Газета «Новости медицины и фармации» 11(247) 2008

Захворюваність на туберкульоз в Україні у 8–9 разів перевищує відповідний показник у більшості країн Європейського союзу. Загалом на туберкульоз частіше хворіють чоловіки, але максимум захворюваності в них припадає на 45–49 років, у той час як у жінок — на найбільш репродуктивний вік: 20–29 років. Суспільству не байдужий стан здоров'я жінок і дітей, які народжуються у хворих на туберкульоз матерів. Тому питання лікування хворих вагітних жінок і породіль залишається актуальним. Метою лікування є відновлення здоров'я вагітної жінки, уникнення шкідливого впливу туберкульозного процесу в матері та засобів його терапії на плід і доведення вагітності до фізіологічних пологів.

Лікування туберкульозу охоплює такі компоненти:

— етіотропна хіміотерапія;

— неспецифічні методи лікування;

— колапсотерапевтичні й хірургічні методи втручання.

Хіміотерапія

Хіміотерапія змінила прогноз для хворих на туберкульоз, в тому числі вагітних жінок. Уже на перших етапах впровадження в практику антимікобактеріальних препаратів (стрептоміцину, ізоніазиду, ПАСК), часто в поєднанні з колапсотерапією, відзначено їх високу ефективність у хворих на туберкульоз вагітних жінок. Це відображено у монографіях А.И. Лазаревича (1956), З.И. Федотовой (1969), згодом Л.В. Тимошенко і співавт. (1973).

На сьогодні сформульовані науково обгрунтовані та перевірені практикою принципи антимікобактеріальної терапії туберкульозу, досконало вивчені механізми дії основних протитуберкульозних препаратів. Складені оптимальні схеми й режими лікування для різних форм туберкульозу, вивчена ефективність, можлива побічна дія окремих препаратів та їх поєднань та методи її профілактики, у тому числі й під час вагітності. За ефективністю сучасні протитуберкульозні препарати поділяють на 3 групи.

До першої (А) найефективнішої групи зараховують ізоніазид і рифампіцин. До другої (В) — препарати помірної ефективності: етамбутол, піразинамід, стрептоміцин, канаміцин, амікацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, етіонамід, протіонамід, капреоміцин, циклосерин. До третьої групи (С) належать найменш ефективні туберкулостатики — ПАСК натрію та тіоацетазон.

Зручним для практичного використання є поділ протитуберкульозних препаратів за показаннями до їх призначення (І і ІІ ряду).

1. Препарати І ряду: ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин, етамбутол, піразинамід. Їх призначають хворим із уперше діагностованим туберкульозом та рецидивами захворювання зі збереженою чутливістю до них МБТ.

2. Препарати ІІ ряду: канаміцин, амікацин, офлоксацин (ципрофлоксацин), етіонамід (протіонамід), ПАСК, циклосерин, капреоміцин. За існуючими стандартами лікування їх використовують у хворих, у яких визначається медикаментозна резистентність МБТ до препаратів І ряду (переважно при хронічних формах туберкульозу або рецидивах захворювання).

Крім перерахованих препаратів на сьогодні в лікуванні туберкульозу використовують похідні рифампіцину — рифабутин і рифапентин, похідні ізоніазиду — фтивазид, флуренізид, нові фторхінолони — ломефлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, деякі макроліди (кларитроміцин, азитроміцин), амоксиклав, тіоацетазон, а також низку комбінованих протитуберкульозних препаратів з фіксованими дозами.

При призначенні хіміотерапії хворим на туберкульоз необхідно дотримуватися принципів, наведених нижче.

Призначення комбінацій з декількох протитуберкульозних препаратів, що посилює ефективність і запобігає розвиткові медикаментозної стійкості МБТ.

Двоетапність антимікобактеріального лікування. Початкова фаза інтенсивна. Її мета — зупинити розмноження МБТ, усунути гострі прояви захворювання, припинити бактеріовиділення, досягти значного розсмоктування інфільтративних змін, у частини хворих — загоєння порожнин розпаду. На цьому етапі призначають одночасно 4–5 хіміопрепаратів щоденно протягом 2–3 місяців. На другому етапі — підтримувальному, метою якого є досягнення стабільного клінічного ефекту, призначають найчастіше 2–3 препарати щоденно або в інтермітуючому режимі.

