Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 20, №8, 2024

Вернуться к номеру

Фармакологічна профілактика венозної тромбоемболії у пацієнтів хірургічного профілю

Фармакологічна профілактика венозної тромбоемболії у пацієнтів хірургічного профілю

Авторы: Саволюк С.І.1, 2, Бондаренко Л.Б.3
(1) - Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна
(2) - КНП «Київська міська клінічна лікарня № 8», м. Київ, Україна
(3) - ДУ «Інститут фармакології і токсикології НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) — це третє з найбільш поширених серцево-судинних захворювань після інфаркту міокарда та інсульту, що вражає значний відсоток населення. Хірургічне втручання є добре відомим фактором ризику розвитку венозної тромбоемболії, і чим більш серйозним оперативним втручанням підлягають пацієнти, тим вищим є ступінь ризику її розвитку у них. У цьому огляді наведено аналіз основних факторів ризику виникнення венозної тромбоемболії у пацієнтів, що перенесли хірургічне втручання, ролі оптимізації балансу ризиків тромбоемболії/кровотечі у процесі визначення індивідуальних ризиків пацієнтів хірургічного профілю, а також наведено порівняльний аналіз засобів фармакотерапії венозної тромбоемболії за допомогою лікарських засобів із антиагрегантною та антикоагулянтною активністю. Узагальнення наявних у науковій літературі даних свідчить, що, незважаючи на наявне різноманіття засобів із антиагрегантною та антикоагулянтною активністю, низькомолекулярні гепарини другого покоління, яскравим представником яких може слугувати беміпарин, наразі є препаратами першої лінії фармакопрофілактики венозної тромбоемболії за умов значних хіріргічних втручань, що підтверджено численними клінічними випробуваннями, проведеними по всьому світу. Спеціальними клінічними дослідженнями підтверджено рівнозначність ефективності та безпечності, а у низці випадків — і певні переваги препаратів саме другого покоління (на прикладі беміпарину) порівняно з найпоширенішим зараз у клінічній практиці препаратом першого покоління еноксапарином для пацієнтів хірургічного/онкологічного профілю. Тривалість профілактики кровотеч для пацієнтів хірургічного/онкологічного профілю при застосуванні беміпарину та інших низькомолекулярних гепаринів, відповідно до даних більшості клінічних випробувань із належним рівнем доказовості, може становити залежно від індивідуально оцінюваних балансів ризиків тромбоемболії/кровотеч від 1–2 тижнів аж до 35 діб.

Venous thromboembolism is the third most common cardiovascular disease after myocardial infarction and stroke, affecting a significant percentage of the population. Surgery is a well-known risk factor for venous thromboembolism, and the more serious the surgical procedure, the higher the risk of developing it. This review provides an analysis of the main risk factors for venous thromboembolism in operated patients, the role of optimizing the balance of thromboembolism/bleeding risk in determining the individual risks of surgical patients, and a comparative analysis of therapy for venous thromboembolism using drugs with antiplatelet and anticoagulant activity. A summary of the data available in the scientific literature shows that, despite the existing variety of antiplatelet and anticoagulant drugs, the second-generation low-molecular-weight heparins, with bemiparin as A prominent representative, are currently the first-line drugs for the pharmacoprophylaxis of venous thromboembolism in the context of major surgical interventions, which has been confirmed by numerous clinical trials conducted around the world. Special clinical studies have confirmed the equivalence of efficacy and safety, and in some cases, also certain advantages of second-generation drugs (for example, bemiparin) in comparison with enoxaparin, the most common first-generation drug currently used in clinical practice in surgical/oncological patients. The duration of bleeding prophylaxis with bemiparin and other low-molecular-weight heparins in surgical/oncological patients, according to the data of most clinical trials with an appropriate level of evidence, may range from 1–2 weeks up to 35 days, depending on the individually assessed balance of thromboembolism/bleeding risks.


Ключевые слова

венозна тромбоемболія; хірургічне втручання; фармакотерапія; беміпарин; еноксапарин; огляд

venous thromboembolism; surgical intervention; pharmacotherapy; bemiparin; enoxaparin; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.20.8.2024.1803

Фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) — це третє з найбільш поширених серцево-судинних захворювань після інфаркту міокарда та інсульту, що вражає значний відсоток населення. Наприклад, лише в Північній Америці щорічно вона діагностується у щонайменше 700 000 осіб [1]. 
Хірургічне втручання є добре відомим фактором ризику розвитку венозної тромбоемболії. При цьому слід зауважити, що не менше значення, окрім самого втручання, мають і вельми поширені супутні стани, що передують оперативним втручанням: 
— похилий вік; 
— злоякісні новоутворення; 
— ожиріння; 
— гострі захворювання; 
— попередні випадки венозної тромбоемболії.
Чим більш серйозним оперативним втручанням підлягають пацієнти, тим вищим є ступінь ризику розвитку у них венозної тромбоемболії [1]. 
Слід зауважити, що поняття венозної тромбоемболії включає як тромбоз глибоких вен, так і емболію легеневої артерії. Тромбоз глибоких вен зазвичай виявляється болем, набряком, теплом або еритемою ураженої кінцівки, що найчастіше зустрічається у нижніх кінцівках, хоча це може статися й у верхніх кінцівках [2, 3]. Тромбоз глибоких вен може прогресувати до тромбоемболії легеневої артерії у випадках, коли венозний згусток відокремлюється від місця свого походження та застрягає в легеневій судинній системі, що може стати фатальним для пацієнта. 
Провідні фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії описуються тріадою Вірхова: 
— венозний стаз; 
— пошкодження ендотелію; 
— наявність гіперкоагуляції [4, 5]. 
Венозний застій виникає як під час оперативного втручання (через використання джгутів, затискачів і інтраопераційної іммобілізації), так і в післяопераційний період, коли пацієнти менш рухливі. 
Тривала нерухомість і відсутність належного м’язового тиску на стінки судин, безумовно, є факторами ризику розвитку венозної тромбоемболії [6]. Ілюстрацією на підтвердження цього може бути той факт, що застосування після ортопедичних операційних втручань градуйованих компресійних панчох, які підтримують кровообіг у кінцівках, дозволяє зменшити частоту розвитку тромбозу глибоких вен приблизно на 57 % після тотального ендопротезування кульшового суглоба [7]. Вони також можуть додатково знизити цей ризик при застосуванні не лише в стаціонарі, але й вдома [8]. 
Уповільнення кровотоку, окрім власне іммобілізації, може бути зумовлене й застосуванням штучної вентиляції легень, наявністю абдомінальної гіпертензії, використанням засобів, що мають вазоконстрикторний ефект чи забезпечують нейром’язову блокаду. 
Сам характер оперативного втручання також відіграє роль у визначенні рівня ризику розвитку тромбозу глибоких вен. 
Наприклад, наявні докази того, що передопераційна компресія загальної клубової вени підвищує ризик розвитку венозної тромбоемболії після тотального ендопротезування кульшового суглоба і тотального ендопротезування колінного суглоба [9, 10].
Вибір процедур та засобів анестезії, у свою чергу, теж може впливати на частоту розвитку венозної тромбоемболії з різних причин [9, 10]. 
Пошкодження ендотелію є неминучим в хірургії наслідком розсічення тканин та маніпуляцій з ними. Наразі науково підтверджено наявність прямої кореляції між ступенем ураження вен і частотою розвитку венозної тромбоемболії [11]. Хоча таке ушкодження і є неминучим, однак його все ж таки можна звести до мінімуму за допомогою відповідних хірургічних методів або використання мінімально інвазивних методик втручання.
Гіперкоагуляційний стан, що є ще одною зі складових тріади Вірхова, може розвиватись за умов цілої низки патологічних процесів в організмі. 
Зокрема, серед причин, що призводять до оперативного втручання і мають суттєвий вплив на ймовірність наступного розвитку венозної тромбоемболії після операції, чільне місце займають онкологічні захворювання. 
Цілою низкою наукових досліджень була підтверджена здатність клітин пухлин синтезувати високоактивний тканинний фактор і специфічний раковий прокоагулянт, що являють собою речовини з прокоагулянтною активністю, які, потрапляючи до загального кровотоку, безпосередньо активують X фактор згортання крові [12]. Як наслідок, за умов неопластичного процесу в організмі паралельно активується прокоагулянтна ланка системи гемостазу, знижується антикоагулянтна й фібринолітична активність на тлі підвищення адгезії та агрегації тромбоцитів тромбіном пухлинних клітин [12]. 
Пов’язана із пухлинним ростом і метастазуванням гіперпродукція тромбіну, внаслідок активації основних ланок системи гемостазу, супроводжується відкладенням навколо тканин пухлин фібрину, який і є основним фактором розвитку венозних тромбозів за умов онкогенезу [13, 14].
Венозна тромбоемболія внаслідок гіперкоагуляційного стану розвивається у 13,0–35,0 % хворих із різними формами злоякісних новоутворень і значно ускладнює процес їх лікування. Загалом же ризик розвитку тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії у цієї категорії пацієнтів збільшується в 6 разів [15].
Система згортання крові додатково активізується під час операції [1]. 
Місцеві та системні запальні реакції, індуковані травмами тканин під час оперативного втручання, самі по собі теж призводять до розвитку стану гіперкоагуляції. 
Після операції спостерігається підвищення біосинтезу протромботичних молекул цитокінів, як-от інтерлейкін-6, C-реактивний білок і фактор некрозу пухлини альфа [18–20]. 
Пошкодження клітин викликає вивільнення із них у міжклітинний простір і далі у загальний кровоток нуклеїнових кислот і гістонів [21]. Разом ці молекули виступають тригерами, з одного боку, запуску експресії генів, що кодують тканинний фактор і тромбін, а з іншого — запуску нетозів (під час яких нейтрофіли вивільняють гранули білків і хроматину, що у позаклітинному просторі формують фібрили). Під їх впливом відбувається також і активація тромбоцитів, що згодом призводить до ініціації каскаду процесів системи згортання крові та розвитку тромбозу [21–23]. 
Крім того, у деяких пацієнтів може бути схильність до розвитку гіперреактивності тромбоцитів, що ще більше підвищує у них індивідуальний ризик розвитку тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії [24]. 
Слід постійно мати на увазі, що три складові тріади Вірхова є взаємообумовленими. Так, застій кровотоку може сприяти виникненню стану гіперкоагуляції шляхом підвищення концентрації протромботичних факторів безпосередньо у місцях пошкоджень [25].
Використання при ортопедичних хірургічних втручаннях цементу з поліметилметакрилату сприяє значній інтенсифікації стану гіперкоагуляції через те, що молекули мономерів метилметакрилату, що не були полімеризовані у ході формування поліметилметакрилатного каркасу, можуть самі по собі безпосередньо активувати процеси коагуляції крові [21].
Було проведено численні клінічні дослідження з метою точного визначення конкретних груп пацієнтів, які стикаються з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії. 
Відповідно до наявних даних наукової літератури з цієї проблематики, особи, які страждають на такі захворювання, як гіпоальбумінемія, хронічна хвороба нирок, запальні захворювання, мають несприятливий індекс маси тіла (ІМТ), дискразію крові, гематологічні онкологічні захворювання чи активну аденокарциному та/або вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), мають підвищену схильність до розвитку венозної тромбоемболії [26–31]. 
Крім того, етнічна приналежність також вивчалася у клінічних дослідженнях на предмет її зв’язку з частотою виникнення венозної тромбоемболії [32]. У табл. 1 наведено перелік потенційних факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії після оперативних втручань на основі доступних даних наукових публікацій. 
У цілій низці сучасних наукових публікацій з цієї проблематики підкреслюється роль запалення як суттєвого фактора ризику розвитку венозної тромбоемболії. Активація тромбоцитів і лейкоцитів у ході запального процесу може, як зазначалось вище, запустити цілий каскад подій у системі згортання крові, стимулюючи вивільнення тканинного фактора [33].
Дослідження, проведене в 2018 році, показало, що люди, які страждають на такі захворювання, як ревматоїдний артрит і псоріаз, стикаються з помітно підвищеним ризиком розвитку венозної тромбоемболії, навіть якщо врахувати звичайні фактори ризику [34]. 
Крім того, виявилося, що підвищений ІМТ був чітко асоційований з одночасним діагнозом тромбозу глибоких вен і емболії легеневої артерії [35]. При цьому не лише підвищення, але й зниження індексу маси тіла менше від нормальних значень також є несприятливою обставиною. Було встановлено, що пацієнти з ІМТ нижче за 18,5 кг/м2, так само як і пацієнти з ІМТ понад 40 кг/м2, демонстрували збільшення ймовірності виникнення венозної тромбоемболії в 1,4 раза порівняно з тими, у кого індекс маси тіла зберігався в межах норми [35].
Спеціально проведені клінічні дослідження показали, що різні типи раку, серед яких активна аденокарцинома була найпоширенішою, можуть суттєво збільшити ризик розвитку венозної тромбоемболії внаслідок підвищення за таких патологій рівня тромбоцитів, лейкоцитів і мікровезикул, які несуть тканинний фактор 1 (TF1) [33, 36–38].
Науковці запропонували класифікувати типи захворювань на рак на 3 групи на основі відповідних рівнів ризику розвитку венозної тромбоемболії [36]. 
До типів захворювання на рак із високим ризиком розвитку венозної тромбоемболії належать злоякісні пухлини підшлункової залози, яєчників, мозку, шлунка, гінекологічні та гематологічні злоякісні новоутворення. 
Перелік захворювань на рак із середнім ризиком розвитку венозної тромбоемболії включає рак товстої кишки та легень, тоді як рак молочної залози та передміхурової залози відносять до категорії онкологічних захворювань із низьким рівнем ризику розвитку венозної тромбоемболії [36, 39].
Особи, які страждають на дискразію крові, також належать до групи пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку венозної тромбоемболії [40]. 
Наявність тромбофілії за фактором V Лейдена, що характеризується неадекватною антикоагулянтною відповіддю на активований протеїн С, корелює з підвищеним рівнем ризику розвитку венозної тромбоемболії [29]. 
Факторами ризику розвитку венозної тромбоемболії у дорослих також визнано спадковий дефіцит антитромбіну, протеїну С і протеїну S. З огляду на це наразі розумним підходом вважається проведення скринінгу дітей із сімей з такими вадами. Цей скринінг може допомогти виявити осіб, які особливо потребують застосування тих чи інших заходів із тромбопрофілактики в періоди, коли ризик тромбозу підвищений [41]. 
Хронічна хвороба нирок пов’язана з високим ризиком розвитку венозної тромбоемболії, що є приблизно вдвічі вищим за ризик в осіб без хронічної хвороби нирок [27]. 
Виникнення венозної тромбоемболії стає більш поширеним із віком, демонструючи 1,6-кратне підвищення ризику за кожне десятиліття після 50 років. 
Ті, у кого в анамнезі були випадки венозної тромбоемболії, яка охоплює як тромбоз глибоких вен, так і емболію легеневої артерії, мають у 2,1 раза підвищений ризик виникнення наступних інцидентів венозної тромбоемболії [31]. 
Спеціально проведений систематичний огляд на базі 54 досліджень із доказами I та II рівнів виявив, що низка факторів підвищує ризик розвитку венозної тромбоемболії після тотального ендопротезування колінного і кульшового суглоба. Ці фактори включали збільшення віку, що перевищує 30 років, ІМТ, двостороннє хірургічне втручання, належність до жіночої статі та хірургічне втручання, яке тривало понад 2 години [42]. 
Усе вищевказане із очевидністю доводить життєву необхідність повсякчасного проведення фармакологічної профілактики розвитку венозної тромбоемболії, у першу чергу шляхом інгібування різних етапів перетворень у каскаді коагуляції, бо наразі частота тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії за хірургічних втручань без такої профілактики, за повідомленнями низки авторів, може сягати до 50–60 % [43].

