Газета «Новости медицины и фармации» 9(244) 2008

Аспирин является на сегодняшний день наиболее широко применяемым антитромбоцитарным препаратом.

Основной механизм его действия обусловлен необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей, являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов — тромбоксана А₂. Помимо снижения синтеза тромбоксана, аспирин уменьшает образование простациклина — вещества с вазодилатирующим и дезагрегационным действием [1]. Эффективность аспирина в первичной профилактике атеротромботических событий у пациентов высокого риска, а также при вторичной профилактике таких событий доказана многочисленными плацебо-контролируемыми исследованиями у больных с различной патологией, включая острый коронарный синдром (ОКС), стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз. Метаанализ этих исследований, проведенный в 2002 г., показал, что прием антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых эпизодов на 22 %, нефатального инфаркта на 34 %, нефатального инсульта на 25 %, сосудистой смерти на 15 % (рис. 1) [2]. Аспирин назначают уже более 100 лет, основания для доказательной базы его эффективности появились в конце 80-х годов прошлого столетия, когда были опубликованы результаты первых плацебо-контролируемых исследований, доказавших преимущество использования аспирина у больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без зубца Q и острым инфарктом миокарда (ИМ). По результатам исследования ISIS-2 аспирин, назначенный в остром периоде ИМ, уменьшал сердечно-сосудистую смертность на 23 %, частоту повторных ИМ на 49 % и частоту ишемических инсультов на 46 % [3]. Назначение аспирина при нестабильной стенокардии, по результатам исследований [4–7], уменьшало риск развития смерти и ИМ более чем на 50 %. Назначение антитромбоцитарной терапии после коронарных вмешательств является обязательным. Большинство больных, подвергшихся коронарному шунтированию, относится к категории высокого риска — назначение аспирина позволяет снизить у них частоту тромбоза шунтов на 50 % [8].

В 2002 г. были опубликованы результаты крупного проспективного исследования, показавшего, что раннее назначение аспирина (в течение 48 ч после операции) достоверно снижало частоту послеоперационной смерти, риск развития ИМ, инсульта, а также почечной недостаточности и инфаркта кишечника [9]. После чрескожных коронарных вмешательств современные рекомендации предписывают назначение комбинированной антитромботической терапии (аспирин в сочетании с клопидогрелем на срок, определенный типом установленного стента) [10]. Назначение аспирина показано больным стабильной стенокардией, доказательство чего было получено в исследовании SAPAT [11], продемонстрировавшем снижение риска ИМ и внезапной смерти на 34 %, а сосудистой смерти, инсульта и общей смертности на 22–32 %.

Аспирин достаточно давно используется во вторичной профилактике ишемического инсульта. По результатам метаанализа, объединившего результаты 21 исследования по вторичной профилактике инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК), снижение риска повторных сосудистых событий на терапии антиагрегантами составило 22 % [2]. Вопрос о назначении аспирина в остром периоде ишемического инсульта до недавнего времени оставался открытым. Данные об эффективности назначения аспирина у данной категории больных были получены в 1997 г. [12, 13]. Объединенный анализ этих исследований показал, что немедленное назначение аспирина больным с острым ишемическим инсультом позволяет предотвратить 9 случаев повторного инсульта и смерти в течение первого месяца лечения и 13 случаев смерти и стойкой инвалидности в последующие 6 мес. на 1000 пролеченных больных [2]. Назначение аспирина в настоящее время не вызывает сомнений для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска.

К этой группе относятся пациенты с атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей (АПАНК), сахарным диабетом, артериальной гипертонией. Причиной госпитализации и смерти больных АПАНК в большинстве случаев являются не симптомы хромоты, а тромботические осложнения в различных сосудистых бассейнах, что приводит к развитию инфаркта миокарда, инсульта. Метаанализ 42 исследований [2], включивший более 9 тыс. больных с АПАНК, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии снижает суммарный риск развития сосудистых событий на 23 % (р = 0,004) у этих пациентов, причем независимо от выбранной тактики лечения — консервативной или хирургической (сосудистое шунтирование или эндоваскулярное вмешательство).

Общеизвестно, что наличие сахарного диабета способствует прогрессированию атеросклероза, а непосредственно причиной смерти этих больных в большинстве случае является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Американская диабетологическая ассоциация (2006 г.) [14] рекомендует назначение аспирина всем больным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС, ишемическая болезнь мозга, АПАНК), а также пациентам старше 40 лет при наличии сопутствующих факторов риска (отягощенный семейный анамнез, гипертония, курение, гиперлипидемия или альбуминурия) с целью первичной профилактики.

