Газета «Новости медицины и фармации» 11(247) 2008

Введение

Аллергический ринит и круглогодичный неаллергический ринит относятся к широко распространенным заболеваниям, требующим активного терапевтического вмешательства. Среди симптомов, причиняющих неудобство больным, можно выделить следующие: зуд в полости носа, чихание, обильное отделяемое из носа, заложенность носа и изменение голоса. Тактика лечения таких пациентов может быть самой разнообразной, начиная с активного избежания контакта с аллергенами, фармакотерапии, иммунотерапии и заканчивая хирургическим вмешательством. Появление в 1973 г. мощных глюкокортикоидов (ГК), которые можно вводить местно в полость носа без риска развития нежелательных системных эффектов [1], стало существенным шагом вперед и привело к возрастанию значимости фармакологического подхода в терапии аллергических ринитов, круглогодичных неаллергических ринитов и полипоза носа.

В настоящей статье сделан обзор литературы, отражающий 30-летний опыт применения местных ГК для лечения ринитов.

Лекарственные средства

К глюкокортикоидам, наиболее часто используемым для интраназального лечения, относят беклометазона дипропионат, флунизолид, будесонид, флютиказона пропионат, триамцинолона ацетонид и мометазона фуроат. Как показал поиск в Medline, эффективность этих препаратов оценена более чем в 100 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Для более глубокого изучения этого вопроса читателю необходимо обратиться к ссылкам [2–6], а также к согласительным документам по ринитам [7–9].

Дексаметазон в течение многих лет применяли в качестве интраназального спрея, и в некоторых странах он до сих пор присутствует на фармацевтическом рынке. Однако еще в 1967 г. было показано, что в рекомендуемых терапевтических дозах препарат оказывает влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [10]. Это связано с длительным периодом полувыведения дексаметазона из-за затрудненного метаболизма в печени. В соответствии с имеющимися рекомендациями дексаметазон необходимо заменять препаратами из списка, приведенного ниже, поскольку они хорошо метаболизируются в печени.

Беклометазона дипропионат (беклометазон) интенсивно изучали с того момента, когда в 1973 г. было сделано первое сообщение об этом препарате [1]. На фармацевтическом рынке Великобритании он появился в 1974 г., а в настоящее время доступен более чем в 100 странах мира. Беклометазон является тем веществом, которое дольше всего применяется при лечении патологии дыхательных путей. Поэтому эффективность всех новых местных ГК всегда оценивают в сравнении с беклометазоном.

Флунизолид был предложен для интраназального применения в 1976 г. [11]. Как и другие вещества этой группы, флунизолид плохо растворяется в воде. Поэтому его растворяют в смеси полиэтиленгликоля и пропиленгликоля. Остальные местные ГК выпускают в виде водных суспензий. Флунизолид появился в продаже в 1978 г. и сегодня доступен в большинстве стран мира.

Будесонид является негалогенизированной молекулой, в связи с чем более полно инактивируется в печени по сравнению с беклометазоном. Более того, период полувыведения из плазмы у беклометазона составляет 15 ч, а у флунизолида и будесонида — около 2 ч. Впервые о будесониде заговорили в 1980 г., и к настоящему времени он доступен в большинстве стран [12].

Флютиказона пропионат (флютиказон) относится к интенсивно изучаемым веществам, характеризуется минимальной биодоступностью при попадании в желудочно-кишечный тракт [13–15]. Сегодня это средство распространено повсеместно.

Триамцинолона ацетонид (триамцинолон) является хорошо известным ГК, нашедшим широкое применение в дерматологии. Относительно недавно во многих странах он был рекомендован для интраназального применения [16].

Мометазона фуроат (мометазон)  — наиболее «молодое» и интенсивно изучаемое лекарственное вещество, также обладающее минимальной биодоступностью при поступлении в желудочно-кишечный тракт [17].

