Журнал «Здоровье ребенка» Том 17, №6, 2022

Актуальність. Атопічні хвороби (АХ), зокрема атопічний дерматит (АД), мають складне генетичне підґрунтя. Існують вірогідні свідчення асоціацій поліморфізмів генів тимічного стромального лімфопоетину (rs_11466749 TSLP) і орсомукоїд-1-подібного білка 3 (rs_7216389 ORMDL3) з ризиком розвитку моно- і поліорганних фенотипів АХ у дітей. Мета: визначити асоціації між SNP rs_11466749 TSLP і rs_7216389 ORMDL3 і моноорганним фенотипом АД, визначити ризики його виникнення при різних варіантах даних SNP відносно поліорганних фенотипів АХ. Матеріали та методи. У дослідження були залучені 293 дитини основної і 105 дітей контрольної групи віком від 3 до 18 років. Пацієнти основної групи мали встановлені діагнози АД, алергічного риніту/ринокон’юнктивіту (АР/АРК) і бронхіальної астми (БА) як у моноорганних, так і в поліорганних фенотипах, а контрольної групи — не мали АХ і хворіли на патологію шлунково-кишкового тракту. Усім хворим був зроблений букальний зскрібок для генотипування за варіантами A/A, A/G і G/G rs_11466749 TSLP, C/T, C/C і T/T rs_7216389 ORMDL3 з використанням стандартних наборів методом полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі з рестриктивною довжиною фрагмента поліморфізму (qPCR). Для досягнення цілей дослідження були використані критерій χ2 Пірсона, точний критерій Фішера, коефіцієнт контингенції Бравайса — Пірсона (rb) і показник співвідношення шансів (СШ) з 95% довірчим інтервалом (95% ДІ). Рівень статистичної вірогідності був прийнятий за р < 0,05; тенденцію визначали при р < 0,1. Результати. Найчастішими генотипами з досліджених при моноорганному фенотипі АД є A/A і A/G rs_11466749 TSLP і C/T rs_7216389 ORMDL3. Генотип Т/Т rs_7216389 ORMDL3 має вірогідну негативну слабку асоціацію, а генотип A/G rs_11466749 TSLP — вірогідну пряму асоціацію середньої сили з моноорганним фенотипом АД відносно поліорганних АД + АР/АРК і АД + АР/АРК + БА відповідно. Існує вірогідно знижений ризик розвитку моноорганного фенотипу АД відносно поліорганного фенотипу АД + АР/АРК при генотипі Т/Т rs_7216389 ORMDL3 — 0,36 (95% ДІ 0,15–0,88). Відносно повного поліорганного фенотипу АД + АР/АРК + БА при генотипі A/G rs_11466749 TSLP ризик розвитку фенотипу АД вірогідно збільшений у 5,81 раза (95% ДІ 1,57–21,5). Висновки. Носії генотипів A/A rs_11466749 TSLP, C/T і Т/Т rs_7216389 ORMDL3 мають більший ризик розвитку моноорганного фенотипу АД, ніж захворювань травної системи. Носійство генотипу A/G rs_11466749 TSLP вірогідно підвищує ризик розвитку моноорганного фенотипу АД відносно повного поліорганного фенотипу АД + АР/АРК + БА, а варіант T/T rs_7216389 ORMDL3 має протективний ефект щодо розвитку АД відносно поліорганного фенотипу АД + АР/АРК.