Назначение аспирина больным высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время является рутинным и не вызывает сомнений (рис. 2). Наиболее дискутабельным вопросом является назначение аспирина с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя аспирин является единственным из антитромботических препаратов, который в настоящее время используют для первичной профилактики, его назначение приводит к развитию 2–4 серьезных кровотечений из желудочно-кишечного тракта и до 2 геморрагических инсультов на 1000 пролеченных больных на протяжении 5 лет. Поэтому аспирин для длительной первичной профилактики может быть рекомендован в том случае, если предполагаемый риск развития сердечно-сосудистых событий превышает 3 % в год и терапия аспирином позволит предотвратить 4–12 коронарных эпизодов. Кандидатами для проведения первичной профилактики являются пациенты старше 50 лет с наличием нескольких факторов риска ИБС (гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония) [2]. Исследованию значения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений было посвящено пять рандомизированных исследований, включивших более 55 тыс. больных [15–19]. Результаты этих исследований свидетельствуют о 32%-ном снижении риска развития инфаркта миокарда благодаря приему аспирина, однако расходятся в отношении эффективности препарата в предотвращении инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Проведенные в последнее время исследования выявили разницу эффекта от назначения аспирина с целью первичной профилактики у мужчин и у женщин. Предпосылками исследования эффективности аспирина у женщин явилось то, что число событий в проведенных ранее исследованиях именно у женщин было невелико, что не позволило получить статистически значимые результаты, а также существующие данные о половых различиях в метаболизме салицилатов [20].

Роль аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у женщин была оценена в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (Исследование здоровья женщин — The Women's Health Study), включившем женщин — медицинских работников 45 лет и старше без признаков ИБС, цереброваскулярной болезни, злокачественных новообразований (исключая рак кожи) и любых других серьезных хронических заболеваний [21]. Почти 40 тыс. женщин были рандомизированы на группу аспирина (100 мг через день) и группу плацебо; наблюдение продолжалось 10 лет до первого большого сердечно-сосудистого события (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин). При оценке результатов было выявлено, что в группе аспирина риск возникновения сердечно-сосудистых событий был меньше на 9 %, но статистически это было недостоверно. При оценке отдельных компонентов первичной конечной точки было выявлено следующее. Аспирин на 17 % (р = 0,04) снижал риск инсульта, в основном за счет снижения риска ишемического инсульта (на 24 %, р = 0,009) при недостоверном повышении риска геморрагического инсульта; кроме того, прием аспирина сопровождался 22%-ным снижением риска ПНМК (р = 0,01). Аспирин не оказывал достоверного действия на риск фатальных и нефатальных ИМ, смерти от сердечно-сосудистых причин, смерти от всех причин и вмешательств на коронарных сосудах, что сохранялось и при отдельной оценке среди женщин, включенных в исследование в период постменопаузы, принимавших гормональную заместительную терапию, а также среди женщин, имеющих три и более фактора риска возникновения ИБС. Единственная группа, где прием аспирина достоверно уменьшил риск развития ИМ, — женщины 65 лет и старше (относительное снижение риска 26 %, ОР 0,74, p = 0,008). У женщин в группе аспирина достоверно чаще регистрировались пептические язвы (p < 0,001), чаще возникали кровотечения, как малые, так и потребовавшие переливания крови, основными локализациями которых являлись ЖКТ и мочевыводящая система. В 2006 г. с целью определения влияния пола на эффективность и безопасность применения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений был проведен метаанализ, в котором для анализа были отобраны 6 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, включавших в совокупности около 95 тыс. больных; средняя длительность наблюдения составляла 6,4 года [22].

Результаты метаанализа согласуются с данными А.Е. Каратеева и др. [23] и продемонстрировали, что при использовании аспирина удается предотвратить примерно 2 ишемических инсульта на каждую тысячу женщин и примерно 8 ИМ на каждую тысячу мужчин. Сердечно-сосудистая и общая смертность в группах аспирина существенно не отличалась от групп сравнения как у мужчин, так и у женщин. При этом использование аспирина сопровождалось достоверным увеличением риска крупных кровотечений как у женщин (ОШ 1,68, р = 0,01), так и у мужчин (ОШ 1,72, р < 0,001). Эти исследования демонстрируют, что инсульт у женщин — более частая патология, чем ИМ, и поэтому при решении вопроса о назначении аспирина с профилактической целью у женщины 45 лет и старше врач должен принимать во внимание скорее риск ишемического инсульта, чем риск ИМ. У женщин 65 лет и старше следует рассмотреть возможность первичной профилактики ИМ аспирином. Однако в каждом конкретном случае решение следует принимать индивидуально в зависимости от наличия факторов риска, учитывая увеличение числа кровотечений при использовании аспирина как у мужчин, так и у женщин. В настоящее время препараты ацетилсалициловой кислоты производятся под разными торговыми названиями (Аспирин^®, Тромбо АСС^®, Кардиомагнил^®) и отличаются дозой ацетилсалициловой кислоты, формой и наличием дополнительных компонентов. Разнообразие форм и доз препарата обусловлено безопасностью длительной терапии — одного из краеугольных вопросов современной клинической практики. Общеизвестно, что ульцерогенный эффект ацетилсалициловой кислоты является дозозависимым. С другой стороны, эффективность аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показана для широкого диапазона доз: от 75 до 1500 мг. И в настоящее время доказано, что назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты (75–150 мг/сут.) для длительной терапии так же эффективно, как средних (160–325 мг/сут.) или высоких (500–1500 мг/сут.) [1, 2]. При этом низкие дозы являются более предпочтительными для длительной терапии из-за меньшего ульцерогенного эффекта и отсутствия значимого влияния на синтез простациклина в сосудистой стенке. Поэтому для длительной терапии предпочтительно использовать препараты с минимальной из доказанных доз — 75–100 мг в сутки. Риск геморрагических осложнений повышается при использовании любых антитромботических препаратов. Так, показано, что риск кровотечений при терапии аспирином составляет 0,5 % в год, а у лиц, не принимающих препараты данной группы, риск спонтанных кровотечений составляет 0,1 % в год.

