Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 18, №1, 2022

Вернуться к номеру

Аналіз значущості деяких прогностичних факторів метастазування медулярного раку щитоподібної залози

Аналіз значущості деяких прогностичних факторів метастазування медулярного раку щитоподібної залози

Авторы: Паламарчук В.О. (1), Смоляр В.А. (1), Товкай О.А. (1), Куц В.В. (1, 2)
(1) — Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна
(2) — ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Актуальність дослідження зумовлена необхідністю пошуку ефективних методів діагностики та лікування медулярного раку щитоподібної залози. Базальний кальцитонін є біомаркером, що визначає як факт наявності даного захворювання, так і рівень метастазування. Однак надпорогові рівні кальцитоніну мають невисоку прогностичну цінність позитивного результату. Метою дослідження було проаналізувати значущість додаткових факторів (окрім кальцитоніну) у прогнозуванні метастазування медулярного раку щитоподібної залози: віку, статі, фокальності пухлини, розміру (сумарного розміру) пухлини. Матеріали та методи. Ретроспективний моноцентровий аналіз був проведений за результатами лікування 194 пацієнтів з медулярним раком щитоподібної залози. У дослідженні брали участь 143 пацієнти з первинними формами даного захворювання. Необхідні характеристики пухлини оцінювалися в післяопераційному періоді на основі патоморфологічного дослідження. Результати. Зв’язку між віком та метастазуванням виявлено не було, але показана наявність зв’язку середньої сили між статтю та метастазуванням. При цьому співвідношення шансів виявлення метастазів у пацієнтів чоловічої статі оцінюється як 3 : 1. Доведено, що за наявності мультифокальності пухлини ступінь виявлення метастазів зростає. При співвідношенні шансів, що дорівнює 2,368, фактор мультифокальності виявляє слабкий, але статистично значущий зв’язок з наявністю метастазів. Загальний розмір пухлини має зв’язок з метастазуванням. Більше половини (54,5 %) випадків спостерігаються у діапазоні розмірів пухлин, менших від обраного порогу відсікання, причому кількість випадків метастазування становить 16,7 %. Натомість доля випадків перевищення порогу відсікання (Cut-off = 1,9 см; AUC = 0,703, Se = 0,745, Sp = 0,680) становить 45,5 %, а метастазування спостерігається у 53,8 % хворих з цього діапазону. Висновки. Зв’язку віку та метастазування не виявлено. Чоловіча стать є фактором ризику метастазування. Мультифокальність є фактором ризику метастазування зі слабким зв’язком. Загальний розмір пухлини має зв’язок з метастазуванням середньої сили.

Background. The urgency of the study is due to the need to find effective methods for the diagnosis and treatment of medullary thyroid cancer. Basal calcitonin is a biomarker that determines both the presence of this disease and the level of metastasis. Howe­ver, above-threshold calcitonin levels have a low prognostic value of the positive result. The study was aimed to analyze the importance of additional factors (besides calcitonin) in predicting the medullary thyroid cancer metastasis: age, sex, tumor focus, tumor volume (total volume). Materials and me­thods. A retrospective monocenter analysis was performed using the records of 194 patients treated for medullary thyroid cancer. The study involved 143 patients with primary forms of the di­sease. The required characteristics of the tumor were assessed in the postoperative period based on the pathomorphological exa­mination. Results. The association between age and metastasis was not found, but a moderate relationship between sex and metastasis has been shown. The ratio of the chances of metastases detected in male patients is estimated at 3 : 1. It is proved that in the presence of tumor multifocality, the likelihood of metastasis detection increa­ses. With an odds ratio of 2.368, the multifocal factor shows a weak but statistically significant strong association with the presence of metastases. Total tumor size is associated with metastasis. More than half (54.5 %) of cases are in the range of tumor sizes smaller than the selected cut-off threshold, with 16.7% metastasi­zing. On the other hand, the share of cases of exceeding the cut-off threshold (Cut-off = 1.9 cm; AUC = 0.703, Se = 0.745, Sp = 0.680) is 45.5 %, and metastasis is observed in 53.8 % of patients in this range. Conclusions. No association was found between age and metastasis. Male gender is a risk factor for metastasis. Multifocality is a risk factor for metastasis with a weak connection. The total size of the tumor is associated with metastasis with medium strength.