Одноразові добові дози хіміопрепаратів застосовують для досягнення їх максимальних концентрацій в крові та тканинах і виходячи з повільних темпів розмноження МБТ (один раз на 20–24 години).

Тривалість основного курсу — не менше 6 місяців (від 6 до 18 міс.) зумовлена повільними темпами репаративних процесів і переважно бактеріостатичним ефектом терапевтичних доз протитуберкульозних препаратів.

Врахування чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів необхідне у зв'язку з почастішанням хіміорезистентних штамів МБТ.

Контроль за прийманням протитуберкульозних препаратів. Його важливість зумовлена тим, що клінічні прояви туберкульозу часто минають швидко (тому хворі перестають регулярно приймати ліки), а стійке загоєння процесу настає значно пізніше.

Згідно з Наказом МОЗ України № 384 від 09.06.2006 р. «Про затвердження протоколу надання медичної допомоги хворим на туберкульоз» для лікування хворих на туберкульоз рекомендовані стандартизовані схеми антимікобактеріальної терапії для відповідних категорій пацієнтів.

Примітка: H — ізоніазид, R — рифампіцин, Z — піразинамід, E — етамбутол, S — стрептоміцин. Цифри перед символами протитуберкульозних препаратів означають кількість місяців їх застосування. Нижній індекс за символом препарату вказує на кількість днів їх застосування за тиждень (при інтермітуючому прийманні). Відсутність нижньої цифри означає щоденне застосування препарату.

І категорія

Хворі з уперше діагностованим туберкульозом.

А) 4-компонентний режим призначають хворим на нетяжкі форми вперше діагностованого туберкульозу легень з бактеріовиділенням або з поширеним процесом без бактеріовиділення і з нетяжкими формами позалегеневого туберкульозу.

І етап (щоденно) — 2 HRZE або 2 HRZS.

ІІ етап (щоденно або в інтермітуючому режимі) — 4 HR або 4 H₃R₃.

Б) 5-компонентний режим призначають хворим на тяжкі поширені форми (процес виходить за межі 1 частки) деструктивного туберкульозу легень з великими (4 см та більше) або численними (3 і більше) деструкціями незалежно від розміру, казеозну пневмонію, а також тяжкі форми туберкульозу з ознаками генералізації (залучення в туберкульозний процес декількох органів/систем; міліарні форми).

І етап — 2 HRZES, 1HRZE

ІІ етап — 3HRE 2HR або 3 HRZ 2 HR.

ІІ категорія

Випадки повторного лікування туберкульозу: «Рецидив», «Лікування після перерви», «Лікування після невдачі».

І етап — 2 HRZES, 1 HRZE.

ІІ етап — 5 HRE.

ІІІ категорія

Хворі з новими випадками обмеженого туберкульозу легенів з негативним мазком мокротиння; а також з обмеженими формами позалегеневого туберкульозу.

І етап — 2 HRZE.

ІІ етап — 4 HR або 4 H₃R₃.

IV категорія

Хворі на хронічний туберкульоз — невдача лікування після повторного курсу та на мультирезистентний (стійкість МБТ до H i R) вперше діагностований туберкульоз або рецидив туберкульозу.

Лікування на І етапі проводять індивідуалізовано 5–6 препаратами І та ІІ ряду з урахуванням резистентності МБТ. Загальна тривалість лікування — 12–24 місяці.

Наведені схеми хіміотерапії високоефективні, їх можна застосовувати жінкам у післяпологовий період, коли по суті немає протипоказань для призначення будь-яких протитуберкульозних препаратів (крім фторхінолонів на час лактації).

При виборі протитуберкульозних препаратів для лікування вагітних жінок враховують їх токсичність для матері, здатність проникати через плацентарний бар'єр, можливий токсичний і тератогенний вплив на плід. Ще З. Ваксман в 1946 р. довів можливість проходження стрептоміцину через плацентарний бар'єр і небезпеку його ототоксичної дії на плід. Це стосується також інших аміноглікозидів — канаміцину, амікацину, капреоміцину. Відмічено також проникнення до плода інших протитуберкульозних препаратів, хоча концентрації їх значно нижчі, ніж у крові матері (для рифампіцину — 0,12–0,33, стрептоміцину — 0,5, етамбутолу — 0,75).

