Журнал "Гастроэнтерология" Том 58, №1, 2024
Вернуться к номеру
Хронічні дифузні захворювання печінки: чому слід враховувати метаболізм аміаку?
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Гастроэнтерология
Версия для печати
15–16 лютого за підтримки Міністерства охорони здоров’я України, Української асоціації гастроентерологів, Української асоціації медичної освіти, Видавничого дому «Заславський» відбувся медичний форум «Дні гастроентерології в Чернігові» з міжнародною участю. У рамках цього заходу працювала наукова секція «Сучасні підходи до діагностики і лікування захворювань печінки», на якій розглядалися актуальні питання: трансплантація печінки, медикаментозно-індуковані й метаболічно-асоційовані захворювання печінки, хронічні дифузні захворювання печінки (ХДЗП) і гіперамоніємія.
Хронічні захворювання печінки (ХЗП) є актуальною проблемою сучасної гастроентерології, вони посідають одне з головних місць серед захворювань органів травлення. При ХЗП порушується детоксикуюча функція печінки, що призводить до зниження виведення амонію і розвитку гіперамоніємії. Разом ХЗП і гіперамоніємія формують порочне коло: пошкодження печінки призводить до збільшення вмісту амонію, а підвищення рівня амонію викликає патологічні зміни в зірчастих клітинах печінки (ЗКП), посилює формування фіброзу і прогресування ХЗП.
Зниження рівня аміаку є патогенетичним підходом до лікування ХЗП, це дозволяє зменшувати клінічні прояви захворювання й активацію ЗКП, поліпшувати печінковий кровотік і перешкоджати розвитку й прогресуванню фіброзу печінки. З цією метою пріоритетним напрямком є застосування оригінального L-орнітин-L-аспартату (LOLA; Гепа-Мерц), який забезпечує подвійний механізм детоксикації амонію: зв’язування аміаку в орнітиновому циклі утворення сечовини в печінці і зв’язування токсину з глутаматом з утворенням глутаміну в печінці, м’язовій тканині й клітинах астро–глії головного мозку.
З доповіддю «Хронічні дифузні захворювання печінки: чому слід враховувати метаболізм аміаку?» виступила начальник кафедри військової терапії Української військово-–медичної академії, доктор медичних наук, професор, заслужений лікар України, полковник медичної служби Галина Василівна Осьодло.
Хронічні захворювання печінки (ХЗП) є одним з актуальних розділів внутрішньої патології. Це пов’язано з їх значною поширеністю, тяжкістю перебігу і високою летальністю. Останніми роками відзначається тенденція до зростання захворюваності на гепатит, пов’язаний з уживанням алкоголю, особливо серед молодих людей і жінок. Здебільшого хвороба вражає людей віком 15–44 років, тобто молодь у найбільш продуктивні роки життя.
Найбільш поширеною хворобою печінки є неалкогольна жирова хвороба (НАЖХП), що вражає чверть дорослого населення. Її розподіл у світі неоднорідний і змінюється залежно від географічного регіону, етнічної приналежності, генетичних варіантів і факторів способу життя. Останніми роками НАЖХП розглядають як компонент метаболічного синдрому, її розвиток пов’язаний з абдомінальним ожирінням, інсулінорезистентністю, цукровим діабетом 2-го типу, дисліпідемією, артеріальною гіпертензією. Однак НАЖХП може виникнути і за відсутності ожиріння або клінічних критеріїв метаболічного синдрому.
На сьогодні також відзначається зростання вірусного гепатиту С (ВГС). Глобальна захворюваність на ВГС подібна до частоти гепатиту В і становить 1,43–1,5 мільйона осіб. З приблизно 15,2 мільйона осіб з діагнозом хронічної інфекції ВГС тільки 66 % отримують противірусні препарати прямої дії. У зв’язку з цим ВООЗ планує до 2030 року досягнути таких цілей, як збільшення частки діагностованих до ≥ 90 %, пролікованих — до ≥ 80 %, зниження захворюваності на 80 % і смертності — на 65 %.
Автоімунний гепатит — прогресуюче хронічне запалення печінки, що перебігає з ознаками перипортального або більш обширного ураження і наявністю автоантитіл до печінкових клітин. На частку автоімунного ураження печінки припадає 10–20 % випадків у дорослих і 2 % у дітей. Перебіг автоімунного гепатиту має швидкопрогресуючий характер, при якому досить рано розвивається цироз печінки, портальна гіпертензія і печінкова недостатність, що веде до загибелі пацієнтів.