Ключевые слова

медулярний рак щитоподібної залози; кальцитонін; предиктор метастазування; рецидив

medullary thyroid cancer; calcitonin; predictor of metastasis; relapse

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.18.1.2022.1139

Вступ

Медулярний рак щитоподібної залози (МРЩЗ) є нейроендокринною пухлиною парафолікулярних або С-клітин щитоподібної залози (ЩЗ), на яку припадає приблизно від 5 до 10 % усіх видів раку ЩЗ. Клінічний перебіг МРЩЗ може змінюватися від пухлини, яка перебуває без прогресування роками, до агресивного варіанта, пов’язаного з високим рівнем смертності [1]. У зв’язку з небезпечністю цього захворювання пацієнтам необхідне своєчасне і адекватне лікування.
На сьогодні хірургічна операція визнана єдиним потенційно успішним методом лікування МРЩЗ, але запланований обсяг операції залишається суперечливим. Безумовно, метою лікування пацієнтів з МРЩЗ є повне хірургічне видалення як первинного вогнища захворювання, так і його метастазів [2]. Незважаючи на ефективність хірургічної операції, агресивну профілактичну дисекцію лімфатичних вузлів слід розглядати лише у разі доведеної необхідності, а саме при встановленому топічному діагнозі наявності метастазів за допомогою візуалізаційних методів дослідження (УЗД, комп’ютерної томографії, МРТ), пункційної біопсії та лабораторної діагностики, зокрема визначення канцероембріонального антигену [3].
Найбільш важливим передопераційним візуалізуючим дослідженням, за рекомендаціями Aмериканської тиреоїдної асоціації, є ультразвукове дослідження (УЗД) [4]. Однак цей вид діагностики має виражену авторозалежність, тому отримані хибнонегативні результати можуть призвести до неадекватного хірургічного втручання, що збільшує ризик рецидиву. Відповідно, для оптимізації обсягу первинної операції топічну діагностику необхідно доповнювати лабораторною оцінкою передопераційних рівнів кальцитоніну в сироватці крові [5, 6].
У поточних практичних рекомендаціях зазначено, що передопераційний рівень кальцитоніну в сироватці крові може бути біомаркером для прогнозування поширеності захворювання та визначення обсягу майбутньої хірургічної операції. Водночас досі немає єдиної думки щодо ефективності застосування даного біомаркера [7, 8]. Однак якщо обов’язковість центральної дисекції шиї визнається всіма провідними медичними центрами та асоціаціями, то рекомендації щодо профілактичної латеральної дисекції суперечливі. Ці рекомендації не визначають порогових значень кальцитоніну для різних рівнів метастазування [4, 9]. В одному дослідженні вказано, що передопераційні рівні кальцитоніну в сироватці крові, що перевищують 200 пг/мл, пов’язані з іпсілатеральним метастазуванням [10]. Ці дані узгоджуються з результатами одного з наших досліджень, у якому також були визначені порогові значення кальцитоніну для різних рівнів метастазування. При цьому варто зазначити, що діагностична ефективність негативного результату тесту була дуже задовільною, але перевищення «безпечного порога» кальцитоніну визначало наявність метастазів з поступово зростаючою ймовірністю. Наприклад, для латерального метастазування розрахований поріг відсікання за кальцитоніном становив 358 пг/мл, при цьому Se — 0,914, Sp — 0,646, PPV — 0,582, NPV — 0,933, ДЕ — 74,0, тобто підвищені рівні кальцитоніну не мають досить високої ефективності у визначенні факту та рівня метастазування [11].
Таким чином, існує необхідність у застосуванні додаткових предикторів метастазування, які могли б підвищити вірогідність прогнозу наявності метастазів і тим самим точно визначити раціональні обсяги дисекції шиї. Для аналізу значущості прогностичних факторів метастазування МРЩЗ (на додаток до рівня базального кальцитоніну) ми вибрали ознаки, відомі на доопераційному етапі, які можуть бути використані в прийнятті рішення про обсяг операції: вік, стать, фокальність пухлини, розмір (сумарний розмір) пухлини.
Метою дослідження було проаналізувати цінність додаткових факторів (вік, стать, фокальність пухлини, розмір (сумарний розмір) пухлини) у прогнозуванні наявності метастазів у пацієнтів з МРЩЗ. 

