Журнал "Гастроэнтерология" Том 57, №2, 2023

Актуальність. Хвороби печінки посідають важливе місце в структурі гастроентерологічної патології та залишаються важливою медико-соціальною проблемою в усьому світі. Майже половина пацієнтів із захворюваннями гепатобіліарної системи мають поліморбідний статус або високий ризик розвитку супутньої патології. Одним з варіантів поєднаної патології в клініці гастроентерології є виразкова хвороба на тлі печінкових порушень. Як потенційно противиразковий біотехнологічний засіб з гепатопротекторною дією створено вітчизняний препарат кріоцел — кріоекстракт плаценти. Мета: визначити гендерні аспекти гепатотропної дії кріоекстракту плаценти при тетрахлорметановому гепатиті з фоновим етанол-індукованим цирозом та ураженні печінки противиразковими засобами. Матеріали та методи. Гепатотропні ефекти вивчали за умови різного вмісту статевих гормонів на 112 самцях і самицях щурів масою 200–220 г, поділених на 4 групи по 28 тварин кожна. Тетрахлорметановий гепатит з фоновим етанол-індукованим цирозом печінки відтворювали шляхом введення олійного розчину тетрахлорметану в комбінації з 5,0% розчином етанолу впродовж 45 днів. Модуляції вмісту статевих гормонів досягали хірургічною оварі- або тестектомією. Активність γ-глутамілтранспептидази визначали спектрофотометричним методом за G. Szasz. Результати. Уведення езомепразолу, кларитроміцину й метронідазолу при хронічному ураженні печінки у тварин супроводжувалось посиленням цитолітичного синдрому, активність якого найбільше відзначалась у самиць щурів без зміни гормонального статусу, рівень γ-глутамілтранспептидази у яких становив (13,90 ± 1,34) од/л. Застосування кріоекстракту плаценти чинило виражену антицитолітичну дію в самиць щурів зі змодельованим ураженням печінки і введенням противиразкових препаратів без зміни гормонального статусу, на що вказувала статистично вірогідно (р < 0,01) нижча на 34,5 % активність γ-глутамілтранспептидази в гомогенатах печінки. Уведення кріоекстракту плаценти самицям щурів зі змодельованим ураженням печінки і введенням противиразкових препаратів після оваріектомії викликало статистично вірогідне (р < 0,01) зниження рівня γ-глутамілтранспептидази в гомогенатах печінки на 45,8 % відносно показників самиць, яким не вводили досліджуваний кріоекстракт. Висновки. Уведення кріоекстракту плаценти викликає ослаблення цитолітичних процесів у тварин зі змодельованим тетрахлорметан-індукованим гепатитом і фоновим етанол-індукованим цирозом печінки, яким вводили езомепразол, кларитроміцин і метронідазол як засоби потрійної противиразкової терапії.

Background. Liver diseases occupy an important place in the structure of gastrointestinal pathology and remain an important medical and social problem throughout the world. Almost half of patients with manifest disorders of the hepatobiliary system have a polymorbid status or a high risk of developing concomitant pathology. One of the variants of the combined pathology in the clinic of gastroenterology is peptic ulcer on the background of liver disorders. As a potential anti-ulcer biotechnological agent with a hepatoprotective effect, cryocell — placenta cryoextract, a domestic drug, attracted attention. The purpose was to determine the gender aspects of the hepatotropic effect of placenta cryoextract in tetrachloromethane hepatitis with background ethanol-induced liver cirrhosis and liver damage by antiulcer agents. Materials and methods. Hepatotropic effects were studied at different levels of sex hormones in 112 male and female rats weighing 200–220 g, divided into 4 groups of 28 animals each. Tetrachloromethane hepatitis with background ethanol-induced liver cirrhosis was simulated by administration of an oily solution of tetrachloromethane in combination with a 5.0% ethanol solution for 45 days. Modulation of the content of sex hormones was achieved by surgical ovariectomy or orchiectomy. The activity of γ-glutamyl-transpeptidase was determined by the spectrophotometric method according to G. Szasz. Results. The administration of esomeprazole, clarithromycin and metronidazole in chronic liver damage in animals was accompanied by an increase in the cytolytic syndrome, the activity of which was most significant in female rats without a change in hormonal status whose level of γ-glutamyl-transpeptidase was (13.90 ± 1.34) units/l. The use of placenta cryoextract has a pronounced anticytolytic effect in female rats with simulated liver damage and administration of antiulcer drugs without changing the hormonal status, which was indicated by a statistically significant (p < 0.01) 34.5 % lower activity of γ-glutamyl transpeptidase in liver homogenates. Administration of placenta cryoextract to female rats with simulated liver damage and administration of antiulcer drugs after ovariectomy caused a statistically significant (p < 0.01) decrease in the level of γ-glutamyl transpeptidase in liver homogenates, by 45.8 % compared to the indicators in females who were not administered the studied cryoextract. Conclusions. Administration of placenta cryoextract induces attenuation of cytolytic processes in animals with simulated tetrachloromethane-induced hepatitis on the background of ethanol-induced liver cirrhosis who were administered esomeprazole, clarithromycin, and metronidazole as triple antiulcer therapy.