Загалом повідомлення про несприятливий вплив протитуберкульозних препаратів на плід неоднозначні. Так П.А. Ковганко и соавт. (2003) [5] спостерігали вади розвитку в новонароджених від хворих на туберкульоз матерів значно частіше (12 %), ніж від здорових жінок (1,7 %). Проте автори по суті не провели науково обгрунтованого аналізу взаємозв'язку частоти уроджених вад з лікуванням туберкулостатиками, а серед матерів була значна кількість осіб з супровідними захворюваннями. У той же час, за даними Czeizel et. al. 2001 [11], серед 38 151 жінок, у яких народжувалися діти без відхилень від норми, 0,08 % матерів отримували під час вагітності антимікобактеріальні препарати, а в групі із 22 865 матерів, що народжували дітей з відхиленнями від норми, протитуберкульозні препарати отримували 0,05 %. Тому автори вважають, що не існує вірогідної небезпеки тератогенної дії препаратів, якими лікується вагітна жінка, на плід.

На підставі сучасних даних встановлено, що найбільш безпечними для жінки та плода є ізоніазид, рифампіцин і етамбутол. Вони дозволені ВООЗ і Америнканською Торакальною Асоціацією для лікування туберкульозу під час вагітності. В інших країнах до таких безпечних препаратів відносять також піразинамід. Ці чотири препарати використовують у лікуванні вагітних жінок, хворих на туберкульоз. Деколи під час вагітності можуть бути непередбачені реакції на медикаменти, тому при появі токсичних або алергічних проявів препарат необхідно відмінити, а жінка повинна проконсультуватися у фтизіатра.

Більшість протитуберкульозних препаратів і особливо їх комбінації здатні діяти гепатотоксично, тому до та в процесі хіміотерапії необхідний систематичний контроль за функцією печінки (білірубін, амінотрансферази та ін.).

Виходячи з цих положень, вагітним, яких відносять до І категорії за класифікацією ВООЗ, можна рекомендувати таку схему хіміотерапії:

І ЕТАП (2–3 міс.) — ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол.

ІІ ЕТАП (4-5 міс.):

А) при нетяжких формах — ізоніазид, рифампіцин (щоденно або 3 рази на тиждень);

В) при тяжких процесах — перші 3 міс. додатково етамбутол (щоденно).

За подібною схемою слід лікувати хворих ІІ категорії з рецидивом туберкульозу або після перерваного лікування (за умови збереженої чутливості МБТ) на першому етапі хіміотерапії, але продовжувати лікування на підтримувальному етапі завжди трьома туберкулостатиками щоденно.

І ЕТАП (3 міс.) — ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол.

ІІ ЕТАП (5 міс.) — ізоніазид, рифампіцин, етамбутол (щоденно).

ІІІ категорія вагітних жінок з обмеженим уперше діагностованим туберкульозом, МБТ^–.

І ЕТАП (2 міс.) — ізоніазид, рифампіцин, етамбутол.

ІІ ЕТАП (4 міс.) — ізоніазид, рифампіцин (щоденно або 3 рази).

IV категорія. Хворим з хронічними формами туберкульозу або при вперше діагностованому туберкульозі та рецидивах з мультирезистентністю МБТ (стійкістю одночасно до ізоніазиду й рифампіцину) доводиться призначати резервні туберкулостатики, що є більш токсичними і, крім ПАСК натрію, небажаними для лікування вагітних жінок, хворих на туберкульоз.

Так, аміноглікозиди (стрептоміцин, канаміцин, флориміцин, амікацин) нефро- й ототоксичні, тому не показані для лікування вагітних. При застосуванні етіонаміду (протіонаміду) можлива тератогенна дія на плід. Протипоказані при вагітності також циклосерин, нові макроліди (кларитроміцин, азитроміцин), фторхінолони (негативний вплив на розвиток хрящової тканини). Отже, можливості лікування хронічних форм туберкульозу у вагітних жінок обмежені, тому таким хворим слід уникати вагітності (пам'ятаючи, що рифампіцин знижує ефективність гормональних контрацептиків [3]), а при її виникненні — вирішувати питання про доцільність збереження. У цих випадках переривання вагітності необхідно здійснювати до 12-тижневого терміну.

Небезпека небажаного впливу медикаментів на плід найбільша у першій половині вагітності (особливо в І триместрі) і значно менша — у другій. Тому у хворих вагітних жінок І та ІІ категорії з обмеженим процесами й невеликими деструкціями в І триместрі вагітності можна проводити лікування в інтенсивній фазі без піразинаміду (ізоніазидом, рифампіцином і етамбутолом).