Матеріали та методи 

Було виконано ретроспективний моноцентровий аналіз результатів лікування 194 пацієнтів з МРЩЗ, які проходили лікування в Українському науково-практичному центрі ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України (м. Київ) з січня 2009 по лютий 2021 року. Пацієнти з рецидивними формами (n = 46), а також 5 пацієнтів з післяопераційним діагнозом N0, які не проходили повного обстеження у віддаленому післяопераційному періоді, були виключені з дослідження. В остаточний аналіз було включено 143 пацієнти, проаналізовані за ознакою наявності та відсутності локорегіонарних метастазів. 
Вимірювання фокальності та розмірів первинної пухлини виконувались на доопераційному етапі на підставі УЗД, комп’ютерної томографії. Наявність метастазів та рівні їх поширення визначалися у післяопераційному періоді на основі патоморфологічного дослідження.
Дослідження схвалене комісією з біомедичної етики Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України (протокол № 1 від 19.02.2021).
Накопичення і первинну обробку даних здійснювали у програмі MS Excel 2013, статистичну обробку виконували за допомогою програми StatPlus 7.5 (ліц. № 21735752) з використанням методів описової статистики, непараметричних методів перевірки статистичних гіпотез (критерія Манна — Уїтні, кутового перетворення Фішера), аналізу таблиць спряженості, ROC-аналізу. Залежно від виду розподілу варіаційних рядів результати розрахунків подані у вигляді середнього значення і стандартної похибки або медіани, а також 25-го та 75-го процентилів (Me (Q25; Q75)). Для операційних характеристик діагностичних тестів розраховувались 95% довірчі інтервали (ДІ). Результати вважалися статистично значущими при p < 0,05.