кріоконсервований екстракт плаценти; противиразкові засоби; медикаментозне ураження печінки; тетрахлорметановий гепатит; цитоліз

cryopreserved placenta extract; antiulcer drugs; drug-induced liver damage; tetrachloromethane hepatitis; cytolysis

1. Moon A.M., Singal A.G., Tapper E.B. Contemporary Epidemio–logy of chronic liver disease and cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020. № 18(12). Р. 2650-2666. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.07.060.
2. Hirode G., Saab S., Wong R.J. Trends in the burden of chro–nic liver disease among hospitalized US adults. JAMA Netw Open. 2020. № 3(4). e201997. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.1997. 
3. Burden and cost of gastrointestinal, liver, and pancreatic disea–ses in the United States: update 2018 / A.F. Peery et al. Gastroentero–logy. 2019. № 156(1). Р. 254-272. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.08.063. 
4. Fadieienko H.D., Nikiforova Ya.V. Prevention of progression of non-alcoholic fatty liver disease. Zdorovia Ukrainy. 2016. № 2. Р. 51-53. 
5. Osyodlo H., Boichak M., Fedorova O. Rational choice of hepatoprotectors for drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2022. № 56(3). Р. 179-89. DOI: https://doi.org/10.22141/2308-2097.56.3.2022.507.
6. Farooq M.O., Bataller R. Pathogenesis and management of alcoholic liver disease. Dig Dis. 2016. № 34(4). Р. 347-55. DOI: https://doi.org/10.1159/000444545.
7. Bereda G. Peptic Ulcer Disease: Definition, Pathophysiology, and Treatment. Journal of Biomedical and Biological Sciences. 2022. № 1(2). Р. 1-10. 
8. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report / P. Malfertheiner et al. Gut. 2022. gutjnl-2022-327745. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2022-327745. 
9. Prysyazhnyuk V., Voloshyn O. Clinical-pathagenetic, age, gender, genetic aspects of non-alcoholic fatty liver disease and nonviral chronic hepatitis without, and also with comorbid hypothyroidism; improving of their treatmen. Lviv Clinical Bulletin. 2018. № 3(23). Р. 8-23. DOI: https://doi.org/10.25040/lkv2018.03.008 2018.
10. Liu Y., Santillo M.F., Flynn T.J., Ferguson M.S. Sex hormone modulation of both induction and inhibition of CYP1A by genistein in HepG2/C3A cells. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2015. № 51(4). Р. 426-431. DOI: https://doi.org/10.1007/s11626-014-9848-9.
11. Flynn T.J., Ferguson M.S. An in vitro system for studying potential biological mechanisms of human sex differences in susceptibility to acute liver injury. Toxicol Lett. 2010. № 198(2). Р. 232-236. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2010.07.003.
12. Giannini E.G., Testa R., Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ. 2005. № 172(3). Р. 367-379. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.1040752.
13. Brown B.A., Wallace R.J., Griffith D.E. Clarithromycin-induced hepatotoxicity. Clinical Infectious Diseases. 1995. № 20. Р. 1073-1074.
14. Almazroo O.A., Miah M.K., Venkataramanan R. Drug Metabolism in the Liver. Clinical Liver Disease. 2017. № 21. Р. 1-20. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cld.2016.08.001.
15. Kur P., Kolasa-Wołosiuk A., Misiakiewicz-Has K., Wisz–niewska B. Sex Hormone-Dependent Physiology and Diseases of Liver. Int J Environ Res Public Health. 2020. 17(8). 2620. doi: https://doi.org/10.3390/ijerph17082620. 
16. Liver-related mortality is similar among men and women with cirrhosis / N.R. Mazumder et al. J Hepatol. 2020. 73(5). 1072-1081. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.022. 
17. Trapani L., Segatto M., Pallottini V. Regulation and deregulation of cholesterol homeostasis: The liver as a metabolic “power station”. World J Hepatol. 2012. 4(6). 184-190. doi: https://dx.doi.org/10.4254/wjh.v4.i6.184. 
18. Martin-Grau M., Monleon D. Sex dimorphism and metabolic profiles in management of metabolic-associated fatty liver disease. World J Clin Cases. 2023 Feb 26. 11(6). 1236-1244. doi: https://doi.org/10.12998/wjcc.v11.i6.1236. 
19. An Overview of Hepatocellular Carcinoma Surveillance Focusing on Non-Cirrhotic NAFLD Patients: A Challenge for Physicians / A. Cespiati et al. Biomedicines. 2023 Feb 16. 11(2). 586. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines11020586. 
