Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология и пульмонология (246) 2008 (тематический номер)

В последнее время проблема легочной гипертензии (ЛГ) привлекает все больше внимания кардиологов и пульмонологов. Благодаря совершенствованию диагностических методов появились новые возможности для точной и ранней диагностики этого состояния. Открытие патогенетических механизмов формирования легочной гипертензии привело к разработке более точной и удобной для практического применения классификации и созданию ряда новых эффективных лекарственных препаратов.

Современная классификация легочной гипертензии была принята в 2003 г. на ІІІ Международном симпозиуме по легочной гипертензии в Венеции (Италия). С целью сделать классификацию более распространенной, всеобъемлющей и легкой для применения были внесены изменения в предыдущую классификацию легочной гипертензии 1998 г.

Термин «первичная легочная гипертензия» был заменен на «идиопатическая легочная гипертензия» (ИГЛ) в связи с тем, что наличие первичной легочной гипертензии предполагает выделение вторичной, к которой относится большое количество гетерогенных патологических состояний, что не имеет ценности для диагностики и лечения.

Идиопатическая легочная гипертензия (синонимы: синдром Аэрза — Арилаго (Ayerza — Arrilaga), болезнь Аэрза, Эскудеро (Escudero) цианоз черный) — редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся устойчивым повышением давления в легочной артерии (среднее давление более 25 мм рт.ст. в покое и более 30 мм рт.ст. при физической нагрузке или систолическое давление выше 40 мм рт.ст. при допплерографии), не обусловленным известными причинами.

ИЛГ впервые была описана в 1901 году. Чаще болеют женщины 20–40 лет. Заболеваемость составляет 2 случая на 1 млн человек. ИЛГ характеризуется значительной тяжестью. Средняя выживаемость после установки диагноза, по данным н ационального института здоровья США, составляет 2,8 года. Причиной смерти в 47 % случаев является правожелудочковая сердечная недостаточность, в 26 % — внезапная остановка сердца [1, 2].

Несмотря на сообщения о спорадических и изолированных случаях, наследственная предрасположенность была выявлена в более чем 6 % случаев ИЛГ, зарегистрированных в США. Клинические исследования семейных случаев заболевания показали аутосомнодоминантный тип наследования с низкой пенетрацией — 10–20 %. Гетерозиготная мутация гена костного морфогенетического белкового рецептора-II установле на в 60 % случаев семейной ИЛГ и в 25 % спорадических случаев. Носительство мутировавшего гена костного морфогенетического протеина проявляется в процессе развития и включает: изменения в ангиогенезе и сосудистой дифференциации, неврогенезе, мезодермальных структурах эмбриона, органогенезе почек и легких [3, 4].

Морфологически заболевание характеризуется разрастанием и утолщением внутренней выстилки мелких и средних ветвей легочной артерии с прогрессирующим сужением их просвета за счет развития гиалиноза. На последних стадиях заболевания возможно развитие воспаления мышечного слоя легочной артерии с последующим его разрушением. В зависимости от особенностей поражения различают тромботический вариант, характеризующийся возникновением микротромбоэмболий (20–50 %); плексогенный вариант, при котором наблюдается тонкая слоистая пролиферация внутренней оболочки, фокальное расслоение мышечной оболочки артериол, аневризматическая дилатация артериол (30–70 %); веноокклюзивный вариант с венозным застоем в легких (10–15 %).

В результате перечисленных изменений в легочной артерии постепенно повышается давление, что вызывает гипертрофию правого желудочка с последующим развитием правожелудочковой недостаточности.

Кроме того, заболевание может осложниться тромбообразованием (тромбозом) легочной артерии, возникающим за счет предрасполагающих к этому изменений ее внутренней поверхности [5, 6].

Клинически ИЛГ характеризуется нарастающей со временем одышкой, утомляемостью, сердцебиением, редко могут отмечаться боли в области сердца и обмороки. Отмечено, что у некоторых больных еще до появления признаков заболевания могут возникать боли в различных суставах (артралгии) и расстройства кровообращения конечностей (так называемый синдром Рейно).

При объективном обследовании определяется раннее появление «барабанных палочек», набухание шейных вен, пульсация правого желудочка, расщепление и акцент II тона над легочной артерией, систолический шум над трехстворчатым клапаном, возможны ритм галопа, увеличение печени, отеки нижних конечностей.

При выполнении электрокардиографии и эхокардиографии обнаруживаются признаки перегрузки и гипертрофии правого желудочка. Перфузионное и вентиляционное сканирование легких может выявить изменения, аналогичные изменениям при ТЭЛА (как следствие тромбоза легочной артерии). Нередко регистрируются различные отклонения при исследовании дыхательной функции легких. Возникает сгущение крови с резким увеличением показателя гемоглобина и гематокрита [7].