Результати

Клініко-патологічні особливості всіх пацієнтів з МРЩЗ (n = 143) узагальнені в табл. 1. 
Середній вік пацієнтів становив 48,8 ± 14,5 року; переважну кількість пацієнтів становили жінки — 111 осіб (77,6 %). Усім пацієнтам була виконана тиреоїдектомія, доповнена дисекцією шиї різних обсягів: 51 (35,7 %) пацієнту було виконано тиреоїдектомію та центральну дисекцію, а 92 (64,3 %) — тиреоїдектомію, центральну та латеральну дисекції. У 95 (66,4 %) пацієнтів були виявлені локорегіонарні метастази. Метастази в центральні та бічні лімфатичні колектори шиї були виявлені у 10 (6,9 %) та 38 (26,6 %) пацієнтів відповідно. Розмір первинної пухлини становив (Me (Q25; Q75)) 1,50 (1,00; 2,50) см з діапазоном 0,40–8,00 см. Велика екстраорганна інвазія спостерігалася в 11 (7,4 %) пацієнтів, у 88 (59,4 %) пухлина не перевищувала 2 см.
Середній вік у групах пацієнтів без метастазів та з локорегіонарними метастазами становив 47,1 ± 16,7 року і 49,7 ± 14,8 року відповідно та статистично не відрізнявся (р = 0,166). Таким чином, не було виявлено залежності метастазування від віку.
Незважаючи на те, що частка чоловіків серед усіх пацієнтів з метастазами медулярного раку була набагато меншою, ніж жінок (37,5 vs 62,5 %), саме в чоловіків частіше спостерігалися метастазуючі пухлини — 54,5 vs 27,3 % (p < 0,01). Було проведено більш детальний аналіз стадій пухлин (табл. 2).
Аналіз відповідної таблиці спряженості виявив статистично значущий зв’язок середньої сили (V-критерій Крамера = 0,251, p < 0,05) між статтю та метастазуванням. Співвідношення шансів виявити метастази в пацієнтів чоловічої статі оцінюється як 3 : 1 (табл. 3).
Також був проведений аналіз зв’язку мультифокальності пухлини з метастазуванням (табл. 4). 
Доведено, що за наявності мультифокальності пухлини ступінь виявлення метастазів зростає. При співвідношенні шансів, що дорівнює 2,368, фактор мультифокальності виявляє слабкий, але статистично значущий зв’язок з наявністю метастазів. Крім того, при монофокальності більш імовірною є відсутність метастазів, ніж при мультифокальності — їх наявність.
Для підтвердження гіпотези про існування певного зв’язку між розміром пухлини (сумарним розміром при мультифокальності) та наявністю метастазів були проведені відповідні розрахунки (табл. 5). 
Діаграма типу «ящик з вусами» (розмір «вусів» визначався за методом Тьюкі) дозволяє більш детально візуалізувати співвідношення розмірів пухлин у різних групах хворих (рис. 1).
Наявність майже для всіх груп пацієнтів статистично значущої різниці з групою N0 стала підставою для проведення ROC-аналізу, метою якого було підтвердження можливого зв’язку метастазування на різні рівні та сумарного розміру пухлини, а також визначення відповідних точок відсікання (точок прийняття рішення). Результати розрахунків коефіцієнта Юдена J, поріг відсікання (Cut-off, вирішальне правило — X>T), площі під кривою AUC, чутливості Se та специфічності Sp наведені у табл. 6, а відповідні криві — на рис. 2.
Оскільки точки відсікання близькі за значенням, у дослідженні оцінювалася інтегральна ROC-крива для локорегіонарного метастазування — AUC = 701, що вказує на високу якість моделі для прогнозування виявлення метастазів при певних сумарних розмірах пухлини.
Аналіз розподілу хворих за діапазонами розмірів пухлин дозволив виявити наступне. Більше половини (54,5 %) випадків спостерігаються в діапазоні розмірів пухлин, менших від обраного порогу відсікання, причому кількість випадків метастазування становить 16,7 %. Натомість доля випадків перевищення порогу відсікання (> 1,9 см) становить 45,5 %, а метастазування спостерігається у 53,8 % хворих з цього діапазону (рис. 3).
У двох діапазонах розмірів частота виявлення метастазів є стабільною (як зазначалося, близько 17 %), а при перевищенні обраного порогу коливається в межах 52,9–54,3 %, тобто ймовірність виявлення метастазів є втричі більшою (рис. 3). Таким чином, нами показаний певний зв’язок між статтю пацієнта, мультифокальністю, розміром пухлини та наявністю локорегіонарного метастазування.