Однако возникновение жизнеугрожающих церебральных (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) и желудочно-кишечных кровотечений происходит достаточно редко. Основной же проблемой является аспирининдуцированная гастропатия, ухудшающая переносимость аспирина и приверженность больных к лечению. Возникновение диспептических явлений обусловливает непереносимость терапии аспирином и приводит к отмене препарата. Термин «НПВП-гастропатии», использующийся для описания патологии слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с развитием эрозий и язв, возникающей на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), был впервые предложен S. Roth и R.E. Bennet в 1987 г. Механизм развития НПВП-индуцированной гастропатии связан с угнетением активности циклооксигеназы-1, что приводит к снижению синтеза простагландинов и простациклина в слизистой оболочке желудка [23]. Основные характеристики НПВП-индуцированной гастропатии приведены в табл. 1. НПВП-индуцированная гастропатия, значимость которой часто недооценивают терапевты и кардиологи, возникает чаще на ранних сроках лечения у 10–15 % больных. Методом диагностики является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), что обусловлено высокой частотой так называемых «немых» язв и эрозий. В настоящее время определены факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, однако такие факторы, как возраст, сопутствующие заболевания, язвенный анамнез, являются немодифицируемыми, а совместное назначение нескольких антитромботических препаратов является рутинным и неизбежным у ряда кардиологических больных.

Полное прекращение приема аспирина само по себе не приводит к заживлению повреждений, вызванных НПВП-гастропатией. И хотя наиболее эффективными препаратами для лечения являются ингибиторы протонной помпы, рутинное назначение этой группы препаратов или цитопротекторов у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, не показано в связи с недостатком клинических исследований, подтверждающих эффективность такой тактики [24]. Путей преодоления аспирининдуцированной гастропатии два (рис. 3).

Первый — это использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Однако необходимо учитывать, что гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую ЖКТ, а в основном обусловлена системным повреждающим действием препарата. Именно поэтому использование «покрытых» форм ацетилсалициловой кислоты не может полностью решить эту проблему.

Результаты популяционных исследований типа «случай — контроль» показали, что вероятность возникновения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта одинакова при использовании кишечнорастворимых, буферных форм и обычной ацетилсалициловой кислоты [25]. Еще одним способом, призванным уменьшить гастротоксичность, является комбинирование аспирина с невсасывающимся антацидом. Самым перспективным в этом отношении является препарат Кардиомагнил, выпускаемый в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих 75 мг ацетилсалициловой кислоты и 15,2 мг неабсорбируемого антацида — гидроксида магния. Преимущество препарата Кардиомагнил обусловлено, во-первых, тем, что он содержит 75 мг ацетилсалициловой кислоты — минимальную рекомендованную дозу. Во-вторых, гидроксид магния инактивирует соляную кислоту, обладает обволакивающим действием, нейтрализует лизолейцин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ. Гидроксид магния обладает выраженными антацидными свойствами, не вызывает вторичной гиперсекреции желудочного сока, его отличает быстрота наступления эффекта, а также безопасность при длительном применении в отличие от алюминийсодержащих антацидных препаратов [26, 27]. Гидроксид магния не влияет на всасываемость ацетилсалициловой кислоты, при этом защитное действие антацида на слизистую оболочку желудка способно улучшить переносимость препарата при длительном применении. Эффект от быстродействующего антацида, содержащегося в Кардиомагниле, позволяет преодолеть диспептические явления и тем самым увеличить приверженность больных к терапии, что является актуальным, так как важно не только назначить пациенту адекватную терапию, но и добиться того, чтобы он ее принимал постоянно. На сегодняшний день ацетилсалициловая кислота (Кардиомагнил) остается самым доступным и широко используемым антитромбоцитарным препаратом, рекомендованным как для вторичной, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Эффективность аспирина доказана многочисленными крупными плацебо-контролируемыми исследованиями и подтверждена данными метаанализов. Комбинированная терапия антитромбоцитарными препаратами (аспирином и клопидогрелем) показала свои преимущества лишь при обострениях атеротромбоза (острые коронарные синдромы, чрескожные коронарные вмешательства) и не имеет преимуществ у стабильных больных. Актуальными проблемами остаются резистентность к аспирину, а также повышение безопасности и улучшение переносимости терапии, что будет способствовать приверженности больных к лечению и повышению его эффективности.

Материал предоставлен ИД «Атмосфера»