Для определения степени легочной гипертензии используют инвазивные и неинвазивные методы диагностики. Самым точным методом является катетеризиция легочной артерии с измерением гемодинамических показателей в системе малого круга кровообращения. При этом определяется повышенное давление в легочной артерии (ДЛА), давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) может быть в норме или повышено. Для определения степени тяжести легочной гипертензии рассчитывают сопротивление легочных сосудов (СЛС) по формуле Вуда:

СЛС = (ДЛА_средн. –ДЗЛА)/СВ,

где СВ — сердечный выброс. Легочная гипертензия считается легкой, если показатель составляет 2–5 ЕД, умеренной — 5–10 ЕД, тяжелой — более 10 ЕД [8, 9].

Эходопплеровское исследование позволяет описать состояние правого желудочка, тяжесть легочной гипертензии, но не выявляет незначительных колебаний давления в легочной артерии и не может определить прогноз у больных с ИЛГ. Значимые изменения размеров правого желудочка, изгиба межжелудочковой перегородки, уменьшение трикуспидальной регургитации можно выявлять после 12-недельного лечения илопростом [10].

Возможно, магнитно-резонансное исследование станет наилучшим методом мониторирования функции правого желудочка, т.к. оно не ограничивается комплексом геометрических показателей правого желудочка, как эхокардиография и изотопное исследование. Этот метод позволяет определить объемы обоих желудочков, соотношение их масс, которое лучше коррелирует со средним ДЛА, чем давление, измеренное при допплеровском исследовании. Кроме того, можно получить кривую потока в легочном стволе, максимальную скорость, время ускорения и выброса [10, 11].

Функциональную способность пациента, определяющую прогноз, оценивают согласно критериям Нью-Йоркской классификации сердечной недостаточности. При этом у пациентов с I или II функциональным классом (ФК) средняя выживаемость составляет 58,6 месяца, с III ФК — 31,5 месяца, IV ФК — 6 месяцев. ВОЗ предложила адаптированную для больных ИЛГ н ью-йоркскую классификацию, которая учитывает кроме одышки утомляемость, боль в грудной клетке, обмороки, признаки правожелудочковой слабости [2, 12].

Для ранней диагностики ИЛГ используют тесты с физической нагрузкой с оценкой субъективных ощущений (одышка, усталость, сердцебиение), объема потребления кислорода, изменением эффективности вентиляции легких. Эти тесты позволяют выявить нарушение легочного кровообращения еще до развития устойчивой ЛГ.

Использование традиционных тестов с физической нагрузкой (велоэргометрия, тредмил) у больных ИЛГ часто бывает затруднительным. Для них больше подходит тест с 6-минутной ходьбой. При этом пациенты, которые проходят более 332 метров, имеют лучший прогноз. Метод показал высокую чувствительность и широко используется для оценки эффективности лечения [13].

Обязательным для определения возможности эффективного лечения является проведение тестов на обратимость легочной гипертензии. При этом снижение СЛС на 20 % и более от предшествующего является показателем хорошего ответа на последующую длительную терапию антагонистами кальция. Для определения степени вазодилатации используют ряд препаратов: простагландины I₂ (илопрост), аденозин, оксид азота. Наиболее доступным и безопасным из них явяется оксид азота [6, 7].

Традиционное лечение ИЛГ предусматривает назначение антагонистов кальция. Эти препараты помогают небо льшому количеству больных, которые показали обратимость ЛГ. Рекомендуемые дозы нифедипина составляют не менее 240 мг в сутки, дилтиазема — 900 мг в сутки. При неэффективности проводимого лечения в течение нескольких недель показано назначение других препаратов [14].

Антикоагулянтная терапия (варфарин) показана всем больным в связи с наличием венозного стаза при сниженном сердечном выбросе, образованием тромбов в мелких артериях и гиперкоагуляцией. Дозу подбирают так, чтобы поддерживать МНО в диапазоне 1,5–2,5. Варфарин не влияет на общее состояние, но увеличивает продолжительность жизни пациентов [1, 2, 12].

Диуретики показаны при наличии правожелудочковой недостаточности (отеки, асцит). Препараты улучшают диастолическую функцию левого желудочка.

Применение инотропных препаратов спорно. Добутамин 2–10 мкг/кг/мин может быть назначен в случае рефрактерной правожелудочковой слабости в течение нескольких дней. Длительные вливания допамина безуспешны у больных с тяжелой ЛГ. Иногда рекомендуется назначение дигоксина, однако его эффективность не доказана длительными контролируемыми исследованиями [12, 15].

