолічного. Однак препарати Олметек Плюс і Севікар НСT виявилися більш ефективними, ніж будь-які інші антигіпертензивні препарати, причому найбільшого зниження АТ вдалося досягти саме в групі потрійної комбінації.
На рис. 5 подано ступінь зниження АТ у різних групах терапії.
Як видно з рис. 5, в усіх групах терапія була ефективною, але ступінь зниження АТ виявився більшим в обох групах терапії комбінаціями на основі олмесартану. Що важливо, у групі потрійної комбінації олмесартан + амлодипін + гідрохлортіазид зниження АТ було вірогідно більшим, ніж у групі лікування іншими антигіпертензивними засобами. Більше того, навіть у групі комбінованої подвійної терапії на основі олмесартану зниження АТ також виявилося більшим. Це говорить про те, що комбінації на основі олмесартану мають потужний антигіпертензивний ефект порівняно з іншими препаратами й комбінаціями.
Більше того, як видно з рис. 6, частота досягнення цільового рівня АТ в об’єднаній групі терапії комбінаціями на основі олмесартану була значно більшою, ніж у групі терапії іншими комбінаціями і препаратами на розсуд лікаря.
Очевидно, що такі результати за ефективністю можна пояснити тим, що в групі комбінацій на основі олмесартану протягом періоду лікування відбулося значне покращення прихильності пацієнтів до терапії, а отже, і ступінь зниження АТ, і частота досягнення цільового рівня АТ у таких пацієнтів були кращими. Дані подано на рис. 7.
/47.jpg)
Більше того, виявилося, що на момент включення пацієнтів у дослідження майже 56,7 % пацієнтів пропускали прийом антигіпертензивної терапії, у той час як наприкінці дослідження частка таких пацієнтів становила лише 9 %. На основі найбільш частих причин, з яких пацієнт забуває прийняти планову дозу препарату, було створено додатковий опитувальник, який пацієнти заповнювали на кожному з візитів дослідження. Результати цього опитування подано на рис. 8. Виявилося, що алергічні реакції і побічні ефекти — далеко не першочергові причини, з яких пацієнт може пропустити прийом препарату. Основними факторами виявилися пропуск препарату пацієнтом через те, що він забув, не мав бажання приймати препарат або мав місце некомфортний режим прийому ліків. Також однією з важливих проблем виявилася недостатня обізнаність пацієнтів стосовно антигіпертензивної терапії, адже вони припиняли прийом препаратів, коли їм здавалося, що рівень АТ нормалізувався. Важливо те, що наприкінці дослідження частота таких відповідей значно знизилася, що дає нам ключ до вирішення проблеми: призначення високоефективних комбінацій і повноцінне навчання пацієнтів зможуть допомогти покращити їх прихильність до терапії.
/48.jpg)
Обговорення
Отримані дані продемонстрували цікаві результати щодо реального призначення антигіпертензивної терапії лікарями на амбулаторному етапі. Серед класів антигіпертензивної терапії, яку лікарі призначали найбільш часто, були іАПФ і діуретики, у той час як лише в 30 % випадків призначали БКК. Недовіра до групи БКК часто асоційована з ризиком розвитку побічних ефектів у вигляді набряків, що дуже непокоїть пацієнта і навіть може призвести до самостійної відміни препарату. Однак в такому разі пацієнт втрачає вигоду від однієї з найбільш ефективних груп терапії і додатковий антигіпертензивний ефект. Проте частота використання фіксованих комбінацій на початку дослідження була високою — близько 63 %, що цілком відповідає європейській практиці.