Обговорення

Хірургічна операція визнана найбільш ефективним методом лікування пацієнтів з МРЩЗ. Але при цьому досить важливо визначити обсяг хірургічного втручання, необхідного для досягнення оптимального результату. У більшості керівництв із лікування МРЩЗ зазначено, що стандартним хірургічним втручанням є тотальна тиреоїдектомія з дисекцією центрального лімфатичного колектора шиї. Цей хірургічний підхід має свої обмеження та може призвести до небажаних наслідків [12]. Тому обсяг дисекції постійно обговорюється [13, 14]. Британська тиреоїдна асоціація та Американська асоціація ендокринних хірургів рекомендують виконання центральної дисекції шиї [4, 15]. Також рекомендації Національної комплексної мережі раку передбачають тотальну тиреоїдектомію з виконанням центральної дисекції при первинних пухлинах діаметром понад 1,0 см або мультифокальному двобічному розташуванні пухлини [8]. Профілактична бічна дисекція більш суперечлива. А виконання центральної дисекції шиї може призводити до гіпопаратиреозу та більшої ймовірності ушкодження поворотного гортанного нерва [16]. У зв’язку з небезпечністю таких операцій вкрай важливо вчасно визначити необхідний обсяг втручання. 
Згідно з рекомендаціями Американської тиреоїдної асоціації, перед операцією пацієнтам показано УЗД, яке вважається найбільш важливим візуалізуючим дослідженням [4]. При цьому варто брати до уваги, що точність проведення УЗД значною мірою залежить від досвіду спеціаліста. Хибнонегативні результати передопераційного ультразвукового дослідження, у свою чергу, можуть призвести до неадекватного хірургічного втручання, що збільшує ризик рецидиву та поганого прогнозу лікування [5, 6, 17, 18]. Оскільки УЗД не завжди виправдовує себе як самодостатній метод для визначення обсягу оперативного втручання у пацієнтів з МРЩЗ, необхідно використовувати додаткові показники.
Для виявлення та післяопераційного моніторингу МРЩЗ застосовуються біомаркери: кальцитонін та канцерембріональний антиген [19, 20]. Найбільш значного поширення набув базальний кальцитонін. Даний показник широко використовується для прогнозування ступеня метастазування в регіонарні лімфатичні вузли та допомагає визначити обсяг хірургічного втручання [8, 15, 21–24]. У низці досліджень зазначається, що досить ефективно комбінувати результати УЗД з передопераційним рівнем кальцитоніну в сироватці крові для визначення необхідності латеральної дисекції шиї [4, 9].
Низка досліджень показала, що передопераційні рівні кальцитоніну в сироватці крові пов’язані з розміром первинної пухлини, віддаленими метастазами та післяопераційним біохімічним вилікуванням [7, 26]. Зазначається, що передопераційний рівень кальцитоніну в сироватці < 50 пг/мл може прогнозувати післяопераційну нормалізацію кальцитоніну [25], а при значенні > 500 пг/мл цей біомаркер може якнайкраще передбачити неможливість досягнення біохімічної ремісії [21]. Однак рівень кальцитоніну оцінювався лише до операції. А хірургічне втручання з приводу рецидиву захворювання розглядається лише в тому випадку, якщо структурний рецидив підтверджений відповідними дослідженнями [4]. Таким чином, передопераційне значення рівня кальцитоніну в сироватці крові для прогнозування структурного рецидиву є більш важливим щодо прийняття хірургічного рішення, ніж граничне значення для прогнозування біохімічного лікування.
За даними дослідження, рівні кальцитоніну в сироватці крові, що перевищують 20, 50 та 200 пг/мл, пов’язані з наявністю метастазів у центральний колектор та іпсілатеральним, а також іпсіконтралатеральним та центральним метастазуванням відповідно. Однак у даному дослідженні надано лише простий поріг рівня кальцитоніну, який залежав від ступеня метастазування. На основі простих порогових результатів рекомендації ATA та Європейської тиреоїдної асоціації (ЄTA) пропонують розглянути можливість контралатеральної дисекції шиї, якщо рівень кальцитоніну в сироватці крові перевищує 200 пг/мл. Крім того, у рекомендаціях ATA і ЄTA показано виконання латеральної дисекції на основі рівнів кальцитоніну в сироватці, коли пацієнти не мають ознак метастазів на УЗД; однак вони не забезпечують точного граничного рівня кальцитоніну. Також було показано, що передопераційні рівні кальцитоніну в сироватці, які перевищують 20 та 200 пг/мл, були пов’язані з іпсілатеральним та контралатеральним метастазуванням відповідно [22]. 
З іншого боку, вимірювання рівня кальцитоніну до операції є досить зручним способом запобігання небажаним клінічним наслідкам. Використання оптимального порогового значення передопераційних рівнів кальцитоніну в сироватці крові для передопераційної стратифікації ризику може визначати початкову стратегію операції і бути корисним для визначення частоти післяопераційних скринінгових тестів на наявність локальних і віддалених метастазів [20, 27, 31, 32]. У нашому попередньому дослідженні виявлено, що рівень базального кальцитоніну є вірогідним предиктором метастазування МРЩЗ. Його рівень відсікання 137 пг/мл вказує на можливу наявність метастазів у центральній групі (N1a) (AUC = 0,594). Рівень відсікання кальцитоніну 358 пг/мл (AUC = 0,793) передбачає наявність метастазування МРЩЗ (N1a + N1b); рівні відсікання кальцитоніну 358 пг/мл — N1b іпсілатерального та 498 пг/мл — N1b контралатерального (AUC 0,877 та 0,832 відповідно). Застосування кальцитоніну як предиктора метастазування виявляє досить високу чутливість (0,88–0,93), але недостатню специфічність (0,36–0,68), що може призвести до підвищеного обсягу оперативного втручання [11]. 
Таким чином, єдиного еталонного значення передопераційного рівня кальцитоніну немає, тому існує необхідність застосування додаткових критеріїв метастазування, аналіз яких міг би підвищити вірогідність прогнозу наявності метастазів і цим визначити раціональні обсяги дисекції шиї. 
У проведеному нами дослідженні було виявлено, що чоловіча стать, мультифокальність пухлини та загальний розмір пухлини є факторами ризику метастазування. Самі по собі ці фактори вирішального значення не мають, але можуть бути використані на додаток до рівня доопераційного кальцитоніну для створення багатофакторної прогностичної моделі оцінки ймовірності метастазування МРЩЗ. 
Попри відносно велику кількість пацієнтів з МРЩЗ, це дослідження має низку обмежень. По-перше, дане дослідження має ретроспективний дизайн. По-друге, у дослідженні брали участь пацієнти з однієї спеціалізованої лікарні, тому досліджувана популяція може бути схильна до систематичної помилки відбору. Через те, що МРЩЗ зустрічається нечасто, для підтвердження результатів потрібне багатоцентрове проспективне дослідження. 