20. Song M.J., Choi J.Y. Androgen dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease: Role of sex hormone binding globulin. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022 Nov 22. 13. 1053709. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1053709. 
21. Placental therapy: An insight to their biological and therapeutic properties / S.Y. Pan et al. Journal of Medicine and Therapeutics. 2017. № 1(3). Р. 1-6. DOI: http://doi.org/10.15761/JMT.1000118.
22. Hladkykh F.V. Experimental study of the antiulcer effect of cryopreserved placenta extract on a model of acetylsalicylic acid-induced ulcerogenesis. Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. 2021. № 35(2). Р. 89-94. doi: https://doi.org/10.2478/cipms-2022-0017.
23. Hladkykh F.V. Gastrocytoprotective properties of cryopreserved placenta extract in combined action of low temperatures and inhibition of cyclooxygenase. Acta Facultatis Medicae Naissensis. 2022. № 39(1). Р. 48-56. DOI: https://doi.org/10.5937/afmnai39-33036.
24. Hladkykh F.V. Anti-inflammatory properties of diclofenac sodium on the background of combined use with cryopreserved placenta extract in the experiment. Problems of cryobiology and cryomedicine. 2021. № 31(4). Р. 364-367. DOI: https://doi.org/10.15407/cryo31.04.364.
25. Koshurba I.V., Chyzh M.O., Hladkykh F.V., Belochkina I.V. Influence of placenta cryoextract on the liver metabolic and functional state in Case of D-galactosamine hepatitis. The Innovative Biosystems and Bioengineering. 2022. № 6(2). Р. 64-67. DOI: https://doi.org/10.20535/ibb.2022.6.2.264774.
26. Hepatotropic effects of triple antiulcer therapy and placenta cryoextract: the role of sex factors in lipoperoxidation / I.V. Koshurba et al. Fiziologichnyi Zhurnal. 2022. № 68(5). Р. 25-32. DOI: https://doi.org/10.15407/fz68.05.025.
27. Koshurba I.V. Study of the effect of cryopreserved placenta extract on the processes of cytolysis and lipid peroxidation in ССl4-induced liver damage. Modern Medical Technology. 2022. № 3(54). Р. 46-54. DOI: https://doi.org/10.34287/MMT.3(54).2022.9.
28. Vogel H.G. ed. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg 2008. 2071 p.
29. Podhirny V.V. Hepatotoxic manifestations of lansoprazole, metronidazole and clarithromycin in the experiment. Med Chem. 2007. № 9(2). Р. 74-77.
30. Rykalo N.A. Experimental model of chronic tetrachloromethane hepatitis and liver cirrhosis in immature rats. Actual problems of modern medicine: Bulletin of the Ukrainian Medical Stomatological Academy. 2009. № 9(2). Р. 116-118.
31. Aloisi A.M., Ceccarelli I., Fiorenzani P. Gonadectomy affects hormonal and behavioral responses to repetitive nociceptive stimulation in male rats. Annals of the New York Academy of Sciences. 2003. № 1007. Р. 232-237. DOI: https://doi.org/10.1196/annals.1286.022. 
32. Joshi S.A., Shaikh S., Ranpura S., Khole V.V. Postnatal development and testosterone dependence of a rat epididymal protein identified by neonatal tolerization. Reproduction. 2003. № 125(4). Р. 3495-3507. DOI: https://doi.org/10.1530/rep.0.1250495. 
33. Ali B.H., Ben Ismail T.H., Basir A.A. Sex difference in the suspectibility of rats to gentamicin nephrotoxicity: influence of gonadectomy and hormonal replacement therapy. Indian Journal of Pharmacology. 2001. № 33. Р. 369-373. 
34. Yuzurihara M., Ikarashi Y., Noguchi M., Kase Y. Involvement of calcitonin gene-related peptide in elevation of skin temperature in castrated male rats. Urology. 2003. № 62(5). Р. 947-951. DOI: https://doi.org/10.1016/s0090-4295(03)00587-9. 
35. Kamyshnikov V.S. Handbook of clinical and biochemical research and laboratory diagnostics. MEDpress-inform; 2009. 896 p. 
36. Szasz G. A kinetic photometric method for serum γ-gluta–myltransferase. Clinical Chemistry. 1969. № 15(2). Р. 124-136.
37. Szasz G. New substrates for measuring gamma-glutamyl transpeptidase activity. Zeitschrift für Klinische Chemie und Klinische Biochemie. 1974. № 12(5). Р. 228-233.
38. Zar J. H. Biostatistical analysis (5 ed.). Prentice-Hall, Englewood, 2014. 960 р.