Background. Atopic disorders (AtD), in particular atopic dermatitis (AD), have a complex genetic basis. There is reliable evidence for associations of thymic stromal lymphopoietin (rs_11466749 TSLP) and orsomucoid-1-like protein 3 (rs_7216389 ORMDL3) gene polymorphisms with the risk of developing mono- and polyorganic phenotypes of AtD in children. The aim of study: to determine associations between SNPs rs_11466749 TSLP and rs_7216389 ORMDL3 and the mono-organic phenotype of AD, to determine the risks of its occurrence with different variants of SNP data related to polyorganic phenotypes of AtD. Materials and methods. Two hundred and ninety-three children of the main group and 105 controls aged 3 to 18 years were recruited in the study. Patients of the main group had established diagnoses of AD, allergic rhinitis/conjunctivitis (AR/AC) and bronchial asthma (BA) in both mono- and multiorganic phenotypes, and the control group did not have AtD and suffered from the gastrointestinal diseases. All patients underwent buccal swab for genotyping the variants A/A, A/G and G/G rs_11466749 TSLP, C/T, C/C and T/T rs_7216389 ORMDL3 using standar­dized kits by the means of real-time polymerase chain reaction with restriction fragment length polymorphism (qPCR). Pearson’s χ2 test, Fisher’s exact test, Bravais-Pearson correlation coefficient (rb) and odds ratio with 95% confidence interval (CI) were used to achieve the stated study aim. The level of statistical significance was taken at p < 0.05, the trend was determined at p < 0.1. Results. The most frequent genotypes among those investigated within the mono-organic phenotype of AD are A/A and A/G rs_11466749 TSLP and C/T rs_7216389 ORMDL3. Genotype T/T rs_7216389 ORMDL3 has a significantly negative low association, and genotype A/G rs_11466749 TSLP — significantly direct medium association with mono-organic AD phenotype relative to polyorganic AD + AR/AC and AD + AR/AC + BA, respectively. There is a significantly reduced risk of developing mono-organic phenotype of AD compared to polyorganic phenotype of AD + AR/AC with the T/T rs_7216389 ORMDL3 genotype — 0.36 (95% CI 0.15–0.88). Related to the full polyorganic phenotype of AD + AR/AC + BA with the A/G rs_11466749 TSLP genotype, the risk of developing the AD phenotype is significantly increased to 5.81 times (95%CI 1.57–21.5). Conclusions. Carriers of A/A rs_11466749 TSLP, C/T and T/T rs_7216389 ­ORMDL3 genotypes have a higher risk of developing mono-organic AD phenotype than digestive disorders. Carriership of the A/G rs_11466749 TSLP genotype significantly increases the risk of the developing the mono-organic AD phenotype compared to the full polyorganic phenotype AD + AR/АC + BA, and of the T/T rs_7216389 ORMDL3 variant has a protective effect for the development of AD compared to the polyorganic phenotype AD + AR/AC.

однонуклеотидні поліморфізми; моноорганні фенотипи; поліорганні фенотипи; атопічний дерматит; діти

single-nucleotide polymorphisms; mono-organic phenotypes; polyorganic phenotypes; atopic dermatitis; children