Згідно з клінічними практичними рекомендаціями Американської асоціації ендокринології спільно з Американською асоціацією з вивчення захворювання печінки щодо діагностики та лікування НАЖХП (2022 р.), супровід неалкогольної жирової хвороби печінки включає профілактику цирозу печінки залежно від ступеня фібротичної трансформації. Етіотропна терапія противірусними препаратами показана при вірусних гепатитах. При алкогольній хворобі печінки лікування проводиться абстиненцією, при НАЖХП — дієтотерапією та виконанням регулярних фізичних навантажень з метою зниження маси тіла. Однак не всі рекомендації можуть бути виконані нашими пацієнтами, тому в реальній клінічній практиці нами призначаються різноманітні препарати, дія яких спрямована на компенсацію тих етіологічних чинників, які пацієнт не хоче або не може усунути.
На конгресі EASL-2023 розглядались практичні настанови, ініціативи і зміна термінології, у тому числі НАЖХП. Стеатозна хвороба печінки (SLD) була –обрана як загальний термін, що охоплює різні варіанти етіології стеатозу. Неалкогольна жирова хвороба печінки тепер називається стеатозною хворобою печінки, пов’язаною з метаболічною дисфункцією (MASLD). MASLD визначається в пацієнтів зі стеатозом печінки та наявністю хоча б одного з п’яти кардіометаболічних факторів ризику. Новою категорією, крім власне MASLD, є метаболічна алкогольна хвороба печінки — MetALD, що обрана для опису людей з MASLD, які споживають більшу кількість алкоголю на тиждень (140 г/тиждень для жінок, 210 г/тиждень для чоловіків). Стеатогепатит, пов’язаний з метаболічною дисфункцією (МАСГ), є терміном, що змінює неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Особи, у яких відсутні метаболічні параметри й невідома причина захворювання, мають криптогенну стеатотичну хворобу печінки.
Метаболічна жирова хвороба печінки діагностується в пацієнтів зі стеатозом печінки і будь-яким з наступних трьох станів: надмірна вага/ожиріння, цукровий діабет 2-го типу або ознаки метаболічної дизрегуляції в людей зі зниженою масою тіла. НАЖХП — при стеатозі печінки й за наявності трьох критеріїв: відсутність надмірного вживання алкоголю, відсутність хронічного вірусного гепатиту і відсутність іншої етіології стеатозу печінки.
Звісно, НАЖХП і метаболічний синдром мають двосторонній зв’язок: наявність НАЖХП може викликати прояви метаболічного синдрому, а метаболічний синдром — розвиток НАЖХП. Однією з найпоширеніших причин виникнення НАЖХП є високий рівень вісцерального жиру, який має здатність продукувати велику кількість гуморальних факторів, що впливають на накопичення жиру в гепатоцитах. Жирова тканина має здатність секретувати велику кількість прозапальних цитокінів — фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін-6, які пригнічують продукцію адипонектину, що знижує активність ферментів, які беруть участь у синтезі жирних кислот, що може бути однією з причин наявного взаємозв’язку між НАЖХП та ожирінням. Пацієнти з високим рівнем вісцерального жиру мають найбільший ризик розвитку гіперамоніємії.
Слід відзначити, що детоксикація аміаку в організмі здійснюється переважно в мітохондріях перипортальних гепатоцитів за рахунок зв’язування в орнітиновому циклі з амінокислотами й утворенням нетоксичної сечовини. Частково детоксикація аміаку відбувається в м’язовій тканині в процесі синтезу глутаміну за участю ферменту глутамінсинтетази. Ця реакція з меншою інтенсивністю відбувається в астроцитах головного мозку й перивенозних гепатоцитах печінки. Кінцевим продуктом цих перетворень є нетоксичний глутамін, який виділяється із сечею.
Унаслідок порушення детоксикуючої функції печінки спостерігається підвищення вмісту аміаку в крові, що визначається як гіперамоніємія. Згідно з останніми публікаціями, гіперамоніємія може проявитися мультиорганними симптомами і викликати прогресування НАЖХП. Доведено, що на молекулярному рівні вона супроводжується мітохондріальною дисфункцією, окиснювальним стресом, запаленням, набряком клітин і їх загибеллю. Це призводить до фіброзу, когнітивної дисфункції, саркопенії, інфекції та раку печінки.