ИЛГ встречается редко, поэтому каждый случай заболевания заслуживает внимания и обсуждения. Предоставляем собственное наблюдение пациентки с ИЛГ.

Больная Б., 19 лет, поступила в пульмонологическое отделение ГКБ № 1 г. Винницы 22.01.2004 г. с жалобами на быструю утомляемость, одышку при физической нагрузке, периодические обмороки после нагрузки, головокружение, боль в грудной клетке справа от грудины.

По данным анамнеза, в возрасте 1,8 года диагностирован врожденный порок сердца — открытый артериальный проток. В 2,5 года больная была прооперирована в НИИ сердечно-сосудистой хирургии им. Н.И. Амосова. С тех пор эпизодически один раз в 6–8 лет обследовалась в этом учреждении. Во время осмотров пациентка жалоб не предъявляла, ее состояние оценивалось как удовлетворительное, однако предполагалось наличие легочной гипертензии. Для ее подтверждения необходимо было провести инвазивное исследование с катетеризацией правых отделов сердца. От данного исследования родители пациентки отказались.

В декабре 2003 г. после физической нагрузки и изменения температуры окружающей среды (переход с морозного воздуха в теплое помещение) пациентка потеряла сознание. С тех пор отмечались эпизоды головокружений, утомляемость, одышка при обычной физической нагрузке. Больная была обследована в НИИ сердечно-сосудистой хирургии им. Н.И. Амосова, где был поставлен диагноз: идиопатическая легочная гипертензия высокой степени. Состояние после закрытия незаращенного артериального протока (1987). Относительная недостаточность трехстворчатого клапана, клапана легочного ствола. СН IIБ–III.

Получала лечение: дилтиазем — 240 мг в день, аспирин — 70 мг в день, варфарин — 6 мг в день.

Объективное обследование: общее состояние больной средней тяжести. Подкожножировая клетчатка развита слабо. Кожа бледная, едва заметный диффузный цианоз. Грудная клетка деформирована: увеличена правая половина, слева послеоперационный рубец. ЧД 30 в 1 мин. Перкуторно над легкими ясный звук. Аускультативно — жесткое дыхание, хрипов нет. Пульс 56 уд./мин, удовлетворительных свойств. АД 110/60 мм рт.ст. Границы сердца: правая на 1,5 см вправо от грудины, левая и верхняя в пределах нормы. Сосудистый пучок расширен за счет легочного ствола до 5,5 см. Аускультативно — I тон над трехстворчатым клапаном ослаблен, II тон акцентирован над легочной артерией, систолический шум над трехстворчатым клапаном, диастолический шум над легочной артерией. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Отделы толстого кишечника в пределах нормы. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см, закругленная, эластичная, безболезненная. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Отеков нет. SaO₂ — 92 %.

Данные дополнительных методов обследования

Общий анализ крови — гемоглобин 130 г/л, лейкоциты 7,0 х 10⁹/л, нейтрофилы сегментоядерные 62 %, эозинофилы 2 %, лимфоциты 33 %, моноциты 3 %, СОЭ 4 мм/час. Коагулограмма: протромбиновый индекс 58 %, время рекальцификации плазмы 1 мин 43 с, фибриноген А 3,1 г/л, фибриноген В положительный (++), фибринолитическая активность крови 2 ч 40 мин. Данные других биохимических показателей крови, общий анализ мочи в пределах нормы.

Реограмма легочной артерии: давление в легочной артерии 100 мм рт.ст., что соответствует III степени легочной гипертензии.

ЭКГ-ритм синусовый правильный, отклонение ЭОС вправо. Признаки гипертрофии правого предсердия и правого желудочка, перегрузка правого желудочка.

Функция внешнего дыхания не нарушена.

Рентгенография органов грудной клетки 23.01.2004 г.: определяется деформация грудной клетки влево на уровне II–IV ребер. Легочные поля умеренно эмфизематозны. В верхних отделах легочный рисунок обеднен. В прикорневых зонах отмечается расширение просвета сегментарных артерий с периферическим спазмом. Корни малоструктурны. Сердце митральной конфигурации за счет выбухания conus pulmonalis, в размерах не увеличено. Куполы диафрагмы четкие. Синусы свободные. Заключение: изменения, характерные для первичной легочной гипертензии и состояния после операции по поводу открытого артериального протока.

УЗИ органов брюшной полости 24.01.2004 г.: печень средней эхогенности, увеличена на 1,5 см. Желчный пузырь, поджелудочная железа, почки без патологических изменений.