Сравнение лекарственных средств

Для того чтобы сравнить препараты между собой, были выполнены многочисленные исследования (см. обзор Bousquet et al. [9]). Согласно накопленным данным все вышеперечисленные средства обладают сходной эффективностью, а незначительные различия касаются лишь силы их действия (количества вещества в мг, необходимого для достижения эффекта. — Прим. перев. ). Например, у флютиказона сила действия в два раза выше, чем у беклометазона [18, 19]. Надлежащая оценка терапевтического индекса (соотношение между эффективностью и системной активностью) не выполнялась. Серьезных исследований доза/эффект и доза/побочный эффект также нет.

Местное действие как альтернатива системному

Нет сомнений, что современные ГК, выпускаемые в виде аэрозолей, оказывают свое воздействие при ринитах благодаря местному, а не системному воздействию. Убедительное клиническое подтверждение тому — выраженное влияние на симптомы со стороны носа при сезонных аллергических ринитах при одновременном отсутствии или очень слабом влиянии на симптомы со стороны глаз [21, 22]. Ранее предполагали, что наличие местной и отсутствие системной активности было обусловлено низкой абсорбцией препаратов из полости носа. Однако такого не бывает, чтобы вещество действовало на клетки воспаления в слизистой оболочке, не подвергалось местному метаболизму и при этом не всасывалось. Сегодня стало ясно, что отсутствие системных эффектов при использовании клинически значимых доз связано с высокой силой действия ГК в сочетании с быстрой элиминацией в печени и коротким периодом полувыведения.

Терапевтическая тактика

Системы доставки

Из-за плохой растворимости местных ГК в воде их стали выпускать в виде аэрозолей на основе хлорофлюорокарбонов (CFC) или фреонов, сжатых под давлением. Подобные спреи были удобны в использовании, однако высокая линейная скорость аэрозоля приводила к тому, что препарат плохо распределялся в полости носа [23–25]. В настоящее время молекулы ГК доступны в качестве водных суспензий, распыляемых за счет создания давления при нажатии рукой. Данная система доставки обеспечивает лучшее распределение препарата в полости носа по сравнению с аэрозолем, сжатым под давлением [23–26].

Позднее были разработаны мультидозовые устройства, позволяющие распылять будесонид в виде порошка [29, 30]. По эффективности эта система доставки сравнима с аэрозолями, сжатыми под давлением, и не вызывает раздражения. Данная форма ГК имеет преимущества, поскольку не содержит фреон, консерванты, любриканты и несущий (транспортный) порошок. Однако в этом случае часть молекул ГК достигает нижних отделов респираторного тракта [31], что, впрочем, может быть полезным при лечении пациентов с сенной лихорадкой и астмой. Дети, по всей вероятности, не могут создать достаточный по силе инспираторный поток, который бы обеспечил вдыхание порошка в количестве, достаточном для проявления терапевтической эффективности [32]. Очень мало имеется информации о том, как симптомы ринита, например гиперсекреция или заложенность носа, влияют на эффективность аэрозолей, сжатых под давлением либо работающих за счет ручного нажатия, и порошков, распыляемых мультидозовыми устройствами [33].

Дозы

Когда появился беклометазон, для интраназального и интрабронхиального применения рекомендовали одинаковую дозу — 400 мкг/день. Это приводило к тому, что концентрация препарата в расчете на квадратный сантиметр слизистой оболочки в полости носа была выше, чем в бронхах. Общепринято, что при ринитах назначают 400 мкг/день беклометазона у взрослых и половину этой дозы у детей [34]. Применение ГК интраназально является высокоэффективным, однако у некоторых пациентов обычные дозы оказываются недостаточными. Поэтому в ряде исследований была оценена пригодность более высоких доз ГК. В двух исследованиях было показано, что при тяжелой сенной лихорадке доза флютиказона 200 мкг 2 раза в день была более эффективной, чем доза 200 мкг/день [35, 36]. При круглогодичном рините беклометазон в дозе 800 мкг был значительно более эффективен, чем в дозе 200 мкг (однако в расчет брался только один показатель эффективности) [37]. Также было выявлено, что при круглогодичных ринитах имеется тенденция к более высокой эффективности будесонида в дозе 800 мкг по сравнению с 400 мкг [38]. В двух исследованиях с моделью «искусственной повторной провокации пыльцой», где дозы аллергенов подбирали индивидуально, были обнаружены дозозависимые эффекты будесонида [39, 40]. Если подвести итоги, то при естественных заболеваниях дозозависимый характер действия интраназальных ГК окончательно не был установлен, хотя при ежедневных повторных провокациях пыльцой дозозависимый эффект удалось верифицировать. В целом не рекомендуется лечить риниты высокими дозами ГК. Однако более высокие, чем обычно, дозы ГК все же могут понадобиться в течение короткого времени пациентам с наличием тяжелой симптоматики.