Баланс ризиків тромбоемболії/кровотечі

Однак існує і зворотна сторона медалі — це підвищення загрози виникнення кровотеч внаслідок такої фармакотерапії. Проблема збереження оптимального балансу обох ризиків — кровотечі та венозної тромбоемболії у пацієнта зберігає свою актуальність повсякчас.
З одного боку, використання фармакологічних засобів тромбопрофілактики зменшує ризики тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії за хірургічних втручань; однак, з іншого боку, це створює потенціал для збільшення ризику розвитку кровотеч. Незважаючи на загалом сприятливі профілі безпеки, що демонструються всіма тромбопрофілактичними засобами, виникнення кровотеч залишається серйозною проблемою для хірургів. 
Тому вкрай важливо проводити детальну індивідуальну оцінку ризиків розвитку тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії напередодні хірургічних втручань, щоб визначити індивідуальні схеми тромбопрофілактики для збалансування потенційних ризиків та переваг профілактики венозної тромбоемболії. 
Великі кровотечі (major bleeding event, MBE) є серйозними і високоймовірними ускладненнями, які можуть виникнути після великих оперативних втручань. До них відносять кровотечі до критичних органів (внутрішньочерепні, шлунково-кишкові, внутрішньоочні), а також кровотечі, що зумовлюють необхідність повторних операцій для евакуації гематом, що виникли, та/або потребу в переливанні більше ніж 2 одиниць крові. 
Аналіз наукових публікацій, присвячених цій проблематиці, свідчить, що рівень виникнення клінічно значущої кровотечі, наприклад, після тотального ендопротезування кульшового і колінного суглоба, високий і становить 3 %, що вище, ніж частота венозної тромбоемболії за даних умов [44]. 
Наразі кількість наукових досліджень, присвячених оцінці ризиків масивних кровотеч у постопераційний період та виявленню факторів, що їх провокують, суттєво поступається кількості робіт, присвячених тематиці стосовно ризиків венозної тромбоемболії, не кажучи вже про намагання їх паралельного порівняння в межах одного клінічного випробування. 
Це зумовлює надзвичайну важливість виявлення у передопераційний період пацієнтів із підвищеною схильністю до масивних кровотеч, щоб ефективно зменшити цей ризик і утримати у них оптимальний баланс із загрозою тромбоемболії. 
Наразі виявлено кілька факторів ризику MBE після оперативного втручання, до яких відносять певні особливості проведення і тривалість різних етапів хірургічного втручання, особливості фізіологічного стану пацієнта, масштаб оперативного втручання, особливості процедур анестезії та фармакотерапію у передопераційний період [45–48]. Перелік потенційних факторів ризику кровотеч після хірургічних процедур на основі наявних літературних даних в загальних рисах виглядає так: 
— старший вік;
— жіноча стать; 
— активний неопластичний процес;
— тип хірургічного втручання; 
— тип анестезії (загальна > спінальна);
— інтраопераційна крововтрата;
— підвищення рівня креатиніну;
— передопераційний рівень гемоглобіну;
— збільшений час хірургічного втручання;
— збільшений час накладання джгута;
— гіпертонія з кровотечами в анамнезі.
Використання різних типів засобів фармакопрофілактики також може мати значний вплив на ризик виникнення MBE на різних етапах лікування. 
Наприклад, у ході проведення клінічних досліджень фондапаринуксу Zufferey та ін. [49] помітили, що ризик розвитку масованих кровотеч при тромбопрофілактиці цим препаратом був найвищим у перші дні після операції. 
Інше дослідження, у якому порівнювали наслідки фармакопрофілактики венозної тромбоемболії за допомогою аспірину і ривароксабану, показало, що частота MBE за весь період введення препаратів становила 0,47 % у групі пацієнтів із застосуванням аспірину та 0,29 % — у групі пацієнтів, що вживали ривароксабан [50]. 
З іншого боку, клінічні дослідження Parvizi та ін. виявили, що тромбопрофілактика аспірином була пов’язана з меншою частотою випадків виникнення кровотеч порівняно із використанням фармакопрофілактики венозної тромбоемболії за допомогою варфарину у пацієнтів з тотальним ендопротезуванням суглоба [51]. 
Кровотеча, як серйозне ускладнення після масштабних хірургічних втручань, призводить до різноманітних проблем, як-от тривале дренування рани, утворення гематоми, зростання потреби в переливанні крові та підвищений ризик розвитку інфекції. Тому при виборі методу профілактики венозної тромбоемболії важливо реально оцінювати дійсний індивідуальний ризик кровотечі у пацієнта [52–54]. 
На жаль, у наявній науковій літературі наразі недостатньо даних для адекватного визначення та класифікації факторів ризику виникнення кровотечі внаслідок серйозної операції. Це робить розробку системи такої класифікації шляхом поєднання і порівняння факторів ризику венозної тромбоемболії та кровотеч (з метою забезпечення більш об’єктивної оцінки рівнів ризиків і оптимізації застосовування більш ефективних персоналізованих методів профілактики) одним із найактуальніших завдань майбутніх дослідженнь у цій галузі. 