На сьогодні відомо, що підвищений рівень аміаку може бути пов’язаний з активацією зірчастих клітин печінки, які відповідають за синтез колагену. Крім того, унаслідок індукованих аміаком змін у цих клітинах можуть спостерігатися порушення гемодинаміки, наростання внутрішньопечінкової портальної гіпертензії, утворення АФК і розвиток фіброзу печінки.
У головному мозку гіперамоніємія чинить вплив на астроцити з розвитком гліопатії. Також відбувається зміна транспортування через гематоенцефалічний бар’єр, зміна енергетичного обміну, пряма нейротоксична дія на астроцити й мембрани нейронів, зниження синтезу вільного глутамату з порушенням глутаматергічної нейротрансмісії та розвиток печінкової енцефалопатії (ПЕ).
Гіперамоніємія призводить до активації міостатину — білка, який негативно впливає на ріст і розвиток м’язової тканини за рахунок сателітних клітин. Порушення енергетичного балансу і функції мітохондрій у м’язах, генерація активних форм кисню сприяють розвитку саркопенії — протеолізу скелетних м’язів, що підвищує ризик сепсису і смерті при цирозі печінки.
Гіперамоніємія має вирішальне значення для розвитку печінкової енцефалопатії і пов’язана зі смертю при термінальній стадії хронічних дифузних захворювань печінки. В одному з досліджень вивчалося клінічне значення варіації аміаку в пацієнтів з гострою або хронічною печінковою недостатністю, яка виникла внаслідок гепатиту В. Ретроспективно було набрано 276 пацієнтів з вірусним гепатитом В. Рівень аміаку пацієнтів документувався серійно. Базовий рівень аміаку, пік аміаку (найвищий рівень) і мінімальний (найнижчий) рівень були скориговані до верхньої межі норми (АММ-ULN). Первинною кінцевою точкою була 28-денна смертність.
Результати дослідження показали, що 28-денна смертність становила 19,2 %, 3-місячна і 12-місячна — 25,7 і 28,2 % відповідно.
Загалом 51 (18,4 %) пацієнт мав явну ПЕ (ступінь 2/3/4). Піковий рівень аміаку був значно вищим у пацієнтів з явною ПЕ і в тих, хто не вижив, порівняно з іншими пацієнтами (Р < 0,001).
Отже, порушення функції печінки в пацієнтів з ХДЗП супроводжується зміною процесу катаболізму і детоксикації амонію в гепатоцитах, що призводить до гіперамоніємії, вираженість якої зростає з розвитком печінкової недостатності. Тоді як зниження рівня амонію запобігає прогресуванню фіброзу печінки і забезпечує потенційне лікування ХДЗП. З огляду на це терапія ХДЗП має бути направлена на гепатопротекцію та детоксикацію. Гепатопротекція забезпечує відновлення мембран клітин, синтез АТФ, антиоксидантну дію та поліпшення внутрішньопечінкового кровотоку. Однак токсичне навантаження на печінку не дає можливості швидко і повністю реалізувати гепатопротекцію. Тривала функціональна недостатність формує умови для хронізації процесу, його прогресування і формування ускладнень. Тому детоксикація амонію та гепатопротекція — це дві важливі мішені в лікуванні ХЗП.
Лікарським засобом, що має подвійний механізм дії — гепатопротекторний і детоксикуючий, є оригінальний L-орнітин-L-аспартат (LOLA; Гепа-Мерц). Завдяки зв’язуванню аміаку в орнітиновому циклі утворення сечовини в печінці і зв’язуванню токсину з глутаматом з утворенням глутаміну в печінці, м’язовій тканині й клітинах астроглії головного мозку Гепа-Мерц реалізує детоксикуючу дію.
Орнітин і аспартат — попередники аргініну в циклі Кребса, донатора оксиду азоту, який поліпшує функцію ендотелію; знижує рівень аміаку в крові, що сприяє деактивації зірчастих клітин печінки і зменшує їх контрактильність, збільшує активність eNOS, впливаючи на внутрішньопечінковий кровотік; поліпшує функції гепатоцитів за рахунок поліпшення енергетичних процесів (синтезу АТФ), регенерації гепатоцитів, синтезу білка. У свою чергу, деактивація ЗКП, підвищення активності eNOS, продукція оксиду азоту в судинах печінки гальмують розвиток фіброзу печінки.