Висновки

1. У результаті дослідження пацієнтів з медулярним раком щитоподібної залози зв’язку між віком та наявністю метастазів виявлено не було (р = 0,1663).
2. Чоловіча стать є фактором ризику метастазування (OR = 3,310; р = 0,0020).
3. Мультифокальність пухлини є фактором ризику зі слабким зв’язком (OR = 2,368; р = 0,0389).
4. Загальний розмір пухлини має зв’язок з метастазуванням (Cut-off = 1,9 см; AUC = 0,703, Se = 0,745, Sp = 0,680; р < 0,001).
5. Гендерні відмінності пацієнтів та певні характеристики пухлини (фокальність, розмір) можуть бути використані на додаток до рівня доопераційного кальцитоніну для створення багатофакторної прогностичної моделі оцінки ймовірності метастазування МРЩЗ.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Участь авторів у написанні статті: Паламарчук В.О. — концепція, дизайн дослідження; Смоляр В.А. — збирання та аналіз матеріалу, написання статті; Товкай О.А. — концепція дослідження, редагування статті; Куц В.В. — аналіз матеріалу.
 
Отримано/Received 04.01.2022
Рецензовано/Revised 19.01.2022
Прийнято до друку/Accepted 28.01.2022

Список литературы

  1. Torre L.A., Siegel R.L., Ward E.M., Jemal A. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends — An Update. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2016. Vol. 25 (1). P. 16-27. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0578.
  2. Ceolin L., Duval M.A.D.S., Benini A.F., Ferreira C.V., Maia A.L. Medullary thyroid carcinoma beyond surgery: advances, challenges, and perspectives. Endocr. Relat. Cancer. 2019. Vol. 26 (9). P. 499-518. doi: 10.1530/ERC-18-0574.
  3. Turkdogan S., Forest V.I., Hier M.P. et al. Carcinoembryonic antigen levels correlated with advanced disease in medullary thyroid cancer. J. of Otolaryngol. Head & Neck Surg. 2018. Vol. 47. № 55. https://doi.org/10.1186/s40463-018-0303-x.
  4. Wells S.A. Jr., Asa S.L., Dralle H., Elisei R., Evans D.B., Gagel R.F., Lee N., Machens A., Moley J.F., Pacini F., et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of me–dullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. Vol. 25. P. 567-610. doi: 10.1089/thy.2014.0335. 
  5. Oltmann S.C., Schneider D.F., Chen H., Sippel R.S. All thyroid ultrasound evaluations are not equal: Sonographers specialized in thyroid cancer correctly label clinical N0 disease in well differentia–ted thyroid cancer. Ann. Surg. Oncol. 2015. Vol. 22. Р. 422-428. doi: 10.1245/s10434-014-4089-4. 
  6. Kumbhar S.S., O’Malley R.B., Robinson T.J., Maximin S., Lalwani N., Byrd D.R., Wang C.L. Why Thyroid Surgeons Are Frustrated with Radiologists: Lessons Learned from Pre- and Postoperative US. Radiographics. 2016. Vol. 36. Р. 2141-2153. doi: 10.1148/rg.2016150250. 
  7. Yip D.T., Hassan M., Pazaitou-Panayiotou K., Ruan D.T., Gawande A.A., Gaz R.D., et al. Preoperative basal calcitonin and tumor stage correlate with postoperative calcitonin normalization in patients undergoing initial surgical management of medullary thyroid carcinoma. Surgery. 2011. Vol. 150. P. 1168-1177. doi: 10.1016/j.surg.2011.09.043. 