Данные допплеркардиографии представлены в табл. 1.

Клинический диагноз: идиопатическая легочная гипертензия (синдром Аэрза) высокой степени. Состояние после закрытия незаращенного артериального протока (1987). Относительная недостаточность трехстворчатого клапана, клапана легочного ствола. СН IIА по правожелудочковому типу. IV ФК.

Пациентке было назначено лечение: дилтиазем по 360 мг в сутки, верошпирон по 100 мг в сутки, гепарин по 30 тыс. ЕД в сутки под контролем времени свертывания с последующим переходом через 1 неделю на варфарин 6 мг в сутки.

На фоне лечения самочувствие пациентки улучшилось. Уменьшились утомляемость, боли в грудной клетке. Нормализовались размеры печени. 03.02.2004 г. пациентка была выписана из отделения, ей рекомендована постоянная поддерживающая терапия дилтиаземом, варфарином, верошпироном.

Через 2,5 месяца после незначительного увеличения физической нагрузки и снижения дозы варфарина в связи с длительным менструальным кровотечением состояние пациентки ухудшилось. Усилились одышка, утомляемость, появились сердцебиение, отеки нижних конечностей, увеличились размеры печени, снизилась SaO₂ до 86 %. При повторном допплерэхокардиографическом исследовании была выявлена отрицательная динамика основных структурных и гемодинамических показателей правых отделов сердца (табл. 1).

От госпитализации пациентка отказалась. В амбулаторных условиях дополнительно к проводимому лечению было назначено внутривенное введение дигоксина по 0,5 мл 0,025%, фуросемид по 40 мг в сутки внутрь, панангин.

В ответ на лечение уменьшились сердцебиение, отеки, размеры печени. Однако появились и стали постепенно учащаться синкопальные состояния (от 1 раза в неделю до нескольких обмороков в сутки). Пациентка самостоятельно не могла передвигаться по квартире из-за выраженной слабости, одышки и головокружения. 15.05.2004 г. при попытке самостоятельно подняться и пройти несколько шагов больная потеряла сознание и умерла.

В наблюдаемом случае диагноз ИЛГ был поставлен при наличии высокой степени гипертензии, значительных гемодинамических нарушений в правых отделах сердца, высокого ФК сердечной недостаточности. Даже положительная динамика после назначения традиционной терапии оказалась нестабильной. Заболевание прогрессировало, несмотря на проводимое лечение, и привело к гибели пациентки.

Если бы была возможность назначить больной современные препараты для лечения ЛГ, которые кроме вазодилатации оказывают патогенетическое влияние на прогрессирование структурной перестройки легочных сосудов, удалось бы существенно улучшить ее состояние, остановить прогрессирование необратимых изменений в сосудах легких и продлить ей жизнь.

Следует отметить, что до 1990-х годов лечение ИЛГ фокусировалось на назначении длительной вазодилатирующей терапии. Лучшее понимание патогенеза ЛГ изменило фокус медикаментозной терапии с исключительно вазодилатирующей на разработку препаратов, способных вызвать обратное развитие вазопролиферативных эффектов и привести к регрессии гипертрофии легочных сосудов, предотвратив их ремоделирование.

Простагландин I₂ известен как самый сильный вазодилататор, действующий через активацию аденилатциклазы, что приводит к накоплению внутриклеточного цАМФ. Кроме того, он подавляет агрегацию тромбоцитов и пролиферацию гладких мышц. Ряд исследований показал, что у больных ИЛГ наблюдается снижение экспрессии синтетазы простагландина I₂ в легких и уровня его метаболитов в моче. Поэтому назначение препаратов — аналогов этого простагландина было предложено для лечения больных ИЛГ [16].

Первым препаратом этой группы стал эпопростенол, который имеет очень короткий период полувыведения (3–5 минут), что требует постоянной внутривенной инфузии для поддержания необходимой концентрации в крови. Для этого был создан специальный портативный инфузомат, который пациент постоянно носит с собой, обеспечивая постоянную концентрацию препарата в крови. Начинают введение препарата с дозы 2–4 мг/кг/мин. Затем ее постепенно увеличивают, следя за появлением побочных эффектов (гипотония, приливы, головная боль, диарея, беспокойство, боли в челюсти, ногах, спине, тошнота). Кроме побочных эффектов препарата возникает ряд осложнений, связанных с постоянной катетеризацией вены, опасность нарушения асептики, развития тромбофлебита и даже септических состояний [17].

Более удобными в применении оказались препараты простагландина I₂ для подкожного (трепростинил), ингаляционного (илопрост), перорального применения (берапрост). Они также требуют частого введения — от 6 до 12 раз в сутки и подбора дозы титрованием, так как снижается эффективность вследствие развития толерантности к препарату.