Після пологів антимікобактеріальну терапію активного туберкульозу проводять з використанням загальноприйнятих стандартних режимів. Побоювалися, що в разі грудного вигодування немовлят можливий токсичний вплив на дитину препаратів, якими лікується мати. Протитуберкульозні препарати секретуються в молоко, але їх концентрація в молоці значно нижча, ніж у крові матері-годувальниці. Вона становить 20 % від концентрації ізоніазиду в крові матері та менше 11 % від концентрації більшості інших протитуберкульозних препаратів [12, 14], тому не має загрози токсичного впливу на дитину. Лише концентрації циклосерину й тіоацетазону в молоці наближаються до їх рівня в крові матері. Протипоказаний матерям-годувальницям офлоксацин, який негативно впливає на розвиток хряща, зумовлюючи хондродисплазію з викривленням і укороченням кінцівок [7]. Однак ці препарати (циклосерин, тіоацетазон, офлоксацин) призначають лише при мультирезистентному, часто хронічному туберкульозі у матері, коли грудне вигодовування новонародженого протипоказане.

Хіміопрофілактика. Якщо при активному туберкульозі не виникає сумнівів щодо необхідності інтенсивної хіміотерапії вагітних жінок або породіль, то стосовно профілактичного лікування думки фахівців не завжди однозначні. Під час вагітності і в післяпологовий період існує підвищена загроза токсичної дії ізоніазиду [13]. Із 20 описаних смертей в результаті токсичної дії ізоніазиду 4 стосувалися жінок, які почали приймати препарат під час вагітності і продовжували лікування в післяпологовий період. Ця кількість смертей була оцінена як 1 на 2000 жінок, що отримували ізоніазид після пологів.

Тому Американська торакальна асоціація рекомендує хіміопрофілактику при латентній туберкульозній інфекції починати через 2–3 місяці після пологів. Лише при певних загрозливих ситуаціях хіміопрофілактику ізоніазидом (300 мг на добу) доцільно починати під час вагітності.

Під час І триместру вагітності:

— ВІЛ-інфікованим жінкам з латентною туберкульозною інфекцією (в тому числі туберкулінонегативним анергічним пацієнткам);

— вагітним, які мали недавній тісний контакт з хворим на туберкульоз бактеріовиділювачем.

Після І триместру вагітності починають хіміопрофілактику жінкам, у яких встановлено свіже інфікування туберкульозом («віраж» туберкулінових реакцій).

Всім іншим жінкам, яким показана хіміопрофілактика (в тому числі особам із загоєними туберкульозними змінами в легенях), починають профілактичну терапію через 2–3 місяці після пологів.

В Україні в умовах епідемії туберкульозу А.Я. Сенчук і співавт. (2001) [2] рекомендують призначати хіміопрофілактику вагітним жінкам з малими залишковими післятуберкульозними змінами ізоніазидом протягом 2–3 міс., а при великих залишкових змінах — ізоніазидом в поєднанні з рифампіцином з повторенням курсу хіміопрофілактики після пологів. У кожному випадку необхідно підходити індивідуально та призначати ізоніазид з профілактичною метою в І триместрі вагітності лише в особливо загрозливих ситуаціях. Вагітним жінкам із залишковими змінами, у яких після успішного завершення лікування минуло 3 роки, хіміопрофілактику призначати недоцільно.

Неспецифічні методи лікування

Протитуберкульозні препарати діють згубно на МБТ, але безпосередньо не стимулюють репаративних процесів в ураженому органі. Тому важливі також неспецифічні впливи на організм пацієнтки. Дотримання відповідного режиму, повноцінне збалансоване харчування з достатньою кількістю білків, вітамінів, мінералів є передумовою одужання жінки і доведення вагітності до фізіологічних пологів. Нестачу вітамінів в харчових продуктах доповнюють вітамінними препаратами в комплексі з мікроелементами. Під час хіміотерапії зростає дефіцит вітаміну В₆. Тому обов'язково призначення піридоксину в добовій дозі 50–100 мг або препарату Магне-В₆. Більше ніж у половини хворих вагітних жінок розвивається анемія, тому обов'язковим є призначення тривалими курсами антианемічної терапії, зокрема препаратів заліза, фолієвої кислоти. Більшість протитуберкульозних препаратів та їх комбінацій можуть діяти гепатотоксично, тому необхідне динамічне спостереження за показниками функції печінки (АЛТ, АСТ, білірубін), призначення гепатопротекторів. У разі різкого підвищення цих показників негайно відміняють протитуберкульозні препарати, особливо рифампіцин, ізоніазид.