  8. Haddad R.I., Nasr C., Bischoff L., Busaidy N.L., Byrd D., Callender G., Dickson P., et al. NCCN Guidelines Insights: Thyroid Carcinoma, Version 2.2018. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2018. Vol. 16. Р. 1429-14. doi: 10.6004/jnccn.2018.0089.
  9. Patel K.N., Yip L., Lubitz C.C., Grubbs E.G., Miller B.S., Shen W., Angelos P., Chen H., Doherty G.M., Fahey T.J. 3rd, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for the Defi–nitive Surgical Management of Thyroid Disease in Adults. Ann. Surg. 2020. Vol. 271. P. 21-93. doi: 10.1097/SLA.0000000000003580.
  10. Park H., Park S.Y., Park J., Choe J.H., Chung M.K., Woo S.Y., Choi J.Y., et al. Prognostic Value of Preoperative Serum Calcitonin Levels for Predicting the Recurrence of Medullary Thyroid Carcinoma. Front Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. 749973. doi: 10.3389/fendo.2021.749973. PMID: 34675884; PMCID: PMC8523916.
  11. Palamarchuk V., Smolyar V., Tovkay O., Nechay O., Kuts V., Sichinava R., Mazur O. The role of calcitonin in the preope–rative stage as the predictor of medullary thyroid cancer metastasis. The Ukrainian Scientific Medical Youth Journal (USMYJ). 2021. [Epub ahead of print].
  12. Kandil E., Gilson M.M., Alabbas H.H., Tufaro A.P., Dac–kiw A., Tufano R.P. Survival implications of cervical lymphadenectomy in patients with medullary thyroid cancer. Ann. Surg. Oncol. 2011. Vol. 18. Р. 1028-1034. doi: 10.1245/s10434-010-1363-y. 
  13. Moley J.F., DeBenedetti M.K. Patterns of nodal metastases in palpable medullary thyroid carcinoma: Recommendations for extent of node dissection. Ann. Surg. 1999. Vol. 229. Р. 880-888. doi: 10.1097/00000658-199906000-00016. 
  14. Scollo C., Baudin E., Travagli J.P., Caillou B., Bellon N., Leboulleux S., Schlumberger M. Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and hereditary medullary thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 2070-2075. doi: 10.1210/jc.2002-021713. 
  15. Perros P., Boelaert K., Colley S., Evans C., Evans R.M., Gerrard Ba G., et al. Guidelines for the management of thyroid cancer. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2014. Vol. 81. Suppl. 1. P. 1-122. doi: 10.1111/cen.12515. 
  16. Wang T.S., Cheung K., Farrokhyar F., Roman S.A., Sosa J.A. A meta-analysis of the effect of prophylactic central compartment neck dissection on locoregional recurrence rates in patients with papillary thyroid cancer. Ann. Surg. Oncol. 2013. Vol. 20. P. 3477-3483. doi: 10.1245/s10434-013-3125-0. 
  17. Chen L., Sun W., Qian K., Guo K., Sun T., Wu Y.I., Wang Z. High Ratio of Early Postoperative Calcitonin to Preoperative Calcitonin Could be a Novel Indicator of Poor Prognosis in Patients with Biochemical Incomplete Responses in Sporadic Medullary Thyroid Cancer. Endocr. Pract. 2020. Vol. 26. № 7. Р. 738-747. doi: 10.4158/EP-2019-0404. Epub 2020 Nov 24.
  18. Tovkay O.A., Palamarchuk V.О., Lishchinsky P.О., Kuts V.V., Stotska L.V., Chirkov Y.E. Possibilities of ultrasound –examination to detect metastases of papillary thyroid cancer in the central lymph nodes of the neck. Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery. 2020. Vol. 3 (71). P. 7-15. doi: 10.30978/CEES-2020-3-7 (in Ukrainian).
  19. Henry N.L., Hayes D.F. Cancer Biomarkers. Mol. Oncol. 2012. Vol. 6. Р. 140-146. doi: 10.1016/j.molonc.2012.01.010.