Контролируемые исследования этих медикаментов показали увеличение выживаемости пациентов в 2 раза, снижение ФК сердечной недостаточности, улучшение гемодинамических показателей, переносимости физической нагрузки [18–20].

Другим направлением в консервативной терапии ИЛГ стала разработка и введение в практику препаратов ингибиторов эндотелина. Эндотелин является сильным вазоконстриктором и стимулятором пролиферации. Увеличение его концентрации было выявлено у больных ИЛГ, что стало основанием для применения антиэндотелиновых препаратов в лечении этой категории пациентов [21].

Существуют селективные (ингибиторы рецепторов эндотелина типа А) и неселективные (ингибиторы рецепторов эндотелина типа А и В) препараты. К неселективным относится бозентан. Назначение препарата у больных с ИЛГ способствовало значительному улучшению клинического течения заболевания, гемодинамических показателей, увеличению переносимости физической нагрузки, уменьшению одышки и ФК сердечной недостаточности. Бозентан хорошо переносится, побочных эффектов не было. Удобен в применении — по 125–250 мг внутрь 2 раза в день [22].

Ситаксентан относится к селективным блокаторам эндотелиновых ре цепторов типа А. Препарат обеспечивает блокирование негативных вазоконстрикторных эффектов эндотелина А в малом кругу кровообращения, поддерживая вазодилатирующую функцию и функцию клиренса эндотелина-1 у рецепторов эндотелина В. Однако, как показали клинические испытания, несмотря на улучшение показателей гемодинамики и переносимости физической нагрузки, препарат вызвал серьезные побочные эффекты: повышение уровня трансаминаз, снижение гемоглобина, нарушение клиренса варфарина, гепатит, который у одного из пациентов завершился летально [23].

В последние годы для лечения ИЛГ используется ингибитор фосфодиэстеразы-5 силденафил. Препарат связывает указанный фермент, который в значительной степени представлен в легочной ткани, вызывая накопление внутриклетчного цГМФ, что в свою очередь индуцирует расслабление и антипролиферативные процессы в гладкомышечных клетках сосудов легких. Как показали клинические испытания, применение силденафила улучшает переносимость физической нагрузки, гемодинамику и снижает функциональный класс сердечной недостаточности.

Хирургическое лечение ИЛГ включает в себя паллиативную атриальную септостомию и трансплантацию легких.

Создание внутрисердечного шунта позволяет разгрузить правый желудочек и увеличить нагрузку на левый, обеспечивая прирост фракции выброса, за счет которого компенсируется недостаточная оксигенация крови. При этом проявления сердечной недостаточности значительно уменьшаются, состояние пациента улучшается.

Показаниями к атриальной септостомии являются III–IV ФК сердечной недостаточности, повторяющиеся синкопальные эпизоды или тяжелый асцит, неэффективность консервативной терапии, SaO₂ > 90 % в комплексе с гематокритом > 35 %.

Смертность после операции вследствие тяжелой рефрактерной артериальной гипоксемии, по данным Rothman et al. (1999), составила 15 %. Улучшение гемодинамических показателей, исчезновение признаков правожелудочковой недостаточности и синкопальных состояний сохранялись в течение 7–27 месяцев после операции у 70 % пациентов [24].

В связи с плохими показателями выживаемости больных с ИЛГ после операции — одно-, трех- и пятилетняя выживаемость составляет 65, 55 и 44 % соответственно — частота трансплантации легких снизилась с 12,5 % в 1991 г. до 3,8 % в 2000 г. Выполняют трансплантацию одного легкого или комплекса «сердце — легкие» [25].

Показаниями к операции являются III–IV ФК сердечной недостаточности, среднее давление в правом предсердии выше 10 мм рт.ст., среднее давление в легочной артерии > 50 мм рт.ст.; сердечный индекс < 2,5 л/мин/м², неэффективность консервативной терапии.

В настоящее время разрабатываются и проходят клинические испытания новые препараты для базисной длительной терапии ИЛГ. К перспективным препаратам, показавшим хорошие клинические результаты у данной категории больных, относят постоянные ингаляции NO через носовой катетер, ингибитор фосфодиэстеразы-5 (тадалафил), L-аргинин, антагонисты серотонина [12].

Таким образом, ИЛГ является сложным в диагностике и тяжелым заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Современные методы лечения позволяют существенно уменьшить клинические проявления заболевания, повысить переносимость физических нагрузок пациентами, улучшить качество жизни, увеличить ее продолжительность.