Загалом, можна сказати, що нові комбінації антигіпертензивної терапії на основі олмесартану — Севікар, Олметек Плюс і Севікар НСТ — є оптимальним вибором для призначення антигіпертензивної терапії в пацієнтів з помірною і тяжкою АГ на амбулаторному етапі. У нашому дослідженні було продемонстровано, що саме ці комбінації на основі олмесартану мали найбільшу антигіпертензивну ефективність і забезпечували більшу прихильність пацієнтів порівняно зі стихійно призначеною терапією, з чим пов’язана більша частота досягнення ефективного контролю АТ у цих групах. Більше того, призначення на початку лікування потрійної фіксованої комбінації Севікар НСТ дозволило досягти вірогідно більшого зниження рівня АТ. Раніше схожі дані були наведені в дослідженні TRINITY, у якому було продемонстровано, що в групі потрійної комбінації олмесартан + гідрохлортіазид + амлодипін вдалося швидше досягти цільового рівня АТ порівняно з подвійною комбінацією на основі олмесартану [5].
В іншому дослідженні BP-CRUSH було продемонстровано, що в групі потрійної комбінації на основі олмесартану цільовий рівень АТ < 140/90 мм рт.ст. досягли близько 86,7 і 90,3 % пацієнтів [6]. Це також цілком узгоджується з отриманими нами даними, адже в нашому дослідженні в групі подвійної і потрійної комбінації на основі олмесартану частка пацієнтів, які досягли ефективного контролю АТ, була найбільшою порівняно з терапією іншими препаратами і комбінаціями і становила 83,5 % пацієнтів. А це означає, що високоефективний препарат європейської якості дає потужний, а головне, пролонгований антигіпертензивний ефект. Такий препарат буде доцільно призначати пацієнтам, контроль ризику в яких для нас є особливо актуальним.
На жаль, коли йдеться про прихильність до антигіпертензивної терапії, ми мусимо так само враховувати економічний фактор. З іншого боку, у пацієнтів з тяжкою артеріальною гіпертензією призначення фіксованих комбінацій, заснованих на олмесартані, що є одним з найсильніших на сьогодні представників класу БРА, дозволить скоротити кількість таблеток, що призначаються, і частоту візитів до лікаря, і це також дозволить скоротити витрати пацієнта. І знову ж таки, ми віримо в роботу лікаря й пацієнта, яка дозволяє усунути всі бар’єри на шляху до ефективної антигіпертензивної терапії.
Висновки
1. У структурі призначень антигіпертензивної терапії на амбулаторному етапі переважають комбінації іАПФ із діуретиком, у той же час БКК призначали рідше.
2. Застосування фіксованих комбінацій значно покращило прихильність пацієнта до лікування, що дозволить економити час лікаря, покращуючи ефективність антигіпертензивної терапії: за даними проведеного аналізу було продемонстровано, що призначена раніше терапія вільними комбінаціями характеризувалася низькою прихильністю пацієнтів, адже понад половина пацієнтів визнали, що регулярно пропускають прийом препарату.
3. На початку дослідження 56,7 % пацієнтів пропускали прийом антигіпертензивної терапії. Основними причинами пропусків були неуважність або бажання пацієнта відмінити препарат. На фоні лікування й застосування фіксованих комбінацій, більшу частину яких становили комбінації на основі олмесартану, частка пацієнтів, які пропускали прийом антигіпертензивної терапії, знизилась з 56,7 до 9 %.
4. Терапія фіксованими комбінаціями в одній таблетці на основі олмесартану — Олметек Плюс, Севікар і Севікар НСТ — продемонструвала потужний антигіпертензивний ефект, а частка пацієнтів, які досягли ефективного контролю АТ, у цій групі виявилася найбільшою.
5. Терапія фіксованими комбінаціями на основі олмесартану забезпечує кращий контроль АТ, ніж лікування іншими препаратами, і дозволяє досягти цільового АТ у 83,5 % пацієнтів.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Отримано/Received 24.11.2021
Рецензовано/Revised 07.12.2021
Прийнято до друку/Accepted 13.12.2021
/43.jpg)
/44.jpg)
/45_2.jpg)
/45.jpg)
/46.jpg)
/46_2.jpg)
/47.jpg)
/48.jpg)