  20. Yotsukura S., Mamitsuka H. Evaluation of Serum-Based Cancer Biomarkers: A Brief Review From a Clinical and Computational Viewpoint. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2015. Vol. 93. P. 103-115. doi: 10.1016/j.critrevonc.2014.10.002.
  21. Machens A., Schneyer U., Holzhausen H.J., Dralle H. Prospects of Remission in Medullary Thyroid Carcinoma According to Basal Calcitonin Level. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. Р. 2029-2034. doi: 10.1210/jc.2004-1836.
  22. Machens A., Dralle H. Biomarker-based risk stratification for previously untreated medullary thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. Р. 2655-2663. doi: 10.1210/jc.2009-2368.
  23. Park H., Park J., Choi M.S., Kim J., Kim H., Shin J.H., et al. Preoperative Serum Calcitonin and Its Correlation With Extent of Lymph Node Metastasis in Medullary Thyroid Carcinoma. Cancers (Basel). 2020. Vol. 12 (10). 2894. doi: 10.3390/cancers12102894.
  24. Gimm O. Extent of Surgery in Clinically Evident But Operable MTC — When is Central and/or Lateral Lympadenectomy Indicated? Thyroid Res. 2013. Vol. 6. Suppl. 1. Р. 3. doi: 10.1186/1756-6614-6-S1-S3.
  25. Cohen R., Campos J.M., Salaun C., Heshmati H.M., Kraimps J.L., Proye C., Sarfati E., Henry J.F., Niccoli-Sire P., Modig–liani E. Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. Groupe d’Etudes des Tumeurs a Calcitonine (GETC). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. Р. 919-922. doi: 10.1210/jcem.85.2.6556. 
  26. Machens A., Lorenz K., Dralle H. Prediction of Biochemical Cure in Patients With Medullary Thyroid Cancer. Br. J. Surg. 2020. Vol. 107. Р. 695-704. doi: 10.1002/bjs.11444.
  27. Yen T.W., Shapiro S.E., Gagel R.F., Sherman S.I., Lee J.E., Evans D.B. Medullary Thyroid Carcinoma: Results of a Standardized Surgical Approach in a Contemporary Series of 80 Consecutive Patients. Surgery. 2003. Vol. 134. P. 890-899. doi: 10.1016/s0039-6060(03)00408-2.
  28. Jung K.Y., Kim S.M., Yoo W.S., Kim B.W., Lee Y.S., Kim K.W., et al. Postoperative Biochemical Remission of Serum Calcitonin is the Best Predictive Factor for Recurrence-Free Survival of Medullary Thyroid Cancer: A Large-Scale Retrospective Analysis Over 30 Years. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2016. Vol. 84. Р. 587-597. doi: 10.1111/cen.12852.
  29. Lindsey S.C., Ganly I., Palmer F., Tuttle R.M. Response to Initial Therapy Predicts Clinical Outcomes in Medullary Thyroid Cancer. Thyroid. 2015. Vol. 25. Р. 242-249. doi: 10.1089/thy.2014.0277.
  30. Kahneman D. Thinking, Fast and Slow: Macmillan. New York: Farrar, Straus and Giroux. 2013. Р. 199-208. doi.org/10.1080/13669877.2013.766389.
  31. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C., Doherty G.M., Mandel S.J., Nikiforov Y.E., et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients With Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016. Vol. 26. Р. 1-133. doi: 10.1089/thy.2015.0020.
  32. Ray P., Le Manach Y., Riou B., Houle T.T. Statistical evaluation of a biomarker. Anesthesiology. 2010. Vol. 112. P. 1023-1040. doi: 10.1097/ALN.0b013e3181d47604.

Вернуться к номеру