Кратность применения

Непонятно почему, но при появлении беклометазона его прописывали 4 раза в день. В последующие годы кратность назначения препарата была уменьшена до 2 раз в день. А согласно данным большого количества контролируемых исследований, выполненных в последние годы, особенно с вовлечением флютиказона, для большинства пациентов достаточно однократного применения препарата в течение дня [41–43]. Тем не менее очень вероятно, что ряд пациентов с тяжелыми симптомами, особенно по утрам, нуждаются не только в более высоких дозах, но и в двухкратном приеме препарата [35, 36]. Создается впечатление, что между ГК нет каких-либо различий в отношении возможности их использования один раз в день.

Правила для пациентов

Вероятно, тщательный инструктаж пациентов является важным для успеха терапии, хотя контролируемые исследования этот факт не подтверждают. Пациентов необходимо обучать правилам пользования спреем, тем более что для различных устройств они могут различаться. Очевидно, что перед применением препарата носовые пути должны быть настолько очищены, насколько это возможно. Пациентам необходимо сообщить, что им не стоит ждать облегчения сразу же после применения ГК в виде спрея, как это обычно бывает после использования спрея препарата-вазоконстриктора. При сезонных аллергических ринитах желаемый терапевтический эффект достигается через несколько дней, а при хронических ринитах — через еще больший промежуток времени.

Важно обратить внимание пациентов, что спрей необходимо использовать регулярно. Когда желаемый эффект достигнут, у некоторых пациентов доза может быть снижена до 200 или даже 100 мкг/день. Чтобы выяснить, необходимо ли пациенту продолжать терапию, следует попросить его прекратить пользоваться спреем несколько раз в течение года. Если заболевание все еще остается в активной фазе, симптомы будут рецидивировать, хотя у некоторых пациентов может пройти несколько недель, прежде чем они манифестируют. Например, показано, что у многих пациентов на фоне периодического лечения можно достичь удовлетворительного контроля заболевания в течение 14 дней, после чего симптомы рецидивируют [44].

Эффективность

Нет сомнения, что современные местные ГК высокоэффективны в отношении сезонных и круглогодичных аллергических ринитов, круглогодичных неаллергических ринитов и полипоза носа, причем как у взрослых, так и у детей. Более чем в 100 плацебо-контролируемых исследованиях обнаружили значительно лучший эффект у ГК по сравнению с плацебо.

Побочные эффекты и безопасность при длительном применении

Местные побочные эффекты

Когда местный ГК впервые распыляется в полость носа, может развиться чихание. Пациентов необходимо убедить в том, чтобы они продолжали лечение, поскольку через несколько дней, как правило, данный симптом исчезает [45]. Часто наблюдается ощущение сухости в полости носа, обусловленное наличием корок с примесью крови. Может развиваться носовое кровотечение. Хотя упомянутые побочные эффекты имеют сходство с теми, которые развиваются на коже при использовании мазей с ГК, их патогенез является различным. Это подтверждается тем, что геморрагические корки в носу могут развиваться уже через несколько дней после начала лечения и, по-видимому, это состояние не усугубляется при назначении длительной терапии. Как правило, пациенты могут продолжить лечение, если им подсказать, что они могут уменьшить дозу, начать принимать препарат один раз в день и регулярно смазывать полость носа нейтральной мазью. Имеются лишь единичные сообщения о развитии перфорации перегородки вследствие интраназальной ГК-терапии. Сухость в носу, коркообразование и активное очищение носа (сморканье) могут быть симптомами основного заболевания. Однако нет причин сомневаться и в том, что все перечисленное может быть, хотя и редко, побочными эффектами при назначении ГК-спреев [46].