Фармакопрофілактика тромбоемболії 

Для профілактики та лікування тромбоемболій за умов серйозних хірургічних втручань наразі доступна велика різноманітність антитромботичних засобів. Провідна роль серед них належить двом класам сполук. 
Перш за все це препарати, відомі як антиагреганти, які у той чи інший спосіб запобігають активації, агрегації та/або адгезії тромбоцитів. 
До другого класу відносять фармакологічно активні речовини, які здатні пригнічувати функціонування різних факторів системи згортання крові. Ці препарати відомі як антикоагулянти. 
При виборі фармакологічного тромбопрофілактичного засобу для пацієнтів, які перенесли серйозні хірургічні втручання і які мають низький ризик кровотечі, у процесі прийняття рішення відіграють важливу роль такі фактори, як специфічний тип операції та супутні захворювання [55–59]. 
Препаратами першої лінії для пацієнтів, які перенесли серйозні хірургічні втручання, є низькомолекулярні гепарини — еноксапарин, дальтепарин, тинзапарин, надропарин, данапароїд, ардепарин, беміпарин та інші у ранньому післяопераційному періоді (до 14 днів).
Ці препарати є антикоагулянтами, які реалізують свій ефект шляхом інгібування кінцевих ланок загального шляху каскаду реакцій коагуляції [60]. Реакції коагуляційного каскаду спрямовані на поетапне перетворення речовин, що веде до згортання крові із формуванням згустка, таким чином запобігаючи кровотечі. Кінцевим етапом загального шляху цього каскаду є трансформація фібриногену до фібрину під дією тромбіну. 
Сполуки, що належать до класу низькомолекулярних гепаринів, пригнічують процеси коагуляції шляхом активації антитромбіну III, який, у свою чергу, зв’язується з фактором Xa та інгібує його. При цьому він фактично унеможливлює активацію всього кінцевого загального шляху. Інактивація фактора Xa призводить до того, що блокується перетворення протромбіну до активного тромбіну, таким чином, подальша реакція перетворення фібриногену до фібрину також блокується й утворення згустка не відбувається. 
За структурою своїх молекул низькомолекулярні гепарини являють собою короткі фрагменти високомолекулярного мукополісахариду гепарину [60]. 
Сам цей мукополісахарид має аналогічну фармакологічну активність, бувши здатним до зв’язування із молекулою антитромбіну III із її наступною активацією. Крім того, гепарин також має сайт зв’язування з тромбіном, завдяки чому пригнічення коагуляції під впливом цього високомолекулярного мукополісахариду йтиме одночасно за двома механізмами. Гепарин відзначається більш швидким початком антикоагулянтної дії, оскільки він пригнічує як фактор Xa, так і тромбін, тоді як низькомолекулярні гепарини впливають лише на інгібування фактора Xa [60].
Також за умов хірургічних втручань можливе й застосування прямих пероральних антикоагулянтів як початкових агентів фармакопрофілактики тромбоутворення у ранньому післяопераційному періоді (до 14 днів). 
Серед прямих пероральних антикоагулянтів, відповідно до рекомендацій Американського коледжу лікарів-хірургів та Американського товариства гематології, використання ривароксабану або апіксабану, але не едоксабану або дабігатрану є пріоритетним для тромбопрофілактики в цій специфічній ситуації [61–65]. Причиною саме таких рекомендацій є наявність більшої кількості даних, які підтверджують використання ривароксабану або апіксабану в цьому контексті. 
Важливо також відзначити, що аспірин не рекомендований як єдиний початковий засіб для тромбопрофілактики в ранньому післяопераційному періоді [61–65]. 
Препаратами першого ряду для пацієнтів, які перенесли операцію з приводу перелому стегна, також є низькомолекулярні гепарини, але вже не лише у ранній післяопераційний період (14 діб), а протягом усього терміну тромбопрофілактики (до 35 днів) [61–65]. 
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю препаратом вибору є нефракціонований гепарин. У випадках, коли ін’єкції нефракціонованого гепарину з тих чи інших причин є небажаними, варфарин можна розглядати як альтернативний варіант. Важливо зазначити, що пацієнтів із наявною гепариніндукованою тромбоцитопенією (ГІТ) або з ГІТ в анамнезі слід лікувати негепариновими препаратами [61–66].
Оптимальний час для проведення фармакологічної тромбопрофілактики у пацієнтів, які перенесли великі хірургічні втручання, залишається невизначеним, оскільки на нього впливають різні фактори, зокрема конкретні засоби, обрані для профілактики. 
У цьому контексті при використанні низькомолекулярних гепаринів для тромбопрофілактики рекомендованим наразі підходом є введення початкової дози препарату принаймні за 12 годин до операції, а потім, у продовження курсу — введення його другої дози принаймні через 12 годин після операції [61–65]. 
Альтернативно введення низькомолекулярних гепаринів можна розпочинати після операції з першої дози ≥ 12 годин після операції. Такий же підхід використовується для нефракціонованого гепарину [61–65]. 
З метою підтримання належного балансу ризиків тромбоемболії/кровотечі, як правило, низькомолекулярні гепарини не слід вводити безпосередньо перед операцією (протягом чотирьох годин до та після операції), щоб уникнути підвищення ризику кровотечі [67, 68]. 
Профілактику тромбозу препаратом фондапаринукс, відповідно до рекомендацій Американського коледжу лікарів-хірургів та Американського товариства гематології, слід розпочинати через шість або більше годин після операції. На практиці ж зазвичай перша доза фондапаринуксу вводиться не раніше ніж через 8–12 годин після операції, щоб знизити ризик виникнення кровотечі [61–65]. 
Що стосується пероральних препаратів, як-от прямі пероральні антикоагулянти та варфарин, то їх зазвичай починають приймати після операції, через 6–12 годин або навіть пізніше після хірургічного втручання, за умови, якщо пацієнти можуть їсти. 
Щодо тривалості курсу фармакотерапії цими препаратами, то рекомендовано продовжувати тромбопрофілактику антикоагулянтами протягом мінімум 10–14 днів. Однак цей часовий проміжок може суттєво варіювати. Тривалість може бути довшою або меншою залежно від таких факторів, як специфіка самої операції та наявність інших індивідуальних факторів ризику [69–86]. 
Наприклад, для пацієнтів, які перенесли ендопротезування кульшового суглоба, загальна рекомендована тривалість тромбопрофілактики становить 35 днів. 
Досить часто низькомолекулярні гепарини або прямі пероральні антикоагулянти використовуються протягом усього 35-денного курсу тромбопрофілактики. Однак для конкретних пацієнтів з нижчим ризиком після 5–10 днів початкової терапії цими препаратами можливим є перехід на аспірин, прийом якого вже потім продовжують протягом решти 35-денного курсу. 
У випадку пацієнтів, яким проводиться ендопротезування колінного суглоба, як правило, не рекомендується продовжувати тромбопрофілактику довше ніж 14 днів, якщо пацієнт здатний самостійно ходити до кінця цього періоду. 
Пацієнтам із меншим ризиком рекомендується перехід на лише аспірин після п’яти днів початкової терапії низькомолекулярними гепаринами або прямими пероральними антикоагулянтами протягом решти 10–14-денного курсу. 
Пацієнтам, які не належать до вищезазначеної категорії нижчого ризику, рекомендується проводити тромбопрофілактику за допомогою низькомолекулярних гепаринів або прямих пероральних антикоагулянтів протягом усього 10–14-денного періоду [57–59]. 
У випадках, коли пацієнти не можуть самостійно ходити до кінця 14 днів, застосування низькомолекулярних гепаринів або профілактика прямими пероральними антикоагулянтами має продовжуватися протягом 35 днів. 
У пацієнтів, які перенесли операцію з приводу перелому стегна, рекомендується тромбопрофілактика тими самими препаратами (низькомолекулярними гепаринами або прямими пероральними антикоагулянтами) протягом усього періоду в 35 днів, хоча іноді аспірин може розглядатися як альтернатива [72].
Кілька рандомізованих досліджень підтвердили ефективність саме низькомолекулярних гепаринів як препаратів першої лінії для тромбопрофілактики у пацієнтів, які перенесли такі серйозні хірургічні втручання, як великі ортопедичні операції на нижніх кінцівках [69, 70, 73–75, 85–86]. Ці дослідження продемонстрували нижчу частоту розвитку венозної тромбоемболії за умов застосування різних препаратів класу низькомолекулярних гепаринів порівняно з профілактичним прийомом нефракціонованого гепарину або варфарину. 
Важливо при цьому наголосити, що при оцінці балансу ризиків тромбоутворення/кровотеч використання низькомолекулярних гепаринів продемонструвало порівнянну частоту випадків кровотеч з вищезгаданими іншими варіантами лікування. 

Низькомолекулярні гепарини

Низькомолекулярні гепарини отримують з нефракціонованого гепарину за допомогою процесів хімічного або ферментативного розщеплення на фрагменти із наступною хімічною модифікацією останніх. Це призводить до одержання коротших глікозаміногліканових послідовностей з меншою кількістю сульфатних груп. Загалом результатом таких модифікацій є зменшення молекулярної маси цих сполук в середньому до 4,5 кДа. 
Такі структурні перетворення суттєво позначаються на біологічній активності низькомолекулярних гепаринів. Вони специфічно активують антитромбін спеціально для інгібування фактора Ха, тоді як нефракціонований гепарин інгібує функціонування як фактора Ха, так і тромбіну. 
Крім того, вкорочення молекул низькомолекулярних гепаринів призводить і до змін у фармакокінетиці цих сполук. У них відбувається подовження періоду напіврозпаду — приблизно у 4 рази. Він становить 4 години порівняно зі значно коротшим періодом напіврозпаду в 1 годину, який спостерігається у нефракціонованого гепарину. 
У доклінічних дослідженнях низькомолекулярні гепарини продемонстрували меншу частоту мікросудинних кровотеч порівняно з нефракціонованим гепарином. Однак результати цих досліджень не були послідовно відтворені у випробуваннях на людях [87].
Крім того, у доклінічних дослідженнях оцінили протипухлинну дію беміпарину (низькомолекулярного гепарину другого покоління) in vitro на клітини гепатоцелюлярної карциноми HepG2 і ракові клітини MIA PaCa-2 та вивчали механізм протиракової активності беміпарину на цих двох лініях клітин [88]. Було виявлено, що беміпарин у клітинах HepG2 і MIA PaCa-2 пригнічує їх інвазію, міграцію та утворення колоній, впливаючи на зупинку клітинного циклу та апоптоз.
Недавні дослідження продемонстрували поліпшення виживаності онкологічних пацієнтів, які отримували низькомолекулярні гепарини, що є антикоагулянтами. 
Порівняно з плацебо низькомолекулярні гепарини показали суттєве зниження ризику тромбозу глибоких вен на 70–80 % у хірургічних пацієнтів групи високого ризику без пов’язаного збільшення частоти випадків інтенсивних кровотеч [89–91]. 
Клінічні дослідження, які вивчали різні методи профілактики тромбозу глибоких вен, зокрема низькі дози низькомолекулярних гепаринів, кориговані дози гепарину та варфарину, також підтверджують поліпшення профілактики тромбозу глибоких вен за допомогою саме низькомолекулярних гепаринів без підвищення ризику кровотечі [89, 90]. 
Важливо відзначити, що пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю зазвичай не приймають низькомолекулярні гепарини. Корекція дози також необхідна для пацієнтів з ожирінням. 
Було проведено численні клінічні випробування для оцінки ефективності низькомолекулярних гепаринів порівняно з різними агентами, як-от плацебо, прямі пероральні антикоагулянти, нефракціонований гепарин і варфарин. 
Зокрема, у рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях, проведених у 1980–1990-х роках, за участю пацієнтів, які перенесли тотальне ендопротезування кульшового суглоба, операцію з приводу перелому стегна та тотальне ендопротезування колінного суглоба, низькомолекулярні гепарини послідовно демонстрували зниження частоти безсимптомних венозних тромбоемболій приблизно на 50 % [92–95]. 
Крім того, більшість досліджень показали, що низькомолекулярні гепарини знижують ризик венозних тромбоемболій приблизно на 33 % порівняно з варфарином [96–106]. Тоді як ранні попередні дослідження повідомляли про більш високу частоту сильних кровотеч, пов’язаних із низькомолекулярними гепаринами, пізніші дослідження, що вивчали розширену тромбопрофілактику, не виявили істотних відмінностей щодо ризику кровотечі [89]. 
Крім того, кілька рандомізованих досліджень і метааналізів показали, що низькомолекулярні гепарини є більш ефективними у профілактиці тромбоемболій, ніж нефракціонований гепарин (5000 ОД двічі на день), при збереженні тієї ж частоти кровотеч [107] у пацієнтів, які перенесли великі ортопедичні операції. 
Низькомолекулярні гепарини також продемонстрували порівнянну ефективність при зіставленні їх ефектів з вищими дозами нефракціонованого гепарину (7500 ОД двічі на день), та, на що слід наголосити, з меншим ризиком кровотечі [108]. 
Метааналіз, який охоплює клінічні дослідження за участю хірургічних пацієнтів, показав, що низькомолекулярні гепарини сильніше знижують частоту безсимптомного тромбозу глибоких вен порівняно з нефракціонованим гепарином — до 20 % зниження відносного ризику без збільшення частоти випадків серйозних кровотеч. Причому такі результати були одержані у декількох підгрупах пацієнтів із різними за характером хірургічними втручаннями [107]. 
Що стосується порівняння ефективності фармакопрофілактики низькомолекулярними гепаринами або за допомогою аспірину, то численні проведені клінічні дослідження на пацієнтах після великих хірургічних втручань показали, що аспірин може бути менш ефективним, ніж низькомолекулярні гепарини. Проте аспірин, на думку науковців, пов’язаний із меншою частотою кровотеч, що робить його привабливим варіантом фармакопрофілактики [109–113]. 
Наразі клініцистам доступні вже два покоління препаратів на основі низькомолекулярних гепаринів.
Порівняльні дослідження фармакологічної активності низькомолекулярних гепаринів другого покоління (наприклад, беміпарину) із іншими препаратами такого профілю проводились досить широко як у доклінічних, так і у клінічних дослідженнях.
Наприклад, у доклінічному дослідженні було проведено порівняння ефективності фармакопрофілактики тромбозів за допомогою прямого інгібітора тромбіну дабігатрану етексилату і низькомолекулярного гепарину другого покоління беміпарину натрію у щурів Sprague-Dawley після анастомозу сонної артерії [114].
У цьому дослідженні 24 рандомно відібраних щура Sprague-Dawley поділили на 3 рівні групи: група 1 (контроль); група 2 — введення дабігатрану у дозі 10 мг/кг перорально протягом 7 днів; і група 3 — введення беміпарину у дозі 250 МО/кг підшкірно протягом 7 днів. Для анастомозу використовували праву сонну артерію щурів, а для контролю — ліву сонну артерію. Патоморфологічні дослідження в зразках біопсії тканин контрольної та експериментальної судин оцінювали діаметр просвіту, площу просвіту, товщину оболонки, набряк, пошкодження стінки судини, наявність гіперплазії інтими, тромбів і запалення. Результати цього дослідження наочно показали переваги застосування беміпарину порівняно з дабігатраном. Беміпарин зменшував гіперплазію інтими та запобігав ангіогенезу тромбозу, чого не було відзначено у випадку дабігатрану.
Щодо клінічних досліджень, то, зокрема, було проведено рандомізоване проспективне подвійне сліпе дослідження для порівняння безпеки та ефективності беміпарину й стандартного нефракціонованого гепарину для профілактики післяопераційної венозної тромбоемболії [115], до якого було включено 300 пацієнтів, яким планували ендопротезування кульшового суглоба. Основними показниками результатів були частота тромбоемболічних подій та ускладнень кровотечі. 149 пацієнтів отримували 3500 МО беміпарину плюс ін’єкцію плацебо щодня, а 149 пацієнтів отримували 5000 МО нефракціонованого гепарину двічі на день. Дві групи були подібні щодо факторів, які можуть впливати на ризик розвитку післяопераційної ВТЕ і ризик кровотечі. У післяопераційному періоді у 34 пацієнтів виникли ускладнення у вигляді венозної тромбоемболії: 9 (7,2 %) — у групі беміпарину та 25 (18,7 %) — у групі нефракціонованого гепарину. Відмінності між групами були статистично вірогідними. При цьому не було суттєвих відмінностей у частоті ускладнень кровотечі і обидва засоби продемонстрували однаковий рівень безпечності. 
Це дослідження продемонструвало, що беміпарин в одноразовій добовій дозі 3500 МО підшкірно у пацієнтів групи високого ризику, які перенесли ендопротезування кульшового суглоба, виявився більш ефективним у профілактиці післяопераційної венозної тромбоемболії, ніж нефракціонований гепарин, що вводився двічі на день у дозі 5000 МО. 
Інше клінічне дослідження мало на меті порівняти ефективність і профіль безпеки ривароксабану з беміпарином за умов проведення 3-тижневої розширеної фармакологічної тромбопрофілактики після артроскопії колінного суглоба [116].
467 пацієнтів, включених до цього дослідження, були розділені на дві групи, одній з яких проводилась профілактика ривароксабаном, а іншій — беміпарином. Результати дослідження засвідчили відсутність тромбоемболічних подій в обох групах, однак в одному випадку лікування ривароксабаном довелося відмінити через носову кровотечу. Таким чином, це дослідження показало рівнозначність ефективності ривароксабану та беміпарину у тромбопрофілактиці артроскопії колінного суглоба.
Особливий інтерес становлять порівняльні дослідження фармакологічної активності двох поколінь препаратів на основі низькомолекулярних гепаринів, які свідчать, що існує певна відмінність у виявленні ефектів низькомолекулярних гепаринів різних поколінь на активність факторів Ха та ІІа. 
Співвідношення активності анти-Ха/анти-ІІа для препаратів низькомолекулярних гепаринів першого покоління дещо нижче. Зокрема, для еноксапарину воно становить 3,9. У препаратів низькомолекулярних гепаринів другого покоління цей показник помітно вищий. Наприклад, у беміпарину порівняно із еноксапарином він зростає у 2,5 раза — до 9,7 [117]. 
Кілька клінічних досліджень порівнювали ефективність (як тромбопрофілактики) та безпечність представників двох поколінь препаратів низькомолекулярних гепаринів — беміпарину й еноксапарину — для пацієнтів після таких операцій, як, наприклад, повна заміна колінного суглоба, а також за умов вагінальних і абдомінальних пологів та інших втручань [118–125].
У проспективному клінічному дослідженні з використанням методу послідовного розподілу груп 7020 жінок зі стабільною гемодинамікою народжували вагінально або абдомінально в лікарні Maternity Teaching Hospital, у регіоні Курдистан, місті Ербіль, в Іраку, між 1 травня 2012 року та 1 листопада 2013 року [118].
Усі ці жінки мали фактори ризику щодо венозної тромбоемболії. Пацієнтки, включені до цього клінічного випробування, були розподілені на такі групи: 
І група — одержувала фармакопрофілактику венозної тромбоемболії у вигляді 3500 МО/день беміпарину; 
ІІ група — одержувала фармакопрофілактику венозної тромбоемболії у вигляді 4000 МО/день еноксапарину; 
ІІІ група слугувала контролем (відсутність втручання). 
Першу дозу препаратів застосовували через 6 годин після вагінальних або абдомінальних пологів або ж через 8 годин після пологів — жінкам, які отримували спинномозкову анестезію. 
Наступні дози беміпарину або еноксапарину пацієнтки одержували щодня протягом наступних 6 днів. 
Частоту випадків венозної тромбоемболії науковці оцінювали протягом 40 днів після пологів. 
Результати клінічного дослідження засвідчили, що венозна тромбоемболія виникла в 1 (0,042 %) жінки в групі із застосуванням як тромбопрофілактики беміпарину, у 2 (0,085 %) жінок у групі еноксапарину та аж у 9 (0,384 %) жінок контрольної групи (P = 0,017). 
Регресійний аналіз показав, що жінки, які прий-мали препарати на основі низькомолекулярних гепаринів обох поколінь, мали менший ризик розвитку венозної тромбоемболії, ніж жінки контрольної групи. При цьому вираховані показники для препарату другого покоління беміпарину (OR = 0,106; 95% ДІ   0,013–0,838) були майже вдвічі кращі, ніж у препарату першого покоління еноксапарину (OR = 0,226; 95% ДІ  0,049–1,049). 
Безпечність препарату другого покоління беміпарину також була кращою за даними цього клінічного дослідження. У групі беміпарину ранові ускладнення не були відзначені. Вони розвивалися лише після застосування еноксапарину. Побічні ефекти в групі еноксапарину включали розрив рани, гематому та відшарування. Жодного з таких випадків не спостерігалося в групі беміпарину.
Таким чином, згідно з одержаними результатами, застосування у післяпологовий період беміпарину як профілактики венозної тромбоемболії виявилось значно ефективнішим та безпечнішим порівняно з еноксапарином. 
В іншому рандомізованому багатоцентровому контрольованому подвійному сліпому послідовному дослідженні пацієнтів, яким проводили первинну повну заміну колінного суглоба, учасники (n = 381) були випадковим чином розподілені на дві групи, перша з яких отримувала 3500 МО беміпарину натрію (перша доза через 6 годин після операції), а друга — 40 мг еноксапарину (перша доза за 12 годин до операції) для профілактики венозної тромбоемболії [119]. Наступні щоденні дози пацієнти обох груп одержували протягом 10 ± 2 днів.
Первинною кінцевою точкою ефективності у цьому клінічному дослідженні була венозна тромбоемболія до 10 ± 2 післяопераційних дня, яка визначалась як тромбоз глибоких вен, виявлений за допомогою обов’язкової двосторонньої венографії, задокументований симптоматичний тромбоз глибоких вен та/або задокументована симптоматична емболія легеневої артерії. Первинною кінцевою точкою безпеки була сильна кровотеча. 
У результаті проведених випробувань 87 % усіх рандомізованих пацієнтів (333 з 381 пацієнта) можна було оцінити на предмет ефективності фармакопрофілактики. 
Частота венозної тромбоемболії становила 32,1 % (53 із 165 пацієнтів) у групі беміпарину та 36,9 % (62 із 168 пацієнтів) у групі еноксапарину. Різниця абсолютного ризику становила 4,8 % на користь беміпарину (95% ДІ від –15,1 до 5,6 %; неповноцінність Р-значення: 0,02; P-значення переваги: 0,36). 
Частота тромбозу проксимальних глибоких вен становила 1,8 % (3 із 165 пацієнтів) у групі беміпарину та 4,2 % (7 із 168 пацієнтів) у групі еноксапарину. 
Велика кровотеча виникла у 6 пацієнтів (по 3 в кожній дослідній групі). Смертельних випадків під час дослідження не було. 
Таким чином, результати проведеного клінічного дослідження засвідчують, що курс беміпарину, розпочатий після операції, виявився щонайменше таким же ефективним і безпечним, як і курс еноксапарину, розпочатий перед операцією, у профілактиці венозної тромбоемболії у пацієнтів, яким проводилась повна заміна колінного суглоба.
У клінічному дослідженні на дорослих пацієнтах, яким була запланована пластична та реконструктивна хірургія (PRSx) з помірним або високим тромбогенним ризиком, оцінили ефективність і безпеку беміпарину порівняно з еноксапарином як хіміопрофілактикою тромбозу глибоких вен [120].
Пацієнти були випадковим чином розподілені на дві групи для підшкірного введення еноксапарину 40 МО (група E) або беміпарину 3500 МО (група B) кожні 24 години, починаючи з 6-ї години після завершення хіріргічного втручання, протягом щонайменше 10 днів. Усіх пацієнтів оцінювали щодо тромбозу глибоких вен за допомогою ультразвукового доплерівського картування нижніх кінцівок. 
Результати цього клінічного дослідження показали рівнозначність ефектів еноксапарину та беміпарину стосовно профілактики тромбозу глибоких вен. При використанні беміпарину не було відмічено значного збільшення кровотечі та побічних ефектів; до того ж вартість беміпарину нижча, ніж еноксапарину. 
Метою ще одного пізнішого клінічного дослідження стало порівняння використання беміпарину та еноксапарину у пацієнтів, які перенесли мікросудинну реконструкцію голови та шиї [121]. Це було обсерваційне дослідження на групі з 204 пацієнтів, яким створили мікросудинний клапоть для реконструкції голови та шиї у відділенні ротової та щелепно-лицевої хірургії лікарні Ramon y Cajal у Мадриді, Іспанія. Групу з 67 пацієнтів лікували згідно з протоколом післяопераційної профілактики тромбоемболії беміпарином, інша група з 137 пацієнтів отримувала еноксапарин. Дослідники оцінювали частоту тромботичних ускладнень у мікросудинних анастомозах і частоту післяопераційних кровотеч. 
Частота успішності приживлення клаптя становила 91 % у пацієнтів, які отримували беміпарин, і 91,2 % у групі еноксапарину (р = 0,963). При цьому у групі беміпарину було зареєстровано лише одну сильну кровотечу, тоді як в групі еноксапарину — аж 18 випадків (р = 0,008). 
Таким чином, беміпарин за результатами цього клінічного дослідження мав суттєві переваги як препарат для профілактики тромбоемболії у пацієнтів з мікросудинними реконструкціями голови та шиї, забезпечуючи менший ризик великої кровотечі, ніж еноксапарин.
Було проведено спеціальний метааналіз ефективності та безпеки беміпарину порівняно з іншими низькомолекулярними гепаринами і стандартним гепарином в ортопедичній хірургії [122]. Для метааналізу були обрані лише контрольовані клінічні дослідження. Відмінності між групами були виражені як співвідношення шансів, і вони були об’єднані за методом Мантеля — Гензеля. Результати метааналізу показали, що беміпарин значно знижує частоту тромбозу глибоких вен, діагностованого за венографією (ORs = 0,38; 95% ДІ 0,15–0,90). Не було виявлено істотних відмінностей в ефектах досліджуваних лікарських засобів щодо емболії легеневої артерії та ранової гематоми. Частота тромбозу глибоких вен за умови застосування беміпарину також була нижча, ніж при застосуванні еноксапарину чи нефракціонованого гепарину. Щодо частоти випадків тромбоемболії легеневої артерії, то серед досліджених препаратів лише надропарин знижував її частоту (ORs = 0,24, 95% ДІ 0,05–0,94). Автори аналізу дійшли висновку, що беміпарин видається щонайменше таким же ефективним і безпечним, як і інші низькомолекулярні гепарини, в профілактиці тромбоемболічних ускладнень в ортопедичній хірургії.
Було проведено й інші спеціальні клінічні дослідження з метою порівняти рівні фармакологічної ефективності та безпечності низькомолекулярних гепаринів першого та другого поколінь на прикладі, відповідно, еноксапарину (І покоління) і беміпарину (ІІ покоління) [123]. 
Такі клінічні випробування проводились на пацієнтах, що перебували у відділенні інтенсивної терапії. Така експериментальна вибірка була обумовлена двома обставинами. По-перше, через значну поширеність захворюваності на венозну тромбоемболію серед пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії. І по-друге, через те, що пацієнти у відділенні інтенсивної терапії зазвичай належать до літньої вікової групи з порушенням функції нирок і схильні до кровотеч. 
Усе вищезгадане спонукало клініцистів використовувати у цій вибірці хворих саме низькомолекулярні гепарини для профілактики тромбозу глибоких вен, оскільки ці препарати вважаються достатньо безпечними та істотно не впливають на рівень ризику виникнення кровотечі у тяжкохворих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю [124].
Завдяки доброму фармакологічному профілю низькомолекулярних гепаринів другого покоління (беміпарину) — з ще нижчою молекулярною масою, довшим періодом напіврозпаду та вищим співвідношенням активності проти фактора Ха/фактора ІІа порівняно із засобами першого покоління — їх можна безпечно застосовувати для особливих категорій пацієнтів (діти, пацієнти похилого віку, пацієнти з порушенням функції нирок і застійною серцевою недостатністю, з діабетичними виразками стопи) [125]. При цьому аналіз витрат показує помітні економічні переваги лікування беміпарином порівняно з іншими гепаринами. 
Проведена в рамках Національної системи охорони здоров’я Іспанії кількісна оцінка потенційного економічного ефекту підшкірного введення беміпарину натрію 3500 МО/день порівняно з еноксапарином натрію 40 мг/день як профілактикою венозної тромбоемболії у пацієнтів, які перенесли операцію з повної заміни колінного суглоба, з огляду на результати як у лікарні, так і після виписки і з урахуванням ще й витрати протягом 6 тижнів післяопераційного спостереження, показала, що беміпарин домінував над еноксапарином, забезпечуючи кращі результати та економію коштів [126]. Аналіз чутливості підтвердив економічну ефективність беміпарину в усіх діапазонах, перевірених на ускладнення та вартість. Тобто беміпарин може бути економічно ефективнішим, ніж еноксапарин, для тромбопрофілактики під час повної заміни колінного суглоба в медичних закладах.
Подібних же висновків дійшли й автори іншого дослідження [127]. За їх даними, за співвідношенням витрати/ефективність беміпарин був кращим за еноксапарин при використанні за великих ортопедичних хірургічних втручань, забезпечуючи кращі результати лікування та економію коштів. Автори також показали, що беміпарин може бути безпечнішою та недорогою альтернативою пероральним антикоагулянтам для тривалого лікування (вторинної профілактики) венозної тромбоемболії.
Вибір саме еноксапарину як модельного препарата низькомолекулярних гепаринів першого покоління у клінічному випробуванні на пацієнтах, що перебували у реанімації, був зумовлений тим, що цей засіб є одним із найпоширеніших низькомолекулярних гепаринів, який використовується у відділеннях інтенсивної терапії [123]. 
Вивчення профілактики венозної тромбоемболії за допомогою препаратів еноксапарину та беміпарину з метою порівняння їх безпечності та ефективності проводилось у відділенні інтенсивної терапії у важкохворих пацієнтів високого ризику з кількома супутніми захворюваннями між березнем 2014 і березнем 2016 р. із залученням 100 лежачих хворих старше від 18 років, які мали високий ризик розвитку венозної тромбоемболії і потребували тривалого лікування антикоагулянтами [123]. 
Пацієнтів відносили до групи з високим рівнем ризику венозної тромбоемболії у разі, якщо у них були діагностовані: сепсис, інсульт, серйозні опіки, дихальна недостатність, черепно-мозкова травма, злоякісна пухлина, а також тих, які були інтубовані та утримувались на штучній вентиляції легень і на постійній внутрішньовенній седації. 
В усіх хворих при госпіталізації у відділення інтенсивної терапії було проведено дослідження венозного кровообігу нижніх кінцівок ще до їх включення до випробування, і у всіх пацієнтів було застосовано додатково механічну профілактику тромбозу глибоких вен.
Критерії виключення з дослідження: гіперчутливість до низькомолекулярних гепаринів, гіперкоагуляція, вроджені чи набуті порушення системи згортання крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу або протромбінового часу на 20 % щодо нормальних значень; тромбоцитопенія (підвищення кількості тромбоцитів < 100 000/мм3); макроскопічна гематурія; неконтрольована гіпертонія (систолічний артеріальний тиск > 200 мм рт.ст.; діастолічний артеріальний тиск > 100 мм рт.ст.); порушення функції нирок: сироватковий креатинін > 2,0 мг/дл, виразка шлунково-кишкового тракту, що кровоточить. 
Також виключались пацієнти з наявними епізодами тромбозу глибоких вен або навіть з попереднім тромбозом глибоких вен чи емболією легеневої артерії; підтвердженою або підозрюваною в анамнезі гепарин-індукованою тромбоцитопенією; ішемічним інсультом в анамнезі або активним внутрішньочерепним розладом (аневризма судин головного мозку, артеріовенозна мальформація або новоутворення головного мозку) та геморагічним інсультом в анамнезі; активною кровотечею або підвищеним ризиком кровотечі внаслідок порушення гемостатики або ураження органа.
Дослідники розділили усіх пацієнтів на дві групи, кожна з яких включала 50 пацієнтів. Одна група отримувала беміпарин у дозі 3500 МО підшкірно один раз на день, а інша група отримувала дозу еноксапарину 40 мг один раз на день для профілактики тромбоемболії.
За пацієнтами спостерігали протягом 60 днів після початку антикоагулянтної терапії в аспекті розвитку тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії та ускладнень, пов’язаних з уведеним антикоагулянтом. Запідозрювали тромбоз глибоких вен, якщо у пацієнта були клінічні симптоми тромбозу, і виявляли його за допомогою УЗД вен нижніх кінцівок, яке двічі на тиждень виконував той самий рентгенолог понад 60 днів. Оцінку стану вен нижніх кінцівок проводили за допомогою різних методів УЗД: компресійного ультразвукового дослідження проксимальних глибоких вен (загальної стегнової, стегнової і підколінної вени), дуплексного УЗД і кольорової доплер-ехографії (дистальні литкові вени і клубові вени) [128]. 
Тромбоемболія легеневої артерії виявлялась клінічно за наявністю гіпотензії, тахікардії, гіпоксемії і зниження вуглекислого газу в кінці припливу [129], підтверджувалась рентгенологічно за допомогою комп’ютерно-томографічної (КТ) легеневої ангіографії [130]. 
За учасниками щодня спостерігали з приводу наявності ускладнень внаслідок введеного антикоагулянту, включаючи:
— будь-які екхімози або гематоми, що розвинулися в місці введення антикоагулянту; 
— наявність сильної кровотечі, що визначалась як зниження гемоглобіну на рівні 2 г/л або більше або потребувала б переливання 2 чи більше одиниць упакованих еритроцитів або цільної крові; 
— наявність незначних кровотеч, що визначались як будь-яка кровотеча, крім великої кровотечі; 
— падіння кількості тромбоцитів і наявність алергічних шкірних реакцій або кропив’янки. 
У разі виявлення будь-якого з цих ускладнень прийом антикоагулянту негайно припиняли.
Результати клінічного дослідження показали, що використання беміпарину порівняно із еноксапарином було пов’язане з меншою частотою розвитку випадків тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії та меншою кількістю несприятливих місцевих ускладнень у місці ін’єкції, як-от гематоми та екхімози, що можна пояснити вищим співвідношенням ефективності стосовно інгібування активності факторів Xa/IIa у беміпарину порівняно з еноксапарином [117]. 
Вища частота розвитку випадків тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії у пацієнтів, які отримували еноксапарин у дозі 40 мг підшкірно один раз на день, на думку авторів дослідження, може свідчити про те, що вже відома та широко використовувана профілактична доза еноксапарину (добова доза 40 мг підшкірно) може бути недостатньою для забезпечення профілактики венозної тромбоемболії [131, 132].
Обмеження цього клінічного дослідження включали невеликий розмір вибірки та одноцентровість, що підтверджує необхідність великого рандомізованого контрольованого дослідження.
В Україні подібно до вищеописаного досвіду профілактики венозної тромбоемболії за умов серйозних хірургічних втручань еноксапарин також є найбільш поширеним засобом у постопераційній клінічній практиці. Результати анкетування, проведеного співробітниками кафедри хірургії та судинної хірургії Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика протягом червня 2024 року серед хірургів-травматологів, онкохірургів, судинних хірургів та хірургів загальної практики цілої низки медичних закладів Київської, Хмельницької, Тернопільської областей та м. Києва (n = 35), показали, що в середньому по усіх регіонах понад 80 % випадків тромбопрофілактики становила монотерапія еноксапарином протягом 5–7 діб, тоді як частка випадків призначення інших низькомолекулярних гепаринів чи таких препаратів, як ривароксабан, не перевищувала 20 %. Це опитування фахівців проводилося в рамках процедури оцінки медичних технологій [133].
Однак стандартна фармакопрофілактика тромбозів не завжди закінчується застосуванням виключно низькомолекулярних гепаринів. Наразі, на думку низки клініцистів, оптимальне лікування складається з фармакотерапії низькомолекулярними гепаринами із подальшим прийомом пацієнтами вже антагоністів вітаміну К [134]. Ефективність цієї схеми фармакопрофілактики була підтверджена у численних клінічних дослідженнях.
Наприклад, спеціальне клінічне дослідження було розроблено для оцінки довгострокової ефективності та безпеки послідовного застосування еноксапарину та варфарину один раз на добу для амбулаторного лікування тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок [135].
Загалом 246 пацієнтів, із них 128 чоловіків (середній вік 54,28 ± 16,48 року) і 118 жінок (середній вік 50,11 ± ± 16,47 року) із симптоматичним тромбозом глибоких вен нижніх кінцівок, були включені в це відкрите багатоцентрове клінічне дослідження IV фази, проведене в 14 центрах Туреччини. 
Усім пацієнтам підшкірно вводили еноксапарин (1,5 мг/кг один раз на добу) до досягнення рівнів INR (international normalized ratio) 2–3, після чого розпочинали пероральний прийом варфарину (5 мг/добу) протягом принаймні 3 місяців. Пацієнти також носили еластичні компресійні панчохи (30–40 мм рт.ст.). 
Клінічні ознаки (окружність ніг), симптоми (набряк, біль, чутливість), швидкість реканалізації при дуплексному ультразвуковому дослідженні, лабораторні дані (рівні D-димеру та INR) і статус посттромботичного синдрому за класифікацією CEAP були параметрами ефективності, які оцінювали кожні 3 місяці протягом 18 місяців спостереження. Кінцеві точки безпеки включали незначні та великі кровотечі, а також серйозні побічні явища.
Результати дослідження показали, що лікування еноксапарином із наступним переведенням пацієнтів на варфарин значно зменшило фізичні симптоми, зокрема чутливість, набряк, біль (P < 0,001) і окружність ураженої ноги (P < 0,001). Різниця в окружності ніг майже у всіх пацієнтів була зменшена на 1,5 см наприкінці 18 місяців (P < 0,001). Частота реканалізації при оклюзії клубово-стегнової вени становила 76,1 % через 3 місяці та 86,5 % через 18 місяців (P < 0,001). 
Раннє та значне зниження рівня D-димеру, відзначене вже на 10-й день, продовжувало значно знижуватися до 6-го місяця та надалі залишалося без змін (P < 0,001). 
Із 4 пацієнтів, у яких була діагностована сильна кровотеча під час прийому антикоагулянтів, 3 одужали за допомогою консервативного лікування (зниження рівня гемоглобіну у 2 із них розвинулося на час 2-го візиту (день 10), а внутрішньочерепна кровотеча в одного пацієнта розвинулась на час візиту 3 (день 30)), і одна пацієнтка потребувала гістеректомії після розвитку менорагії на час візиту 7 (18-й місяць). 
Два з 65 (9,9 %) задокументованих побічних явищ були визнані серйозними побічними явищами, але жодне з серйозних побічних явищ, що призвели до смерті, не було пов’язане з досліджуваними препаратами.
Таким чином, лікування еноксапарином і варфарином виявилось ефективним у запобіганні тромбоутворенню на всіх рівнях венозної системи нижніх кінцівок без значного ризику кровотечі [135]. 
Нещодавно було опубліковано великий систематичний огляд, спрямований насамперед на аналіз ефективності стандартної фармакопрофілактики тромбозів за допомогою низькомолекулярних гепаринів у поєднанні з варфарином, зокрема з огляду на їх здатність до зниження рецидиву венозної тромбоемболії у хворих на рак [136]. 
У ньому також паралельно враховувались і аналізувались такі результати, як смертність і випадки кровотечі, які частіше спостерігаються у хворих на рак, порівняно із іншими вибірками пацієнтів із високим ризиком венозної тромбоемболії.
Відбір релевантних наукових досліджень здійснювався за допомогою пошуку в базах даних та спеціального відбору, який включав рецензування списків літератури статей, які підлягали включенню до поточного огляду. Методологічна якість кожного включеного до огляду дослідження потім була оцінена за допомогою спеціального програмного забезпечення (Cochrane’s risk of bias tool in the Review Manager software RevMan 5.4.1). Крім того, вже об’єднані результати перевіряли за допомогою програмного забезпечення Review Manager.
Проведений науковцями пошук в електронних базах даних виявив загалом 2163 статті, присвячені цій проблематиці, з яких, однак, лише 6 за їх методологічною якістю були визнані придатними для включення до огляду та наступного аналізу. 
Дані, зібрані з цих 6 досліджень, продемонстрували вищу ефективність низькомолекулярних гепаринів у мінімізації повторного виникнення венозної тромбоемболії порівняно з варфарином (співвідношення ризику (OR) 0,67; 95% ДІ 0,47–0,95; р = 0,03).
При оцінці ж впливів низькомолекулярних гепаринів та варфарину на частоту випадків великих кровотеч (OR 1,05; 95% ДІ 0,62–1,77; р = 0,85), незначних кровотеч (OR 0,80; 95% ДІ 0,54–1,20; р = 0,28) і загальної смертності (OR 1,00; 95% ДІ 0,88–1,13; р = 0,99) їх ефекти, оцінені статистично, були подібними.
Таким чином, за результатами проведеного метааналізу можна дійти висновку, що хоча низькомолекулярні гепарини й продемонстрували свою ефективність щодо мінімізації частоти рецидивів венозної тромбоемболії порівняно з варфарином у хворих на рак, однак не було виявлено статистичних відмінностей щодо смертності чи кровотеч порівняно з варфарином. 
На підставі цих даних дослідниками було висловлено рекомендацію продовжувати використовувати низькомолекулярні гепарини як препарати першої лінії з метою зниження ймовірності рецидиву венозної тромбоемболії у хворих на рак.
В Україні практика переведення пацієнтів, що спочатку одержували препарати із ряду низькомолекулярних гепаринів, надалі на антагоністи вітаміну К, як-от варфарин, також застосовується, хоч і не є достатньо поширеною, про що свідчать результати вже згаданого вище опитування, проведеного співробітниками кафедри хірургії та судинної хірургії Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика протягом червня 2024 року. 
Згідно з узагальненими по усіх локаціях анкетування даними, українські лікарі в реальній клінічній практиці на варфарин як продовження фармакопрофілактики ВТЕ низькомолекулярними гепаринами переводять лише 3–5 % пацієнтів, за умов застосування низькомолекулярних гепаринів впродовж 5–7 діб у стаціонарі.
Наразі серед міжнародної спільноти клініцистів у цій галузі точаться значні дебати щодо ідеального засобу для профілактики венозної тромбоемболії після серйозних клінічних втручань [137–140]. 
Був проведений системний метааналіз для порівняння ефектів 9 антикоагулянтних препаратів (едоксабану, дабігатрану, апіксабану, ривароксабану, варфарину, гепарину, беміпарину, ксимелагатрану та еноксапарину) у профілактиці післяопераційних ускладнень у пацієнтів після ендопротезування, що включав 19 рандомізованих контрольованих досліджень [137]. Його результати показали, що порівняно з варфарином едоксабан, апіксабан і ривароксабан мали нижчий рівень випадків безсимптомного тромбозу глибоких вен. Так само, порівняно з еноксапарином, едоксабан і ривароксабан мали кращий ефект; ривароксабан був кращим, ніж ксимелагатран, щодо профілактичних ефектів. Порівняно з апіксабаном едоксабан, дабігатран, ривароксабан та еноксапарин мали вищу частоту клінічно значущих невеликих кровотеч. Беміпарин і ривароксабан мали найкращі ефекти стосовно симптоматичного тромбозу глибоких вен і легеневої емболії. Що стосується кровотечі, апіксабан і варфарин мали кращий профілактичний ефект.
Трохи пізніше проведений ще один системний метааналіз мав на меті порівняти профілактичні ефекти 8 препаратів (едоксабану, дабігатрану, апіксабану, ривароксабану, варфарину, беміпарину, ксимелагатрану та еноксапарину) на безсимптомний тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок після заміни штучного суглоба [138]. Загалом було проаналізовано 15 рандомізованих контрольованих досліджень, які задовольняли критеріям включення. 
За результатами вже цього метааналізу едоксабан, апіксабан і ривароксабан мали слабший профілактичний вплив стосовно безсимптомного тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок після заміни суглоба порівняно з варфарином (OR = 0,16, 95% ДІ 0,04–0,60; OR = 0,22, 95% ДІ 0,07–0,64; OR = 0,16, 95% ДІ 0,05–0,49 відповідно). Порівняно з еноксапарином профілактичні ефекти едоксабану та ривароксабану також були гіршими (OR = 0,37, 95% ДІ 0,15–0,85; OR = 0,37, 95% ДІ 0,21–0,59 відповідно). Профілактичні ефекти едоксабану та ривароксабану були гіршими, ніж дабігатрану (OR = 0,38, 95% ДІ 0,14–0,99; OR = 0,38, 95% ДІ 0,18–0,73 відповідно). Серед 8 препаратів (едоксабан, дабігатран, апіксабан, ривароксабан, варфарин, беміпарин, ксимелагатран та еноксапарин) варфарин, на думку авторів цього метааналізу, мав найкращий профілактичний вплив на безсимптомний тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок після протезування суглобів.
Нова спроба оцінити ефективність і безпеку вже аж 19 антикоагулянтів у профілактиці венозної тромбоемболії при виконанні процедури тотального ендопротезування колінного або кульшового суглоба була зроблена вже на основі аналізу 53 рандомізованих досліджень [139]. Згідно з наявними у наукових публікаціях даними, апіксабан, едоксабан і дарексабан виявились кращими за будь-які інші антикоагулянти в профілактиці венозної тромбоемболії та кровотечі під час тотального ендопротезування колінного або кульшового суглоба. На жаль, кількості належним чином проведених клінічних досліджень щодо таких препаратів, як фондапаринукс, ерибаксабан, далтепарин, бетриксабан, беміпарин, ревіпарин, аценокумарол і тинзапарин, виявилась недостатньо для їх включення до аналізу, тому автори зазначили необхідність додаткових доказів для підтвердження їх ефективності та безпеки.
За даними найсвіжішого системного метааналізу, що був проведений для визначення найбільш ефективного профілактичного агента серед селективних інгібіторів Xa та низькомолекулярних гепаринів для періопераційної хірургічної тромбопрофілактики при великих операціях на черевній порожнині, тазовому відділі, поперековому відділі хребта та нижніх кінцівках [140], порівняно з еноксапарином ризик тромбозу глибоких вен був значно знижений у пацієнтів, які отримували фондапаринукс (RR 0,53; 95% ДІ 0,31–0,93) і ривароксабан (RR 0,42; 95% ДІ 0,27–0,64); так само, як і ризик розвитку венозної тромбоемболії у пацієнтів, які отримували беміпарин (RR 0,09; 95% ДІ 0–0,7), едоксабан (RR 0,43; 95% ДІ 0,18–0,96), фондапаринукс (RR 0,55; 95% ДІ 0,34–0,91) і ривароксабан (RR 0,56; 95% ДІ 0,34–0,85). Таким чином, ривароксабан, фондапаринукс, едоксабан і беміпарин є кращими засобами для періопераційної тромбопрофілактики, ніж еноксапарин, під час великих хірургічних втручань. 
Таким чином, як бачимо, численні дослідження та метааналізи поки що не дали остаточної відповіді та часто опускають у своїх оцінках один або декілька широко використовуваних засобів.

Висновки

— Незважаючи на наявне різноманіття засобів із антиагрегантною та антикоагулянтною активністю, низькомолекулярні гепарини другого покоління, яскравим представником яких може слугувати беміпарин, наразі є препаратами першої лінії фармакопрофілактики венозної тромбоемболії за умов значних хірургічних втручань, що підтверджено численними клінічними випробуваннями, проведеними по всьому світу. 
— Спеціальними клінічними дослідженнями підтверджено рівнозначність ефективності та безпечності, а у низці випадків — і певні переваги препаратів саме другого покоління (на прикладі беміпарину) порівняно із найпоширенішим наразі у клінічній практиці препаратом першого покоління еноксапарином для пацієнтів хірургічного/онкологічного профілю.
— Тривалість профілактики кровотеч для пацієнтів хірургічного/онкологічного профілю при застосуванні беміпарину та інших низькомолекулярних гепаринів, відповідно до даних більшості клінічних випробувань із належним рівнем доказовості, може становити залежно від індивідуально оцінюваних балансів ризиків тромбоемболії/кровотеч від 1–2 тижнів аж до 35 діб.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 01.10.2024
Рецензовано/Revised 15.11.2024
Прийнято до друку/Accepted 25.11.2024

Список литературы

  1. Søgaard KK, Schmidt M, Pedersen L, Horváth-Puhó E, Sørensen HT. 30-year mortality after venous thromboembolism: a population-based cohort study. Circulation. 2014;130(10):829-836.
  2. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, Lensing AWA, Foster G, Kearon GF, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet. 1995;345:1326-1330. 
  3. Hirsh J, Hull RD, Raskob GE. Clinical features and diagnosis of venous thrombosis. J. Am. Coll. Cardiol. 1986;8:114B-127B.
  4. Myers D, Farris D, Hawley A, Wrobleski S, Chapman A, Stoolman L, et al. Selectins influence thrombosis in a mouse model of experimental deep venous thrombosis. J. Surg. Res. 2002;108:212-221. 
  5. Righini M, Le Gal G, De Lucia S, et al. Migration of dendritic cells across blood and lymphatic endothelial barriers. Thromb. Haemost. 2006;95:715-719. 
  6. Risk of and prophylaxis for venous thromboembolism in hospital patients. Thromboembolic risk factors (THRIFT) consensus group. BMJ. 1992;305:567-574. 
  7. Agu O, Hamilton G, Baker D. Graduated compression stockings in the prevention of venous thromboembolism. Br. J. Surg. 1999;86:992-1004. 
  8. Snyder MA, Sympson AN, Scheuerman CM, Gregg JL, Hussain LR. Efficacy in deep vein thrombosis prevention with extended mechanical compression device therapy and prophylactic aspirin following total knee arthroplasty: A randomized control trial. J. Arthroplast. 2017;32:1478-1482. 
  9. Nakamura M, Kamei M, Bito S, et al. Spinal anesthesia increases the risk of venous thromboembolism in total arthroplasty: Se-condary analysis of a J-PSVT cohort study on anesthesia. Medicine. 2017;96:e6748. 
  10. Bergen MA, Wall KC, Kim CY, Garrigues GE. Occult left common iliac vein compression increases postoperative venous thromboembolism risk following total hip arthroplasty. J. Arthroplast. 2019;34:375-378.
  11. Frank B, Maher Z, Hazelton JP, et al. Venous thromboembolism after major venous injuries: Competing priorities. J. Trauma Acute Care Surg. 2017;83:1095-1101.
  12. Martínez-González J, Vila L, Rodríguez C. Bemiparin: second-generation, low-molecular-weight heparin for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6(6):793-802.
  13. Moreno González E, Fontcuberta J, de la Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery. Hepato-Gastroenterology. 1996;43:744-47.
  14. Lyman GH. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J. Clin Oncol. 2013;31.
  15. Gould MK, Garcia DA, Wren SM. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: antitrombotic therapy and prevention of trombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2):227-77.
  16. Roth-Isigkeit A, Borstel TV, Seyfarth M, Schmucker P. Perioperative serum levels of tumour-necrosis-factor alpha (TNF-α), IL-1β, IL-6, IL-10 and soluble IL-2 receptor in patients under-going cardiac surgery with cardiopulmonary bypass without and with correction for haemodilution. Clin. Exp. Immunol. 1999;118:242-246. 
  17. Neumaier M, Metak G, Scherer MA. C-reactive protein as a parameter of surgical trauma: CRP response after different types of surgery in 349 hip fractures. Acta Orthop. 2006;77:788-790. 
  18. Svitina H, Kyryk V, Skrypkina I, et al. Placenta-derived multipotent cells have no effect on the size and number of DMH-induced colon tumors in rats. Experimental and Therapeutic Medicine. 2017;14(3):2135-2147. https://doi.org/10.3892/etm.2017.4792.
  19. Grigorieva SM, Starosyla DB, Rybalko SL, Motronenko VV, Lutsenko TM, Galkin OYu. Effect of recombinant human interleukin-7 on Pseudomonas aeruginosa wound infection. Ukr. Biochem. J. 2019;91(5):7-15. https://doi.org/10.15407/ubj91.05.007.
  20. Galkin OYu, Lutsenko TM, Gorshunov YuV, Motronenko VV. Development of the method for microbiological purity testing of recombinant human interleukin-7-based product. Ukr. Biochem. J. 2017; 89(3):52-59. doi: https://doi.org/10.15407/ubj89.03.052.
  21. Dahl OE, Harenberg J, Wexels F, Preissner KT. Arterial and venous thrombosis following trauma and major orthopedic surgery: Molecular mechanisms and strategies for intervention. Semin. Thromb. Hemost. 2015;41:141-145. 
  22. Albayati MA, Grover SP, Saha P, Lwaleed BA, Modarai B, Smith A. Postsurgical inflammation as a causative mechanism of venous thromboembolism. Semin. Thromb. Hemost. 2015;41:615-620. 
  23. Wanderling C, Liles J, Finkler E, et al. Dysregulation of tissue factor, thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, and fibrinogen in patients undergoing total joint arthroplasty. Clin. Appl. Thromb. 2017;23:967-972. 
  24. Kim Y, Park Y, Joo Y, Kim SY, Kim J. The role of platelet hyperreactivity in venous thromboembolism after total knee arthroplasty in elderly population without pharmacologic prophylaxis: A single-center study. Int. J. Lab. Hematol. 2019;41:102-108. 
  25. Rumbaut RE, Thiagarajan P. Platelet-Vessel Wall Interactions in Hemostasis and Thrombosis; Morgan & Claypool Life Sciences: San Rafael, CA, USA, 2010. 
  26. Olson JJ, Schwab PE, Jackson J, Lange JK, Bedair HS, Abdeen A. HIV-positive patients are at increased risk of venous thromboembolism after total joint replacement. J Am Acad Orthop Surg. 2021;29(11):479-485. 
  27. Cheung KL, Bouchard BA, Cushman M. Venous thromboembolism, factor VIII and chronic kidney disease. Thromb Res. 2018;170:10-19. 
  28. Koster T, Rosendaal FR, Briët E, et al. Protein C deficiency in a controlled series of unselected outpatients: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden Thrombophilia Study). Blood. 1995:5;85(10):2756-2761. 
  29. Kujovich JL. Factor V Leiden thrombophilia. Genet Med. 2011;13(1):1-16. 
  30. White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. Incidence and time course of thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med. 1998;158(14):1525-1531. 
  31. Bahl V, Hu HM, Henke PK, Wakefield TW, Campbell DA Jr, Caprini JA. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method. Ann Surg. 2010;251(2):344-350. 
  32. Ngarmukos S, Kim KI, Wongsak S, et al. Asia-Pacific (AP) region venous thromboembolism (VTE) consensus group. Asia-Pacific venous thromboembolism consensus in knee and hip arthroplasty and hip fracture surgery: Part 1. Diagnosis and risk factors. Knee Surg Relat Res. 2021;19:18. 
  33. Branchford BR, Carpenter SL. The role of inflammation in venous thromboembolism. Front Pediatr. 2018;6(6):142. 
  34. Ogdie A, Kay McGill N, Shin DB, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and rheumatoid arthritis: a general populationbased cohort study. Eur Heart J. 2018;39(39):3608-3614. 
  35. Takemoto CM. Venous thromboembolism in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2012;47(2):105-112. 
  36. Hisada Y, Mackman N. Cancer-associated pathways and biomarkers of venous thrombosis. Blood. 2017;130(13):1499-1506. 
  37. Labunets I, Panteleymonova T, Kyryk V, Toporova O, Pikus P, Litoschenko Z. The effects of human umbilical cord-derived multipotent mesenchymal stromal cells transplantation in mice of different strains with an experimental model of parkinsonism. Cell Organ Transpl. 2023;11(2):96-103. Available from: https://doi.org/10.22494/cot.v11i2.155.
  38. Konovalov SV, Moroz VM, Yoltukhivskyi MV, Husakova IV, Deryabina OG, Tochilovskyi AA, Kordium VA. Effect of Mesenchymal Stromal Cells of Different Origin on DNA Fragmentation in Rat Hippocampal Neuronal Nuclei After Ischemia-Reperfusion. Innov Biosyst Bioeng. 2024;8(4). DOI: 10.20535/ibb.2024.8.4.315490. 
  39. Nuzhnyi O, Nikolaiev R, Tkachuk Z. Fluorescence-Based Study of Oligonucleotide Interactions with Recombinant Proteins: Insulin, Interferon α2-β, Somatotropin, and Their Receptors. Innovative Biosystems and Bioengineering. 2024;8(3):50-59. https://doi.org/10.20535/ibb.2024.8.3.304238.
  40. Lizarralde-Iragorri MA, Shet AS. Sickle cell disease: a paradigm for venous thrombosis pathophysiology. Int J Mol Sci. 2020;21(15):E5279. 
  41. Tormene D, Campello E, Simion C, et al. Incidence of VTE in asymptomatic children with deficiencies of antithrombin, protein C, and protein S: a prospective cohort study. Blood Adv. 2020;4(21):5442-5448. 
  42. Zhang ZH, Shen B, Yang J, Zhou ZK, Kang PD, Pei FX. Risk factors for venous thromboembolism of total hip arthroplasty and total knee arthroplasty: a systematic review of evidences in ten years. BMC Musculoskelet Disord. 2015;10(1):24.
  43. Morris GK, Henry APJ, Preston BJ. Prevention of deep-vein thrombosis by low-dose heparin in patients undergoing total hip replacement. Lancet. 1974;304:797-800.
  44. Chan NC, Siegal D, Lauw MN, et al. A systematic review of contemporary trials of anticoagulants in orthopaedic thromboprophylaxis: suggestions for a radical reappraisal. J Thromb Thrombolysis. 2015;40(2):231-239.
  45. Prasad N, Padmanabhan V, Mullaji A. Blood loss in total knee arthroplasty: an analysis of risk factors. Int Orthop. 2007;31(1):39-44. 
  46. Frisch NB, Wessell NM, Charters MA, Yu S, Jeffries JJ, Silverton CD. Predictors and complications of blood transfusion in total hip and knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2014;29(9):189-192. 
  47. Pugely AJ, Martin CT, Gao Y, Mendoza-Lattes S, Callaghan JJ. Differences in short-term complications between spinal and general anesthesia for primary total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2013;95(3):193-199.
  48. Galkin A, Komar A, Gorshunov Yu, Besarab A, Soloviova V. New monoclonal antibodies to the prostate-specific antigen: obtaining and studying biological properties. The Journal of Microbiology, Biotechnology and Food Sciences. 2019;9(3):573-577. https://doi.org/10.15414/jmbfs.2019/20.9.3.573-577.
  49. Zufferey PJ, Ollier E, Delavenne X, Laporte S, Mismetti P, Duffull SB. Incidence and risk factors of major bleeding following major orthopaedic surgery with fondaparinux thromboprophylaxis. A time-to-event analysis. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(10):2242-2251.
  50. Anderson DR, Dunbar M, Murnaghan J, et al. Aspirin or Rivaroxaban for VTE prophylaxis after hip or knee arthroplasty. N Engl J Med. 2018;378(8):699-707. 
  51. Shohat N, Ludwick L, Goh GS, Streicher S, Chisari E, Parvizi J. Aspirin thromboprophylaxis is associated with less major bleeding events following total joint arthroplasty. J Arthroplasty. 2022;37(2):379-384.e2. 
  52. Ker K, Roberts I, Shakur H, Coats TJ. Antifibrino-lytic drugs for acute traumatic injury. Cochrane Database Syst Rev. 2015;9(5):CD004896. 
  53. Taeuber I, Weibel S, Herrmann E, et al. Association of intravenous tranexamic acid with thromboembolic events and mortality: a systematic review, metaanalysis, and meta-regression. JAMA Surg. 2021;14(6):e210884. 
  54. Porter SB, Spaulding AC, Duncan CM, Wilke BK, Pagnano MW, Abdel MP. Tranexamic acid was not associated with increased complications in high-risk patients with intertrochanteric fracture. J Bone Joint Surg Am. 2022;104(13):1138-1147. 
  55. Cionac Florescu S, Anastase DM, Munteanu AM, Stoica IC, Antonescu D. Venous thromboembolism following major orthopedic surgery. Maedica. 2013;8:189-194. 
  56. Deitelzweig SB, McKean SC, Amin AN, Brotman DJ, Jaffe AK, Spyropoulos AC. Prevention of venous thromboembolism in the orthopedic surgery patient. Cleve Clin. J. Med. 2008;75 (Suppl. S3):S27-S36. 
  57. Jenny JY, Bulaid Y, Boisrenoult P, et al. French Society of Orthopaedic Surgery, Traumatology (SofCOT). Bleeding and thromboembolism risk of standard antithrombotic prophylaxis after hip or knee replacement within an enhanced recovery program. Orthop. Traumatol. Surg. Res. 2020;106:1533-1538. 
  58. Alsheikh K, Hilabi A, Aleid A, et al. Efficacy and Safety of Thromboprophylaxis Post-Orthopedic Surgery. Cureus. 2021;13:e19691. 
  59. Etscheidt J, Shahien A, Gainey M, et al. Review of Therapeutic Options for the Prevention of VTE in Total Joint Arthroplasty. Geriatrics. 2020;5:18.
  60. Mulloy B, Hogwood J, Gray E, Lever R, Page CP. Pharmacology of Heparin and Related Drugs. Pharmacol Rev. 2016 Jan;68(1):76-141.
  61. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141 (Suppl. S2):e278S-e325S. 
  62. Anderson DR, Morgano GP, Bennett C, et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for management of venous thromboembolism: Prevention of venous thromboembolism in surgical hospita-lized patients. Blood Adv. 2019;3:3898-3944. 
  63. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman D.D, Schuünemann HJ. American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141 (Suppl. S2):7S-47S. 
  64. Douketis JD, Spyropoulos AC, Murad MH, et al. Perioperative Management of Antithrombotic Therapy: An American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline. Chest. 2022;162:e207-e243. 
  65. Douketis JD, Spyropoulos AC, Murad MH, et al. Executive Summary: Perioperative Management of Antithrombotic Therapy: An American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline. Chest. 2022;162:1127-1139.
  66. Shchokina K, Shtrygol’ S, Shebeko S, Bielik H, Kutsenko T, & Taran A. Study of chondroprotective properties of interleukin-1 receptor antagonist. ScienceRise: Pharmaceutical Science. 2024;1(47):4-11. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.298740.
  67. Hull RD, Pineo GF, Francis C, et al. Low-molecular-weight heparin prophylaxis using dalteparin in close proximity to surgery vs warfarin in hip arthroplasty patients: A double-blind, randomized comparison. The North American Fragmin Trial Investigators. Arch. Intern. Med. 2000;160:2199-2207. 
  68. Hull RD, Pineo GF, Stein PD, et al. Timing of initial administration of low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty: A systematic review. Arch. Intern. Med. 2001;161:1952-1960.
  69. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: A double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:31-39. 
  70. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-956. 
  71. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM. ADVANCE-3 Investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N. Engl. J. Med. 2010;363:2487-2498. 
  72. Anderson DR, Dunbar M, Murnaghan J, et al. Aspirin or Rivaroxaban for VTE Prophylaxis after Hip or Knee Arthroplasty. N. Engl. J. Med. 2018;378:699-707. 
  73. Planes A, Vochelle N, Darmon JY, Fagola M, Bellaud M, Huet Y. Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: Double-blind randomised comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet. 1996;348:224-228. 
  74. Bergqvist D, Benoni G, Björgell O, et al. Low-molecular-weight heparin (enoxaparin) as prophylaxis against venous thromboembolism after total hip replacement. N. Engl. J. Med. 1996;335:696-700. 
  75. Dahl OE, Andreassen G, Aspelin T, et al. Prolonged thromboprophylaxis following hip replacement surgery — results of a double-blind, prospective, randomised, placebo-controlled study with dalteparin (Fragmin). Thromb. Haemost. 1997;77:26-31. 
  76. Lassen MR, Borris LC, Anderson BS, et al. Efficacy and safety of prolonged thromboprophylaxis with a low molecular weight heparin (dalteparin) after total hip arthroplasty — the Danish Prolonged Prophylaxis (DaPP) Study. Thromb. Res. 1998;89:281-287. 
  77. Comp PC, Spiro TE, Friedman RJ, et al., Enoxaparin Clinical Trial Group. Prolonged enoxaparin therapy to prevent venous thromboembolism after primary hip or knee replacement. Enoxaparin Clinical Trial Group. J. Bone Joint Surg. Am. 2001;83:336-345. 
  78. White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. Incidence and time course of thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch. Intern. Med. 1998;158:1525-1531. 
  79. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD. Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: A meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2001;358:9-15. 
  80. Hull RD, Pineo GF, Stein PD, et al. Extended out-of-hospital low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep venous thrombosis in patients after elective hip arthroplasty: A systematic review. Ann. Intern. Med. 2001;135:858-869. 
  81. Sobieraj DM, Lee S, Coleman CI, et al. Prolonged versus standard-duration venous thromboprophylaxis in major orthopedic surgery: A systematic review. Ann. Intern. Med. 2012;156:720-727. 
  82. Fisher WD, Agnelli G, George DJ, et al. Extended venous thromboembolism prophylaxis in patients undergoing hip fracture surgery — the SAVE-HIP3 study. Bone Joint J. 2013;95:459-466. 
  83. O’Donnell M, Linkins LA, Kearon C, Julian J, Hirsh J. Reduction of out-of-hospital symptomatic venous thromboembolism by extended thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparin following elective hip arthroplasty: A systematic review. Arch. Intern. Med. 2003;163:1362-1366. 
  84. Forster R, Stewart M. Anticoagulants (extended duration) for prevention of venous thromboembolism following total hip or knee replacement or hip fracture repair. Cochrane Database Syst. Rev. 2016;3:CD004179. 
  85. Heit JA, Elliott CG, Trowbridge AA, Morrey BF, Gent M, Hirsh J. Ardeparin sodium for extended out-of-hospital prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann. Intern. Med. 2000;132:853-861. 
  86. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N. Engl. J. Med. 2008;358:2765-2775.
  87. Deitelzweig S, Jaff MR. Medical management of venous thromboembolic disease. Tech. Vasc. Interv. Radiol. 2004;7:63-67. 
  88. Alur İ, Dodurga Y, Seçme M, et al. Anti-tumor effects of bemiparin in HepG2 and MIA PaCa-2 cells. Gene. 2016 Jul 10;585(2):241-6. doi: 10.1016/j.gene.2016.03.044. Epub 2016 Apr 2.
  89. Hull RD, Pineo GF, Francis C, et al. Low-molecular-weight heparin prophylaxis using dalteparin extended out-of-hospital vs in-hospital warfarin/out-of-hospital placebo in hip arthroplasty patients: A double-blind, randomized comparison. North American Fragmin Trial Investigators. Arch. Intern. Med. 2000;160:2208-2215. 
  90. Mahmoudi M, Sobieraj DM. The cost-effectiveness of oral direct factor Xa inhibitors compared with low-molecular-weight heparin for the prevention of venous thromboembolism prophylaxis in total hip or knee replacement surgery. Pharmacotherapy. 2013;33:1333-1340.
  91. Goltsev A, Bondarovych M, Gaevska Y, Dubrava T, Babenko N, & Ostankov M. Modern Methods of Obtaining Immune Dendritic Cells with Anti-Tumor Potential. Innovative Biosystems and Bioengineering. 2024;8(1):56-76. https://doi.org/10.20535/ibb.2024.8.1.291879.
  92. Fuji T, Ochi T, Niwa S, Fujita S. Prevention of postoperative venous thromboembolism in Japanese patients undergoing total hip or knee arthroplasty: Two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with three dosage regimens of enoxaparin. J Orthop Sci. 2008;13:442-451. 
  93. Leclerc JR, Geerts WH, Desjardins L, et al. Prevention of deep vein thrombosis after major knee surgery — A randomized, double-blind trial comparing a low molecular weight heparin fragment (enoxaparin) to placebo. Thromb. Haemost. 1992;67:417-423. 
  94. Levine MN, Gent M, Hirsh J, et al. Ardeparin (low-mole-cularweight heparin) vs graduated compression stockings for the prevention of venous thromboembolism. A randomized trial in patients undergoing knee surgery. Arch. Intern. Med. 1996;156:851-856. 
  95. Turpie AG, Levine MN, Hirsh J, et al. A randomized controlled trial of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin) to prevent deep-vein thrombosis in patients undergoing elective hip surgery. N. Engl. J. Med. 1986;315:925-929. 
  96. Jørgensen PS, Knudsen JB, