Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 19, №1, 2024

Роль діоктаедричного смектиту в лікуванні інфекційних діарей. Огляд сучасних літературних даних та власний досвід застосування

Авторы: Крамарьов С.О. (1), Євтушенко В.В. (1), Євтушенко О.М. (2)
(1) - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
(2) - КНП «Київська міська дитяча клінічна лікарня № 2», м. Київ, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Інфекційна діарея залишається однією з основних причин захворюваності та смертності, особливо серед дитячого населення. За даними Центру громадського здоров’я України, в країні реєструється в середньому за рік 67 975 випадків інфекційної діареї впродовж 2019–2022 років. Лікування інфекційної діареї базується на ключових принципах, спрямованих на зменшення симптомів, боротьбу з інфекцією та захист від ускладнень. Поряд з регідратаційною терапією, яка залишається основою лікування діареї, свою ефективність щодо полегшення та скорочення симптомів продемонстрували ентеросорбенти. Діоктаедричний смектит — це природна алюмомагнієво-силікатна глина, яка показала здатність скорочувати тривалість діареї і зменшувати частоту та об’єм дефекації. Його використання як допоміжної терапії у випадках інфекційної діареї підтримується кількома сучасними міжнародними рекомендаціями. Механізм дії діоктаедричного смектиту полягає, зокрема, у здатності адсорбувати збудників інфекцій та їх токсини, пригніченні взаємодії речовин, що здатні провокувати діарею, з рецепторами слизової оболонки кишечника та підтримуючому впливі на нормальну мікрофлору кишечника. Діоктаедричний смектит також продемонстрував дуже сприятливий профіль безпеки без серйозних побічних ефектів навіть у педіатричній популяції. У цьому дослідженні ми наводимо огляд літератури і публікуємо результати власного досвіду вивчення ефективності діоктаедричного смектиту в контрольованому дослідженні у госпіталізованих дітей з гострою інфекційною діареєю, проведеному в нашому центрі.

Infectious diarrhea remains one of the leading causes of morbidity and mortality, especially among the pediatric population. Public Health Center of Ukraine reports 67,975 average annual number of cases in 2019–2022. Infectious diarrhea treatment is based on the key principles aimed at reducing symptoms, fighting infection, and preventing complications. Along with rehydration therapy, which remains the mainstay of diarrhea management, intestinal adsorbents demonstrated their effectivity in relieving and shortening the symptoms. Dioctahedral smectite is a natural magnesium aluminum silicate clay that showed potence to reduce the duration of diarrhea and decrease the frequency of bowel movements and stool output. Its use as an adjunct therapy in cases of infectious diarrhea is supported by several current international guidelines. The mechanism of dioctahedral smectite action is based on the ability to adsorb infectious agents and their toxins, inhibit the interaction of diarrheagenic substances with intestinal mucosal receptors, and on a supportive effect on the normal intestinal microflora. Dioctahedral smectite has also shown a very favorable safety profile, with no serious adverse effects even in the pediatric population. In this study, we present a literature review and report the results of our own experience of studying the effectiveness of dioctahedral smectite in a controlled trial conducted at our center among children hospitalized with acute infectious diarrhea.

Ключевые слова

інфекційна діарея; гострий гастроентерит; дегідратація; діти; діоктаедричний смектит; ентеросорбент

infectious diarrhea; acute gastroenteritis; dehydration; children; dioctahedral smectite; intestinal adsorbent

Вступ

Інфекційні діареї, незважаючи на значний прогрес у зменшенні смертності за останні десятиріччя, продовжують залишатись однією з основних причин захворюваності, особливо серед дитячого населення. За даними Центру громадського здоров’я України, у період 2019–2022 рр. кількість випадків інфекційної діареї в країні в середньому становила 67 975 на рік, або 162,2 випадку на 100 тисяч населення. За 5 місяців 2023 р. порівняно з аналогічним періодом 2022 р. захворюваність на сальмонельоз зросла у 1,8 раза, шигельоз — на 18,3 %, кампілобактеріоз — у 1,9 раза, гострий лямбліоз — у 2,1 раза [1].

Лікування інфекційних діарей зазвичай базується на кількох принципах, які спрямовані на зменшення симптомів, боротьбу з інфекцією та запобігання ускладненням. Поруч з регідратацією та антибактеріальною терапією важлива роль належить засобам, здатним полегшувати симптоми захворювання та прискорювати одужання хворих. Така терапія має назву «активна терапія», і до неї відноситься застосування пробіотиків, антисекреторних препаратів та ентеросорбентів [2].

Найважливішу роль у лікуванні інфекційних діарей відіграє регідратаційна терапія. Відновлення та підтримання водно-електролітного балансу дозволяє запобігти серйозним ускладненням з боку різних органів і систем, які виникають внаслідок дегідратації. Першою лінією терапії при зневодненні легкого та помірного ступеня є гіпотонічні засоби для пероральної регідратації. При тяжкій дегідратації, проявах шоку, порушенні свідомості та у випадках неефективності перорального прийому рідини необхідне застосування парентеральної регідратації із використанням ізотонічних розчинів, як-от фізіологічний розчин NaCl, розчин Рінгера [3].

Антибактеріальна терапія при інфекційних діареях пацієнтам дитячого віку здебільшого не показана і має призначатись за певних умов. Зокрема, антибактеріальні препарати рекомендуються у випадку гострої діареї у дітей перших трьох місяців життя, у пацієнтів з недоїданням, при тяжкому перебігу захворювання з підвищеними лабораторними маркерами запалення, за наявності супутньої хронічної патології (імунодефіцит, хвороба Крона, виразковий коліт), якщо діарея має дизентерієподібний характер (біль у животі, випорожнення з домішками крові та/або слизу) та у випадку лабораторно підтвердженої етіологічної ролі таких збудників, як Campylobacter та Shigella [4].

Для полегшення симптомів та скорочення їх тривалості в терапії гострих інфекційних діарей можуть призначатись пробіотики. Відповідно до сучасних рекомендацій в лікуванні можливе застосування таких штамів, як Lactobacillus rhamnosus GG та Saccharomyces boulardii [2]. Призначення пробіотиків, за результатами нещодавнього метааналізу, може скорочувати тривалість діареї на 21,29 дня (95% ДІ: –26,88… –15,71) [5].

Відповідно до положень європейського протоколу з лікування гострих гастроентеритів у дітей для зменшення симптомів діареї та патологічних втрат рідини рекомендується використовувати антисекреторний засіб рацекадотрил. У систематизованому огляді, який був опублікований у 2016 році, автори повідомляють, що рацекадотрил може зменшувати тривалість діареї у дітей на 53,48 години (95% ДІ: –65,64… –41,33), та зменшувати добову кількість випорожнень через 48 годин лікування на 150 г/кг (95% ДI: –29,1… –8,9) [6].

Ще однією групою засобів, які можуть застосовуватись для більш швидкого поліпшення клінічної симптоматики інфекційних діарей, є ентеросорбенти. У медичній практиці як допоміжна терапія інфекційних діарей широко застосовується діоктаедричний смектит (діосмектит), призначення якого підтримується і сучасними клінічними рекомендаціями [2, 7].

Діоктаедричний смектит — це тип глини, яка належить до сімейства мінералів смектитів. Смектити є одними з найпоширеніших мінералів групи слюди. Вони входять до складу групи слюди монтморилоніту і мають характерну пластинчасту структуру. Діоктаедричний смектит має дві міжшарові поверхні, які складаються із шарів октаедральних (оксиген-кисневих) комплексів, що оточують шари алюмінієвих іонів. Це структурно дозволяє йому мати велику поверхню, здатну до поглинання вологи та розраховану на зв’язування різних речовин. Його висока пластичність, здатність до утворення гелів та висока поглинаюча здатність роблять його корисним матеріалом у багатьох галузях, і зокрема в медицині.

При інфекційних діареях діосмектит допомагає зменшити частоту та кількість рідких випорожнень, зменшити біль та дискомфорт у животі, а також поліпшити консистенцію випорожнень. Діосмектит утворює захисний шар на слизовій оболонці кишечника, що допомагає запобігти подразненню та запаленню. Це сприяє швидшому відновленню нормальної функції кишечника. Діосмектит має властивість адсорбувати токсини та інфекційні агенти, як-от бактерії або віруси, що сприяє їх видаленню з організму. Це допомагає знизити навантаження на кишечник та поліпшити загальний стан хворого. Діосмектит не забирає рідину з організму, але допомагає зберегти воду та електроліти в кишечнику, зменшуючи ризик дегідратації [8].

Здатність діосмектиту адсорбувати на своїй поверхні інфекційні агенти та їх токсини була доведена дослідженнями in vivo та in vitro. Yu. Sasaki та співавт. (2017) вивчали здатність смектиту до адсорбції бактеріальних штамів. За їх спостереженнями, смектит активно поглинав бактерії S. aureus [9]. Механізм антидіарейного ефекту при ротавірусній інфекції вивчався в роботі V. Buccigrossi та співавт. (2017). У своєму дослідженні автори доводять, що діосмектит активно поглинає ротавіруси та зменшує кількість інфікованих клітин, пригнічує цитотоксичний вплив та знижує активність оксидативного стресу. Крім того, вони зазначають, що діосмектит пригнічує активність молекул NSP4, через які ротавіруси посилюють секрецію хлоридів, провокуючи діарею [10]. У нещодавно опублікованій роботі Bidemi Fashina та співавт. (2022) було продемонстровано, що діосмектит активно сорбує токсин піоціанін, що продукується антибіотикорезистентними штамами Pseudomonas aeruginosa [11]. В іншому дослідженні на біологічній моделі інтрагастральне введення діосмектиту знижувало концентрацію параквату (гербіцид) в плазмі крові та полегшувало патологічне ураження внутрішніх органів щурів при експериментальному отруєнні паракватом [12]. З початком пандемії SARS-CoV-2 в етіології інфекційних діарей з’явився новий збудник. На сьогодні вже численні спостереження свідчать про високу частоту епізодів діареї, пов’язаних із коронавірусною хворобою, особливо в дитячому віці [13]. В експерименті діосмектит пригнічував взаємодію спайкового білка RBD вірусу SARS-CoV-2 з рецепторами ACE2, а також пригнічував активацію NF-kB і секрецію CXCL10, запобігаючи розвитку запалення слизової кишечника. Автори доводять, що цей ефект діосмектиту дозволяє розглядати його як варіант лікування діареї, пов’язаної з COVID-19 [14, 15].

Важливим біологічним ефектом діосмектиту є протективний вплив на підтримання нормального біоценозу кишечника. За даними C. Han та співавт. (2021), діосмектит сприяє утворенню на його поверхні біоплівки з бактерій. Автори відмічають, що цей ефект селективний і поширюється лише на окремі штами, зокрема на такі бактерії, як L. аcidophilus та B. longum. У цій роботі також було продемонстровано, що інші глинисті мінерали, як-от каолін, діатоміт, фігулін, не сприяють утворенню біоплівок [16]. Проведені дослідження також свідчать, що тривалий прийом діосмектиту не призводить до порушень нормальної мікрофлори кишечника [17].

Клінічна ефективність діосмектиту при інфекційних діареях активно вивчалась упродовж останніх років. За результатами метааналізу, опублікованими у 2018 році, застосування діосмектиту у дітей з гострими інфекційними діареями може скоротити тривалість діареї приблизно на добу (MD –24,38 години, 95% ДІ: –30,91… –17,85; докази з низьким рівнем вірогідності) і може зменшити об’єм випорожнень (MD 11,37, 95% ДI: –21,94… –0,79; докази з низькою вірогідністю). Також збільшується ймовірність припинення діареї на 3-й день лікування (співвідношення ризиків (СР) 2,10, 95% ДІ: 1,30–3,39; докази з низькою вірогідністю). Водночас автори зазначають, що не простежують істотного впливу препарату на частоту випорожнень та потребу у внутрішньовенній регідратації. За результатами метааналізу також зазначається, що діосмектит добре переноситься пацієнтами і єдиний небажаний ефект, про який повідомлялося, за частотою появи суттєво не відрізнявся від контрольної групи (СР 4,71, 95% ДІ: 0,56–39,19; докази з низькою вірогідністю) [18]. У 2018 році був також опублікований огляд та результати метааналізу клінічної ефективності різних терапевтичних засобів при гострих діареях та гастроентериті серед пацієнтів дитячого віку. За результатами цього дослідження, ефективність діосмектиту щодо скорочення тривалості діареї суттєво не відрізнялась від дії лопераміду (різниця середніх значень (РС) 6,15 години, 95% ДІ: –7,77; 19,91), пробіотиків (РС 4,58, 95% ДІ: –3,18; 12,19), рацекадотрилу (РС –6,74, 95% ДІ: –16,83; 3,44). Також у даному огляді було показано, що поєднання діосмектиту з Lactobacillus reuteri (LGG) мало суттєво кращий ефект, ніж окремо LGG (РС –28,28 (95% ДІ: –39,90… –16,62), та кращий, ніж окремо діосмектит (РС –27,14 (95% ДІ: –42,19… –12,23) [19].

В Україні на фармацевтичному ринку зараз представлений діоктаедричний смектит вітчизняного виробництва Біонорм Детокс у вигляді розчинних таблеток з 1,5 г активної діючої речовини. Ми провели дослідження для визначення клінічної ефективності цього препарату при інфекційних діареях у дітей, які проходять стаціонарне лікування.

Матеріали та методи

Дослідження постреєстраційне, відкрите, проспективне, порівняльне. Виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. Дослідження проводилось на клінічній базі кафедри дитячих інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, інфекційне відділення КНП «Київська міська дитяча клінічна лікарня № 2». У дослідження залучались пацієнти віком від 2 до 18 років, які проходили стаціонарне лікування з приводу гострої інфекційної діареї. Критерієм включення пацієнта у дослідження був встановлений діагноз гострої кишкової інфекції. Критеріями виключення пацієнта з дослідження були такі: наявність супутньої патології, яка може впливати на показники ефективності та переносимості; тривалість захворювання до моменту госпіталізації понад 72 години; тривалість стаціонарного лікування менше ніж 24 години.

Упродовж квітня — травня 2023 року пацієнтам з гострими кишковими інфекціями в комплексній терапії, відповідно до локального протоколу, призначався діосмектит у вигляді препарату Біонорм Детокс згідно з інструкцією із застосування. Серед 56 дітей, які отримували препарат Біонорм Детокс, 53 відповідали критеріям включення/виключення, і вони становили основну групу (Біонорм Детокс «+»). Група порівняння (Біонорм Детокс «–») була відібрана ретроспективно серед пацієнтів, які проходили лікування у весняно-літній період 2019 року, відповідали критеріям включення/виключення і не отримували діоктаедричний смектит у комплексному лікуванні.

Пацієнтам проводилось стандартне клінічне та лабораторне обстеження згідно з локальними протоколами. Для оцінки ефективності досліджуваного лікарського препарату застосовувались такі клінічні критерії: тривалість діареї, день нормалізації випорожнень від початку лікування, частота випорожнень. Додатково оцінювались такі критерії: тривалість лихоманки, тривалість блювання, тривалість симптомів дегідратації.

Оцінку зневоднення проводили за шкалою, яка була запропонована у клінічній настанові ESPGHAN/ESPID [2] (табл. 1).

При обробці даних використовувались стандартні методи описової статистики. Для математичного аналізу застосовувались непараметричні статистичні методи (критерій Манна — Уїтні, хі-квадрат, точний критерій Пірсона).

Результати та обговорення

Основні демографічні та клінічні характеристики пацієнтів наведені у табл. 2.

Групи суттєво не відрізнялись за демографічними показниками. В обох групах серед встановлених етіологічних чинників переважали ротавірус та сальмонела. В усіх пацієнтів захворювання мало сприятливий, неускладнений перебіг та закінчувалось повним одужанням. Летальних випадків серед груп дослідження не було. Тяжкість дегідратації у всіх пацієнтів була в межах легкої/середньої. Повідомлень про небажані ефекти під час прийому препарату Біонорм Детокс серед пацієнтів з групи дослідження не було.

За тривалістю лихоманки, блювання та дегідратації ми не виявили суттєвої різниці між групами дослідження. Водночас у групі пацієнтів, які отримували Біонорм Детокс, тривалість діареї була на 19,68 години коротшою (95% ДІ: –1,18… –38,19), ніж у групі порівняння (p < 0,05). Це збігається з результатами метааналізу, які свідчать, що діосмектит може скоротити тривалість діареї приблизно на добу (MD –24,38 години, 95% ДІ: –30,91… –17,85) [18].

Ми простежили динаміку нормалізації випорожнень у пацієнтів обох груп дослідження. У табл. 3 наведені показники відношення шансів по днях лікування.

У групі пацієнтів, які отримували Біонорм Детокс, прийом препарату асоціювався з вірогідним збільшенням частки дітей, у яких діарея тривала не більше 72 годин, ВШ 2,632 (95% ДІ: 1,044–6,633). Аналогічного висновку дійшли й автори метааналізу, опублікованого у 2018 році, які визначили, що застосування смектиту в лікуванні інфекційних діарей у дітей може прискорити нормалізацію випорожнень на 3-й день лікування (СР 2,10, 95% ДІ: 1,30–3,39) [18].

Динаміка частоти випорожнень у вигляді середніх значень упродовж семи днів спостереження наведена на рис. 1.

В обох групах спостерігалась тенденція до нормалізації частоти випорожнень упродовж терміну спостереження. Ми не виявили суттєвої різниці в частоті випорожнень між обома групами порівняння.

Це дослідження показало, що препарат Біонорм Детокс у вигляді розчинних таблеток при застосуванні у дітей, які перебували на стаціонарному лікуванні з приводу гострих інфекційних діарей різної етіології, суттєво скорочував тривалість основного симптому захворювання — діареї. Цей результат корелює з результатами попередніх досліджень і підтверджує позитивний вплив діосмектиту на перебіг гострих інфекційних діарей у дітей. Невелика кількість пацієнтів, залучених у дослідження, та значний відсоток випадків без встановленої етіології не дозволили провести аналіз ефективності діосмектиту при діареях різної конкретної етіології, але попередні клінічні дослідження та дані про біологічні властивості препарату дозволяють припустити, що позитивний ефект поширюється як на вірусні, так і на бактеріальні кишкові інфекції.

Слід зауважити, що як у групі, у якій призначався діосмектит, так і у групі без цього препарату захворювання мало сприятливий перебіг і закінчувалось одужанням. Це підкреслює важливість основних напрямків лікування у вигляді регідратаційної терапії та, за необхідності, антибактеріальних засобів для запобігання ускладненням і забезпечення сприятливого прогнозу захворювання. Діосмектит слід розглядати як додатковий засіб активної терапії, який можна призначати на тлі забезпечення адекватного прийому рідини. Його застосування дозволяє зменшити дискомфорт та прискорити одужання пацієнтів, поліпшити якість лікування. За своєю ефективністю діосмектит не поступається таким засобам, як пробіотики (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG), препаратам, що уповільнюють пропульсивну перистальтику кишечника (лоперамід), та антисекреторним засобам (рацекадотрил). Важливим аргументом на користь призначення діосмектиту також є його добра переносимість. Дотепер повідомлялось практично про єдиний небажаний ефект, пов’язаний з прийомом діосмектиту, — запор, який зустрічається нечасто і коригується відміною препарату.

Висновки

Таким чином, діоктаедричний смектит є ефективним та безпечним лікарським засобом, який дозволяє полегшити симптоми захворювання та скоротити тривалість діареї у дітей з гострими інфекційними діареями. Клінічна ефективність препарату Біонорм Детокс була еквівалентна результатам попередніх досліджень щодо препаратів з аналогічною діючою речовиною (діоктаедричний смектит).

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Отримано/Received 05.01.2024

Рецензовано/Revised 19.01.2024

Прийнято до друку/Accepted 22.01.2024

Список литературы

Центр громадського здоровя Міністерства охорони здоров’я України. Інфекційна захворюваність населення України. https://phc.org.ua/kontrol-zakhvoryuvan/inshi-infekciyni-zakhvoryuvannya/infekciyna-zakhvoryuvanist-naselennya-ukraini (accessed Jun. 15, 2023).
Guarino A., Ashkenazi S., Gendrel D., Lo Vec–chio A., Shamir R., Szajewska H. –ESPGHAN/ESPID Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe: Update 2014. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014. Vol. 39. No. 1. Р. 132-152. doi: 10.1097/MPG.0000000000000375.
Shane A.L. et al. 2017 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Infectious Diarrhea. Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 65. No. 12. P. 1963-1973. doi: 10.1093/cid/cix959.
Guarino A., Bruzzese E., Giannattasio A. Antibiotic treatment of acute gastroenteritis in children. F1000Research. 2018. Vol. 7. doi: 10.12688/F1000RESEARCH.12328.1.
Collinson S. et al. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst. Rev. 2020. Vol. 2020. No. 12. doi: 10.1002/14651858.CD003048.pub4.
Gordon M., Akobeng A. Racecadotril for acute diarrhoea in children: Systematic review and meta-analyses. Arch. Dis. Child. 2016 Mar. Vol. 101. No. 3. P. 234-240. doi: 10.1136/archdischild-2015-309676.
Rawashdeh M. et al. Review Article National Consensus for the Management of Acute Gastroenteritis in Jordanian Children: Consensus Recommendations Endorsed by the Jordanian Paediatric Society. 2022. Vol. 2022. Р. 11.
Dupont C., Vernisse B. Anti-diarrheal effects of diosmectite in the treatment of acute diarrhea in children: a review. Paediatr. Drugs. 2009. Vol. 11. No. 2. P. 89-99. doi: 10.2165/00148581-200911020-00001.
Sasaki Y., Yamamoto O. Bacterial adsorption effect of smectite for wound-healing application. J. Ceram. Soc. Japan. 2017. Vol. 125. No. 9. P. 710-712. doi: 10.2109/jcersj2.17088.
Buccigrossi V., Russo C., Guarino A., De Freitas M.B., Guarino A. Mechanisms of antidiarrhoeal effects by diosmectite in human intestinal cells. Gut Pathog. 2017. Vol. 9. No. 1. P. 2-9. doi: 10.1186/s13099-017-0172-2.
Fashina B., Deng Y. Smectite, sepiolite, and palygorskite for inactivation of pyocyanin, a biotoxin produced by drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Microporous Mesoporous Mater. 2022. Vol. 331. Р. 111668. doi: https://doi.org/10.1016/j.micromeso.2021.111668.
Jiang Y.-S., Ma Y.-Y., Wang Z.-Q., Li G.-J. Therapeutic effects of smecta or smectite powder on rats with paraquat toxication. World J. Emerg. Med. 2013. Vol. 4. No. 2. P. 144-150. doi: 10.5847/wjem.j.issn.1920-8642.2013.02.011.
Friedel D.M., Cappell M.S. Diarrhea and Coronavirus Disease 2019 Infection. Gastroenterol. Clin. North Am. 2023 Mar. Vol. 52. No. 1. P. 59-75. doi: 10.1016/j.gtc.2022.11.001.
Poeta M. et al. Diosmectite inhibits the interaction between SARS-CoV-2 and human enterocytes by trapping viral particles, thereby preventing NF-kappaB activation and CXCL10 secretion. Sci. Rep. 2021 Nov. Vol. 11. No. 1. P. 21725. doi: 10.1038/s41598-021-01217-2.
Poeta M. et al. SARS-CoV-2 causes secretory diarrhea with an enterotoxin-like mechanism, which is reduced by diosmectite. Heliyon. 2022 Aug. Vol. 8. No. 8. P. e10246. doi: 10.1016/j.heliyon.2022.e10246.
Han C. et al. Smectite promotes probiotic biofilm formation in the gut for cancer immunotherapy. Cell Rep. 2021. Vol. 34. No. 6. P. 108706. doi: 10.1016/j.celrep.2021.108706.
Da Silva K. et al. Long-term diosmectite use does not alter the gut microbiota in adults with chronic diarrhea. BMC Microbiol. 2022 Feb. Vol. 22. No. 1. P. 54. doi: 10.1186/s12866-022-02464-7.
Pérez-Gaxiola G., Cuello-García C.A., Florez I.D., Pérez-Pico V.M. Smectite for acute infectious diarrhoea in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2018 Apr. Vol. 4. No. 4. P. CD011526. doi: 10.1002/14651858.CD011526.pub2.
Florez I.D. et al. Comparative effectiveness and safety of interventions for acute diarrhea and gastroenteritis in children: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One. 2018. Vol. 13. No. 12. P. 1-22. doi: 10.1371/journal.pone.0207701.