Враховуючи загрозу розвитку гестозів, фетоплацентарної недостатності і протипоказання для призначення певних фармакологічних засобів під час вагітності, хворим жінкам рекомендують нетрадиційні методи лікування. Застосовують внутрішньовенне введення озону, що сприяє зменшенню інтоксикації, зниженню частоти й вираженості гестозів, фетоплацентарної недостатності, нормалізації стану клітинного імунітету [4, 6]. Позитивний ефект має також ультрафіолетове опромінення крові [8]. При гестозах, загрозі переривання вагітності застосовували фітотерапію, ароматерапію, голкорефлексотерапію [2].

Колапсотерапевтичні і хірургічні методи лікування

Сприятливий вплив колапсотерапевтичних методів на перебіг туберкульозного процесу пояснюють спадінням легені (зближенням стінок каверни в результаті зменшення еластичної напруги легеневої тканини), створенням відносного спокою ураженого органа. У наш час лікувальний пневмоторакс і пневмоперитонеум застосовують рідко у разі недостатньої ефективності терапії (непереносимість хіміопрепаратів або стійкість МБТ до них). При свіжих деструктивних процесах або рецидивах туберкульозу пневмоторакс можна накладати в будь-який термін вагітності [10]. Підтримують його на фоні етіотропного лікування протягом 3–6 місяців.

Лікувальний пневмоперитонеум під час вагітності, коли збільшуються розміри матки, не доцільний. Рекомендують його накладати після пологів при нижньочастковій або прикореневій локалізації туберкульозу для профілактики прогресування процесу після пологів, а також з метою запобігти аспірації казеозних мас з каверни під час так званої абдомінальної декомпресії [2].

При недостатній ефективності хіміотерапії до 6-го місяця вагітності можливі також всі види хірургічних втручань на легенях з урахуванням існуючих показань і протипоказань. Ефективність їх не нижча, ніж у невагітних [1]. До проведення операції у післяопераційний період необхідне повноцінне антимікобактеріальне лікування.

Результати лікування проаналізовано у 137 жінок, хворих на туберкульоз органів дихання, пов'язаний з вагітністю і пологами [9]. У 52,4 % жінок крім туберкульозу були різні обтяжуючі чинники. Проводили лікування антимікобактеріальними препаратами з урахуванням їх переносимості, стійкості МБТ. У 5 пацієнток через недостатню ефективність лікування в різні терміни після пологів застосовували хірургічні операції (різні види резекції легеневої тканини). У однієї накладали лікувальний пневмоперитонеум. Незважаючи на те що у 26,2 % жінок лікування було не зовсім пов ноцінним через самовільні перериви, недисциплінованість, віддалені результати лікування були не гіршими, ніж загалом у хворих на туберкульоз. У хворих з вперше діагностованим туберкульозом легень досягнуто високий відсоток повного одужання (у 100 % жінок, які захворіли під час вагітності, і у 87,5 % тих, у яких туберкульоз розвинувся після пологів). У пацієнток з загостренням і рецидивами процесу закономірно були нижчі результати лікування (відповідно 41,2 і 42,8 % одужання). Результати лікування у всіх групах хворих залежали від давності захворювання, масивності бактеріовиділення, наявності і розмірів порожнин розпаду, повноцінності терапії. Виражений негативний вплив мали обтяжуючі чинники (супровідні захворювання, мігруючий спосіб життя, алкоголізм, наркоманія і ін.).

Висновок

В Україні в умовах епідемії туберкульозу проблема туберкульозу і вагітності залишається актуальною. Сучасна антимікобактеріальна терапія з урахуванням протипоказань до застосування певних препаратів під час вагітності дозволяє в більшості випадків досягти добрих результатів лікування туберкульозу й довести вагітність до фізіологічних пологів. При хіміорезистентних формах туберкульозу, коли виникає необхідність призначення більш токсичних препаратів ІІ ряду, бажано уникати вагітності, а у разі її настання розглянути питання про доцільність збереження.