Крім того, важливим ефектом Гепа-Мерц є посилення бета-окиснення жирних кислот у мітохондріях, зниження якого є одним з провідних патогенетичних факторів формування надлишку вільних жирних кислот і відкладення їх у печінці. Орнітин відіграє важливу роль у синтезі поліамінів — біологічно активних речовин, що регулюють синтез білка, ріст і диференціацію клітин, а також продукцію енергетичних субстанцій. Аспартат чинить безпосередню цитопротекторну дію на гепатоцити, запобігаючи зниженню внутрішньоклітинної концентрації АТФ в уражених гепатоцитах і викиду трансаміназ із гепатоцитів, зменшуючи таким чином пошкодження тканини печінки.
Доведено, що гепатопротекторна дія Гепа-Мерц реалізується за рахунок його метаболітів. З L-орнітин-L-аспартату утворюється L-глутамат, який під впливом ферментів розпадається на L-глутамін і глутатіон. Останній є антиоксидантом і зменшує гепатоцелюлярне пошкодження. З L-аргініну утворюється оксид азоту, який поліпшує мікроциркуляцію в печінці.
Сприятливий ефект L-орнітин-L-аспартату на перебіг НАЖХП/НАСГ різної етіології підтвердила робота R.W. Butterworth et al., у якій зазначено, що 12-тижневе застосування препарату сприяло зниженню рівня АсАТ на 46,6 %, АлАТ — на 40,57 % і гамма-глутамілтранспептидази — на 60,82 % порівняно з вихідними показниками, що свідчить про зменшення вираженості цитолізу у хворих, які отримували лікарський засіб.
Автори дослідження дійшли висновку, що Гепа-–Мерц при НАЖХП/НАСГ різної етіології забезпечує дозозалежне зниження активності печінкових ферментів, тригліцеридів, істотне поліпшення співвідношення розмірів печінки/селезінки за даними комп’ютерної томографії і печінкової мікроциркуляції.
Гепа-Мерц не тільки ефективно знижує показники печінкових проб, С-реактивний білок, покращує ліпідний профіль, але і надійно зменшує рівень амонію в крові пацієнтів з метаболічними розладами, у тому числі із цукровим діабетом 2-го типу. Позитивна динаміка в клінічний картині та печінкових пробах продемонстрована також у популяції пацієнтів з алкогольною хворобою печінки та стеатозом печінки.
Останні досягнення стосовно печінкової енцефалопатії свідчать про те, що основним фактором, що сприяє її розвитку, є накопичення аміаку. Печінково-специфічні й нокаут-глутамінсинтетази призводять до різко підвищеної системної гіперамоніємії, подальшого церебрального окисного стресу і когнітивних змін, що узгоджується з концепцією, що печінка є невід’ємною частиною підтримки гомеостазу аміаку в організмі. У роботі 2023 року показано, що гіперамоніємія індукує мікрогліальну активацію запалення NLRP3 через мітохондріальний окиснювальний стрес при печінковій енцефалопатії та може сприяти розвитку когнітивних порушень.
Завдяки прогресу в галузі патофізіології були створені нові препарати, що знижують рівень аміаку для подолання тягаря хвороби. Механізми дії нових агентів (пре- і пробіотиків) суттєво відрізняються і включають зміну кишкової мікробіоти, відновлення цілісності кишкового ендотелію, вплив на окиснювальний стрес, маркери запалення та модуляцію нейротоксинів. Тому традиційне лікування ХЗП препаратом Гепа-Мерц можна також доповнити призначенням рифаксиміну або інуліну.
Висновки
— ХЗП належать до гіперендемічних хвороб сучасності, асоціюються з високими ризиками фібротичної трансформації та цирозу.
— Необхідно діагностувати й лікувати різні стадії ХЗП шляхом корекції етіологічних чинників, ефективної гепатопротекції та зменшення темпів фібротичної трансформації (усунення гіперамоніємії препаратом Гепа-Мерц).
— Гепа-Мерц у першу чергу показаний при високій і помірній активності НАСГ, симптомах ПЕ, високому ступені фіброзу та цирозі печінки, а також може бути рекомендований з метою зменшення фібротичної транс–формації при гіперамоніємії.
UA-HEME-PUB-032024-07