1. Czarnowicki T., He H., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Atopic dermatitis endotypes and implications for targeted therapeutics. J. Allergy Clin. Immunol. 2019 Jan. 143(1). 1-11. doi: 10.1016/j.jaci.2018.10.032. PMID: 30612663.
2. Bataille V., Lens M., Spector T.D. The use of the twin model to investigate the genetics and epigenetics of skin diseases with genomic, transcriptomic and methylation data. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2012. 26. 1067-73.
3. Дитятковський В.О. Роль однонуклеотидниї варіанітв гену тимічного стромального лімфопоєтину у розвитку моно- та поліорганних фенотпів в дітей, хворих на атопічні захворювання. Сучасна педіатрія. Україна. 2021. 8(120). 23-29. doi 10.15574/SP.2021.120.23.
4. Дитятковський В.О., Науменко Н.В., Аліфіренко О.О., Пінаєва Н.Л., Філатова І.А., Таран С.М., Абатуров О.Є. Однонуклеотидні варіанти генів філагріну та глюкокортикоїдних рецепторів у дітей, хворих на різні фенотипи атопічних захворювань. Медичні перспективи. 2022. Т. 27. № 1. С. 132-139.
5. Ntontsi P., Photiades A., Zervas E., Xanthou G., Samitas K. Genetics and Epigenetics in Asthma. Int. J. Mol. Sci. 2021 Feb 27. 22(5). 2412. doi: 10.3390/ijms22052412. PMID: 33673725; PMCID: PMC7957649.
6. Ziegler S.F., Artis D. Sensing the outside world: TSLP regulates barrier immunity. Nat. Immunol. 2010. 11. 289-93.
7. Demehri S., Yockey L.J., Visness C.M., Jaffee K.F., Turkoz A., Wood R.A., O’Connor G.T., Kattan M., Gern J.E., Gergen P.J., Holtzman M., Bloomberg G., Kopan R. Circulating TSLP associates with decreased wheezing in non-atopic preschool children: data from the URECA birth cohort. Clin. Exp. Allergy. 2014 Jun. 44(6). 851-7. doi: 10.1111/cea.12270. PMID: 24397611; PMCID: PMC4037448.
8. Cianferoni A., Spergel J. The importance of TSLP in allergic disease and its role as a potential therapeutic target. Expert Rev. Clin. Immunol. 2014 Nov. 10(11). 1463-74. doi: 10.1586/1744666X.2014.967684. PMID: 25340427; PMCID: PMC4332833.
9. Klonowska J., Gleń J., Nowicki R.J., Trzeciak M. Combination of FLG mutations and SNP of TSLP (rs1898671) influence on atopic dermatitis occurrence. Postepy Dermatol. Alergol. 2022 Feb. 39(1). 152-158. doi: 10.5114/ada.2021.102820. Epub 2021 Jan 18. PMID: 35369618; PMCID: PMC8953872.
10. Mou Z. et al. Overexpression of thymic stromal lymphopoietin in allergic rhinitis. Acta Otolaryngol. (Stockh.). 2008. 8. 1-5. 
11. Ying S. et al. Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in asthmatic airways and correlates with expression of Th2-attracting chemokines and disease severity. J. Immunol. 2005. 174. 8183-8190.
12. He H.Q. et al. A thymic stromal lymphopoietin gene variant is associated with asthma and airway hyperresponsiveness. J. Allergy Clin. Immunol. 2009. 124. 222-229. 
13. Debeuf N., Zhakupova A., Steiner R., Van Gassen S., Deswarte K., Fayazpour F. et al. The ORMDL3 asthma susceptibility gene regulates systemic ceramide levels without altering key asthma features in mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2019 Dec. 144(6). 1648-1659.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2019.06.041. Epub 2019 Jul 20. PMID: 31330218; PMCID: PMC7610749.
14. Dytiatkovskyi V., Drevytska Т., Lapikova-Bryhinska T., Dosenko V., Abaturov O. Genotype associations with the different phenotypes of atopic dermatitis in children. ActaMedica (HradecKralove). 2021.  64(2). 96-100.
15. Andiappan A.K., Sio Y.Y., Lee B., Suri B.K., Matta S.A., Lum J. et al. Functional variants of 17q12-21 are associated with allergic asthma but not allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016 Mar. 137(3). 758-66.e3. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.038. Epub 2015 Oct 23. PMID: 26483175.
16. Stein M.M., Thompson E.E., Schoettler N., Helling B.A., Magnaye K.M., Stanhope C. et al. A decade of research on the 17q12-21 asthma locus: Piecing together the puzzle. J. Allergy Clin. Immunol. 2018 Sep. 142(3). 749-764.e3. doi: 10.1016/j.jaci.2017.12.974. Epub 2018 Jan 4. PMID: 29307657; PMCID: PMC6172038.
17. Антомонов М.Ю. Математическая обработка и анализ медико-биологических данных. 2-е изд. К.: Мединформ, 2018. 579 с.
18. Wang I.J., Wu L.S., Lockett G.A., Karmaus W.J. TSLP polymorphisms, allergen exposures, and the risk of atopic disorders in children. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2016 Feb. 116(2). 139-45.e1. doi: 10.1016/j.anai.2015.11.016. Epub 2015 Dec 18. PMID: 26712523.
19. Heo W.I., Park K.Y., Lee M.K., Moon N.J., Seo S.J. TSLP Polymorphisms in Atopic Dermatitis and Atopic March in Koreans. Ann. Dermatol. 2018 Oct. 30(5). 529-535. doi: 10.5021/ad.2018.30.5.529. Epub 2018 Aug 28. PMID: 33911474; PMCID: PMC7992469.
20. Birben E., Sahiner U.M., Karaaslan C., Yavuz T.S., Cosgun E., Kalayci O., Sackesen C. The genetic variants of thymic stromal lymphopoietin protein in children with asthma and allergic rhinitis. Int. Arch. Allergy Immunol. 2014. 163(3). 185-92. doi: 10.1159/000358488. Epub 2014 Feb 13. PMID: 24525665.