Когда интраназальные ГК только появились, существовали опасения, что они могут вызывать атрофию слизистой оболочки. Однако всесторонние длительные клинические исследования и изучение биоптатов не подтвердили факт наличия подобных изменений в полости носа [47].

На сегодняшний день нет данных о том, чтобы местные ГК увеличивали частоту либо тяжесть течения вирусных или бактериальных инфекций полости носа или околоносовых пазух.

Системные побочные эффекты

В ходе длительных серий исследований у взрослых пациентов, получавших на протяжении длительного времени интраназальную терапию всеми вышеперечисленными ГК в дозе 200–400 мкг/день, было обнаружено, что риск развития системных побочных эффектов отсутствует или минимален [48]. Имеется только одно сообщение о развитии задней субкапсулярной катаракты после интраназального применения ГК [49]. Однако это может быть просто случайным совпадением, поскольку в контролируемых длительных исследованиях не были обнаружены какие-либо причинно-следственные взаимоотношения между ГК и упомянутой патологией [50]. В противоположность системному применению ГК местное интраназальное использование ГК не оказывает влияния на внутриглазное давление [51]. Теоретически даже малые дозы ГК, вводимые в течение длительного периода времени, могут вносить вклад в развитие остеопороза, особенно у женщин в постменопаузальном периоде. Однако при проведении очень большого исследования методом «случай — контроль» лиц пожилого возраста не удалось обнаружить какого-либо влияния интраназальных ГК на частоту переломов бедра [52]. В краткосрочном исследовании у детей, получавших «взрослую» дозу будесонида (200 мкг 2 раза в день), выявлено замедление роста [53]. Однако данный эффект не проявлялся в том случае, если дети получали препарат однократно в дозе 200 мкг утром. Длительная терапия в течение 1–2 лет будесонидом в дозе 256–400 мкг у детей в возрасте 5–15 лет не оказывала какого-либо негативного влияния на рост [54]. Кроме того, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 150 детей в возрасте от 3,5 до 9 лет не было обнаружено какого-либо влияния на скорость роста при лечении флютиказоном в дозе 200 мкг в течение 1 года [55]. Таким образом, риск торможения роста следует признать очень малым [56, 57].

Важно знать, что некоторые пациенты используют ингаляционные ГК для лечения заболеваний как верхних, так и нижних дыхательных путей. Принимая во внимание общую системную стероидную нагрузку у этих пациентов, с точки зрения клинической безопасности необходимо использовать самые малые дозы ГК, позволяющие контролировать симптомы. Следует отметить, что ингаляционные ГК, назначаемые при патологии нижних дыхательных путей, дополнительно могут оказывать положительное воздействие на верхние дыхательные пути. Отсюда следует, что если несколько ГК назначается одновременно для терапии как верхних, так и нижних дыхательных путей, то, по всей видимости, в некоторых случаях их дозы могут быть уменьшены [58].

Сравнение с другими видами лечения

Современные ГК-аэрозоли однозначно более эффективны при аллергических ринитах, чем кромогликат натрия [59]. На сегодняшний день опубликованы результаты по крайней мере 14 исследований, в которых сравнивали местные ГК и пероральные антигистаминные препараты (общее количество пациентов превышает 2500 человек) [60]. Во всех исследованиях, за исключением двух, показано, что ГК более эффективны в отношении симптомов со стороны носа, чем антигистаминные препараты. Описанное преимущество ГК по сравнению с антигистаминными препаратами было подтверждено и при проведении метаанализа [61]. Кроме того, метаанализ не выявил какой-либо разницы между этими двумя классами препаратов в отношении влияния на глазные симптомы, что довольно трудно объяснить. В одном из исследований интраназальное введение флютиказона в дозе 200 мкг было более эффективным по сравнению с комбинированным введением антигистаминного препарата лоратадина и лейкотриенового антагониста монтелукаста [62].

Комбинированная терапия

Если антигистаминные препараты применять в комплексе с ГК-аэрозолем, то симптомы со стороны носа лучше купируются [63]. Однако, как свидетельствует крупное двойное слепое исследование, эффективность терапии не увеличивается в том случае, если, наоборот, при применении ГК дополнительно назначают антигистаминный препарат [61, 64]. Следовательно, необходимость сочетанного использования препаратов при тяжелом течении заболевания, регламентируемая международными согласительными докладами, является весьма спорной [8, 9]. Единственный документированный дополнительный эффект в этом случае — увеличение стоимости лечения. Общепризнано, хотя и не доказано, что назначение системных ГК может увеличивать эффективность местного лечения при тяжелом течении заболевания.

Сезонный аллергический ринит

Более чем в 50 исследованиях продемонстрировано, что местные ГК высокоэффективны при сенной лихорадке, при этом результаты лечения оцениваются как «хорошие» и «блестящие» у 70–90 % пациентов [1, 11, 65, 66]. Учитывая столь высокую эффективность и ограниченную продолжительность терапии, местные ГК должны рассматриваться как средства первого выбора при терапии сезонных аллергических ринитов. Эпизодически могут назначаться антигистаминные препараты. Интересно, что интраназальный ГК-спрей эффективен в отношении кашля и в некоторой степени положительно влияет на реактивность бронхов и симптомы астмы [67–71].

Круглогодичный ринит

Круглогодичный ринит лечить сложнее, чем сенную лихорадку. Tarlo и соавторы [72] обнаружили, что только у 54 % пациентов с круглогодичным ринитом удается достичь приемлемого улучшения симптомов при использовании ГК-спрея. Однако на фоне перорального приема короткодействующего преднизолона использование местного лечения приводило к умеренному и выраженному уменьшению симптомов у 73 % больных. В тяжелых случаях, когда эффект местных ГК оказывается недостаточным, в схему лечения рекомендуется добавлять короткодействующие системные ГК, если для назначения таковых нет медицинских противопоказаний. Даже у большинства тех пациентов, которые страдают от круглогодичного неаллергического ринита, ГК эффективно контролируют назальные симптомы [12, 73–75].

Полипы носа

Местные ГК уменьшают выраженность назальных симптомов, размер полипов [76–79] и количество рецидивов после полипэктомии, особенно у тех пациентов, которым ранее часто выполнялись полипэктомии [80, 81]. Следовательно, по мнению многих авторов, местные ГК необходимо использовать до и после хирургического удаления полипов, при этом лечение, как правило, должно быть длительным. Имеющиеся симптомы могут быть осложнены вирусной или бактериальной инфекцией верхних дыхательных путей. Использование в этом случае короткодействующих системных ГК помогает справиться с обструкцией. Многие пациенты с полипозом носа потерю обоняния расценивают как серьезную проблему. И хотя исследования подтвердили, что местные ГК в этом случае оказывают некоторое положительное действие, клинический опыт свидетельствует о том, что подобная терапия является все же малоэффективной. Следует признать, что на сегодняшний день помощь пациентам с тяжелым полипозом находится все еще в неудовлетворительном состоянии. Однако состояние больных может быть улучшено комбинированным назначением местных ГК и короткодействующих системных ГК в сочетании с хирургическим вмешательством [79].

