Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 20, №5, 2024

Актуальність. Після інфікування вірусом SARS-CoV-2 і багаторазового щеплення різними вакцинами беззаперечна дія масивного антигенного вантажу, який отримали і продовжують отримувати різні когорти пацієнтів. Епідемія SARS-CoV-2 не закінчена, і довготривала персистенція вірусу сприяє формуванню різних симптомів, ускладнень і розвитку хірургічних невідкладних станів. Симптомокомплекс постковідного синдрому (ПКС), пов’язаний з прогресуванням індивідуальних порушень імунорезистентності та формуванням автоімунного компонента, спостерігається у 40 % пацієнтів, це може бути предиктором розвитку серцево-судинної патології. Надання медичної допомоги пацієнтам при коморбідному перебігу ПКС і ургентної хірургічної серцево-судинної патології є дуже складним, і дослідження імпринтованих порушень імунорезистентності є важливим. Мета: визначення ролі порушення показників імунорезистентності у пацієнтів з коморбідними ПКС і ургентною серцево-судинною патологією та виявлення специфічних маркерів, асоційованих з тяжкістю патологічного стану та високим ризиком летальності. Матеріали та методи. Обстежено 145 пацієнтів віком від 33 до 84 років, які перехворіли на COVID-19 у різні періоди пандемії з розвитком ПКС та хірургічної серцево-судинної патології (аневризми аорти і стегнової артерії, оклюзія аорти, стеноз аортального клапана, тромбози магістральних судин, ішемічна хвороба серця, інфекційний ендокардит, інфаркт міокарда). Використані методи: мікроскопія (світлова, люмінесцентна, конфокальна), спектрофотометрія, латексна аглютинація, імунотурбідиметрія, гравіметрія, проточна цитофлуориметрія, імуноферментний аналіз. Результати. Виявили збільшення частоти невідкладних хірургічних серцево-судинних патологій з ризиком тромбогенних порушень у результаті розвитку імунозапальних реакцій, що виникають на тлі сформованого ПКС. В обстежених пацієнтів з коморбідними станами виявили темпоральні прояви індивідуальних імунопатологічних реакцій з різним ступенем вираженості в різні періоди пандемії. У першому періоді (2020–2021 рр.) на тлі наявності у пацієнтів клітин-персисторів виявили порушення гуморальної і клітинної ланок вродженого імунітету (підвищення С3- і С4-компонентів комплементу і прозапальних інтерлейкінів — ІЛ-6, ІЛ-18; дисфункцію фагоцитозу; наявність антитіл до тромбоцитів і ядерних компонентів (ANA), зокрема аміноацил-тРНК-синтетаз). В обстежених пацієнтів у цей період виявили значне збільшення сироваткового вмісту олігопептидної цитотоксичної фракції DAMР (молекулярні патерни, асоційовані з пошкодженням). У другому періоді пандемії (2022–2023 рр.) у пацієнтів з тяжким перебігом коморбідної патології, особливо у 17 % випадків летальності, була підвищена олігонуклеотидна фракція DAMР і розширений комплекс симптомів ПКС, який був пов’язаний з певними змінами маркерів адаптивного імунітету у вигляді порушення співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів на тлі лімфопенії; значного підвищення рівня індуктора цитотоксичності — маркера ранньої активації Т-лімфоцитів СD3+СD4+СD25+; значного зниження експресії костимулюючих молекул СD3+СD4+СD28+ Т-хелперів, розвитку мітохондріальної дисфункції та багаторазового збільшення репертуару автоантитіл ANA. Висновки. Виявлені імунологічні маркери тяжкості перебігу і ризику летальності у пацієнтів з коморбідним перебігом ПКС та ургентної серцево-судинної патології доцільно брати до уваги при розробці персоніфікованих методів лікувальної тактики.

Background. Against the background of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection and after multiple vaccinations with various vaccines, the effect of the massive antigenic load that various cohorts of patients received and continue to receive is undeniable. The SARS-CoV-2 epidemic is not over, and the long-term persistence of the virus contributes to the formation of various symptoms, complications, and the surgical emergencies. The symptoms of post-COVID syndrome (PCS) associated with the progression of individual disorders of immune resistance and autoimmune component formation in 40 % of patients is a predictor of the cardiovascular pathology. It is very difficult to provide medical care to patients with a comorbid course of PCS and urgent surgical pathology, and the study of imprinting disorders is important. The aim is to determine the role of impaired immune resistance in patients with comorbid PCS and urgent cardiovascular condition and to identify specific markers associated with the severity of the pathology and high risk of mortality. Materials and methods. We examined 145 patients aged 33 to 84 years who had COVID-19 in different periods of the pandemic with the development of PCS and cardiovascular disease (aortic and femoral artery aneurysm, aortic occlusion, aortic stenosis, thrombosis of major vessels, coronary heart disease, infectious endocarditis, myocardial infarction). Methods used were microscopy (light, luminescent, confocal), spectrophotometry, latex agglutination, immunoturbidimetry, gravimetry, flow cytometry, enzyme-linked immunosorbent assay. Results. We revealed an increase in the frequency of urgent surgical cardiovascular pathologies with the risk of thrombogenic disorders due to immunoinflammatory reactions arising against the background of the formed PCS. In the examined patients with comorbidities, temporal manifestations of individual immunopathological reactions of varying severity were found in different periods of the pandemic. In the first period (2020–2021), against the background of persisters presence, violations of humoral and cellular innate immunity were detected (an increase in C3 and C4 complement components and pro-inflammatory interleukins 6 and 18; phagocytosis dysfunction; presence of antibodies to platelets and nuclear components, including aminoacyl-tRNA synthetase). During this period, the examined patients had a significant increase in the serum content of the oligopeptide cytotoxic DAMP fraction (molecular patterns associated with damage). During the second period (2022–2023), patients with a severe course of comorbidity, especially in cases of mortality (17 %), had an increased oligonucleotide DAMP fraction and an expanded complex of PCS symptoms. This was associated with certain changes in markers of adaptive immunity: the violation in the ratio of T lymphocyte subpopulations against the background of lymphopenia, a significant increase in the level of cytotoxicity inducer — a marker of the early activation of T lymphocytes CD3+CD4+CD25+, a significant decrease in the expression of costimulatory molecules CD3+CD4+CD28+ of T helpers, development of mitochondrial dysfunction and a multiple increase in the antinuclear antibodies. Conclusions. Identified immunological markers of severity and the risk of mortality in patients with a comorbid course of PCS and urgent cardiovascular pathology should be taken into account when developing personalized treatment methods.

постковідний синдром; серцево-судинна патологія; коморбідні стани; маркери вродженого та адаптивного імунітету; цитотоксичні фракції DAMР; мітохондріальна дисфункція; показники гемостазу; антинуклеарні автоантитіла

post-COVID syndrome; cardiovascular pathology; comorbidities; innate and adaptive immunity markers; cytotoxic DAMP fractions; mitochondrial dysfunction; indicators of hemostasis; antinuclear autoantibodies

1. Дуда О.К., Манжелєєва І.В., Вега А.Р. Постковідний синдром — нова актуальна проблема сучасної медицини. Інфекційні хвороби. 2020. № 4(102). С. 5-11. DOI: 10.11603/1681-2727.2020.4.11890.
2. Carfi A., Bernabei R., Landi F. еt al. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. Jama. 2020. 324 (6). 603-605. DOI: 10.1001/jama.2020.12603.
3. AlJishi J.M., Al-Tawfiq J.A. Intermittent viral shedding in respiratory samples of patients with SARS-CoV-2: observational analysis with infection control implications. J Hosp Infect. 2020. 107. 98-100. DOI: 10.1016/J.JHIN.2020.09.011.
4. Huang C., Wang Y., Li X. еt al. Сlinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lance. 2020. 395. 497-506. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
5. Nishiga M., Wang D.W., Han Y. et al. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives. Nat. Rev. Cardiol. 2020. 17(9). 543-558. DOI: 10.1038/s41569-020-0413-9.
6. Хиць А. СOVID-19: сучасні можливості попередження ушкодження життєвозначущих органів в умовах пандемії. Український медичний часопис. 2021. С. 1-2.
7. Monteil V., Kwon H., Prado P. et al. Inhibition of SARS-Cov-2 Infections in Engineered Human Nissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2. Cell. 2020. 181 (4). 905-913.e7. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.004. 
8. Клімова О.М., Калашникова Ю.В., Дроздова Л.А., Мережко О.С., Лавінська О.В., Сідоряк А.В. Тривалі імунозапальні реакції у хворих із Сovid-19-асоційованою хірургічною патологією в постковідному періоді. Харківська хірургічна школа. 2021. № 3 (108). С. 27-34. DOI: https:// doi.org/10.37699/2308-7005.3.2021.06. 
9. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., Van der Meer N.J.M., Arbous M.S., Gommers D.A.M.P.J., Kant K.M., et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with 
10. COVID-19. Thromb Res. 2020. 191. 145-147. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013. 
11. Zhang Q., Raoof M., Chen Y. et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010. 464. Р. 104-107. http://doi.org/10.1038/nature08780.
12. Alwan N.A. The road to addressing long Covid. Science. 2021. 373. Р. 491-493. DOI: 10.1126/science.abg7113.
13. Al-Aly Z., Xie Y., Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19. Nature. 2021. 594. 259-264. DOI: 10.1038/s41586-021-03553.
14. Nunn A.V.W., Guy G.W., Brysch W., Bell J.D. Understanding Long COVID. Mitochondrial Health and Adaptation — Old Pathways, New Problems. Biomedicines. 2022. 10. 3113. DOI: 10.3390/biomedicines10123113.
15. Chen L.Y.C., Hoiland R.L., Stukas S., Wellington C.L., Sekhon M.S. Confronting the controversy: interleukin-6 and the 
16. COVID-19 cytokine storm syndrome. The European Respiratory Journal. 2020. 56(4).2003006. DOI: 10.1183/13993003.03006-2020.
17. Manz M.G., Boettcher S. Emergency granulopoiesis. Nat. Rev. Immunol. 2014. 14. 302-314. DOI: 10.1038/nri3660.
18. Biassoni R., Malnati M.S. Human Natural Killer Receptors, Co-Receptors, and Their Ligands. Curr Protoc Immunol. 2018 Apr. 121(1). e47. DOI: 10.1002/cpim.47. 
19. Zafarani A., Razizadeh M.H., Pashangzadeh S., Amirzargar M.R., Taghavi-Farahabadi M., Mahmoudi M. Natural killer cells in COVID-19: from infection, to vaccination and therapy. Future Virol. 2023 Feb. 10.2217/fvl-2022-0040. DOI: 10.2217/fvl-2022-0040. 
20. Ghasemzadeh M., Ghasemzadeh A., Hosseini E. Exhausted NK cells and cytokine storms in COVID-19: Whether NK cell therapy could be a therapeutic choice. Hum Immunol. 2022 Jan. 83(1). 86-98. DOI: 10.1016/j.humimm.2021.09.004.
21. Aziz M., Fatima R., Assaly R. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: A meta-analysis. J Med Virol. 2020. 92(11). 2283-2285. DOI: 10.1002/jmv.25948. 
22. Koga S. [A novel molecular marker for thrombus formation and life prognosis — clinical usefulness of measurement of soluble fibrin monomer-fibrinogen complex (SF)] [Article in Japanese] Rinsho Byori. The Japanese Journal оf Clinical Pathology. 2004. 52(4). 355-61. PMID: 15164605. 
23. Klimova E.M., Bozhkov A.I., Lavinska O.V., Drozdova L.A., Kurhuzova N.I. Low molecular weight cytotoxic components (DAMPs) form the post-COVID-19 syndrome. Immunobiology. 2023. 228. Iss. 1. 
24. No 152316. 1-14. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2022.152316.
25. Garg A.D., Nowis D., Golab J., Vandenabeele P., Krysko D.V., Agostinis P. Immunogenic cell death, DAMPs and anticancer therapeutics: an emerging amalgamation. Biochim Biophys Acta. 2010. 1805. 53-71. DOI: 10.1016/j.bbcan.2009.08.003.
26. Nakahira K., Hisata S., Choi A.M. The Roles of Mitochondrial Damage-Associated Molecular Patterns in Diseases. Anti-
27. oxid Redox Signal. 2015 Dec 10. 23(17). 1329-50. DOI: 10.1089/ars.2015.6407.
28. West A.P., Khoury-Hanold W., Staron M., et al. Mitochondrial DNA stress primes the antiviral innate immune response. Nature. 2015 Apr 23. 520(7548). 553-557. DOI: 10.1038/nature14156.
29. Carrillo J., Izquierdo-Useros N., Avila-Nieto C. et al. Humoral immune responses and neutralizing antibodies against SARS-CoV-2; implications in pathogenesis and protective immunity. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2021. 538. 187-191. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.10.108.
30. Rabaan A.A., Al-Ahmed S.H., Muhammad J. et al. Role of Inflammatory Cytokines in COVID-19 Patients: A Review on Molecular Mechanisms, Immune Functions, Immunopathology and Immunomodulatory Drugs to Counter Cytokine Storm. Vaccines. 2021;9:436. DOI: 10.3390/vaccines9050436. 
31. Rowe J.H., Ertelt, J.M., Way, S.S. Foxp3(+) regulatory T cells, immune stimulation and host defence against infection. Immuno-logy. 2012. 136(1). 1-10. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2011.03551.x.
32. Papagno L., Spina C.A., Marchant A. et al. Immune activation and CD8+ T-cell differentiation towards senescence in HIV-1 infection. PloS Biol. 2004. 2(2). E20. DOI: 10.1371/journal.pbio.0020020.
33. Trautmann L., Janbazian L., Chomont N. et al. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to rever-sible immune dysfunction. Nat Med. 2006. 12(10). 1198-202. DOI: 10.1038/nm1482.
34. Trahtemberg U., Fritzler M.J., On behalf of the COVID-19 chapter of the “Longitudinal Biomarkers in Lung Injury” study group. COVID-19-associated autoimmunity as a feature of acute respiratory failure. Intensive Care Medicine. 2021. 47(7). 801-804. DOI: 10.1007/s00134-021-06408-z.
35. Giacomello M., Pyakurel A., Glytsou C., Scorrano L. The cell bio-logy of mitochondrial membrane dynamics. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020. 21. 204-224. DOI: 10.1038/s41580-020-0210-7.