Медикаментозный ринит

В плацебо-контролируемом исследовании интраназальных ГК, назначаемых при медикаментозном рините, было обнаружено более быстрое начало редукции симптомов и уменьшение отека слизистой, развивающегося после отмены вазоконстрикторов [82]. В еще одном исследовании выявили эффективность местных ГК при гиперемии, вызванной отменой оксиметазолина [83]. Следовательно, при медикаментозных ринитах, связанных с прекращением приема вазоконстрикторов, необходимо рекомендовать короткий курс интраназальных ГК.

Обычная простуда и синуситы

Так как во многих плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что местные ГК неэффективны при обычной простуде [84], не следует назначать их в этих случаях. Интересно, что ГК высокоэффективны при эозинофилозависимом воспалении и аллергии, но не оказывают влияния при нейтрофилозависимом воспалении и инфекции. Таким образом, ГК не оказывают клинически значимого общего противовоспалительного действия в полости носа.

Клинически сложно бывает дифференцировать обычную простуду и синусит [85]. Кроме того, симптомы и данные, получаемые при визуализационных методах исследования, могут быть противоречивыми. При выполнении пациенту с обычной простудой компьютерной томографии, как правило, обнаруживается синусит, а у пациентов с полипозом носа обязательно выявляется синусит независимо от того, есть ли симптомы воспаления пазух. В небольших исследованиях, посвященных изучению эффективности местных ГК при обострениях хронического рецидивирующего синусита, целесообразность назначения данной группы препаратов не была подтверждена [86–89]. Однако результаты трех новых плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности местных ГК при вышеупомянутой патологии, оказались более многообещающими — была отмечена редукция симптомов заболевания, правда, без улучшения визуальной картины по данным компьютерной томографии [90–92]. У пациентов, чувствительных к ГК-терапии, эффекты в отношении ринита могут маскироваться под эффекты в отношении синусита. Поэтому при включении в исследования, посвященные синуситам, некоторых больных, чувствительных к ГК (полипоз носа, круглогодичный эозинофильный ринит), можно получить ложноположительные результаты.

Следует сказать, что многие клиницисты убеждены, что местные ГК эффективны при лечении синуситов. Между тем эта точка зрения подтверждается лишь в отдельных контролируемых исследованиях, поэтому использование местных ГК у пациентов с синуситом является весьма спорным. Четких рекомендаций по использованию интраназальных ГК для лечения хронического рецидивирующего синусита в настоящее время нет [93].

Лечение детей

Принципы лечения аллергических ринитов у детей во многом сходны с таковыми у взрослых, хотя акценты терапии могут кое в чем различаться. Профилактические мероприятия, направленные на избежание контакта с аллергенами у детей, имеют большее значение, чем у взрослых. Детям дошкольного возраста может быть довольно проблематично назначить местное лечение вследствие дефицита комплайенса (объединения усилий врача и пациента). В этом случае препаратами первого выбора являются антигистаминные препараты. Однако при проведении многоцентрового исследования спрей на водной основе удавалось применять даже у 4-летних детей [56].

Некоторые доктора предпочитают не назначать местные интраназальные ГК, поскольку опасаются, что эти препараты могут оказывать долговременное системное и местное действие. Однако в течение 30 лет применения интраназальных ГК практически не было сообщений о каких-либо побочных эффектах. Поэтому эта группа препаратов может быть использована в рекомендуемых дозах (в общем случае — половина дозы взрослого), особенно тогда, когда назальная обструкция является ведущим симптомом. С нашей точки зрения, по-прежнему важно, чтобы перед началом медикаментозного лечения врач рассмотрел все возможные заболевания, которые могут обусловить возникновение затяжных симптомов со стороны носа. При этом необходимо тщательно собрать анамнез заболевания, провести обследование пациента и т.д. Теоретический риск замедления роста ребенка при использовании интраназальных ГК может быть сведен к минимуму введением наиболее низкой дозы, позволяющей контролировать симптомы (максимум 200 мкг/день). При этом всю дозу необходимо давать утром, а лечение проводить не постоянно, а периодически.

Перевод А. Савустьяненко

Статья опубликована при поддержке компании GSK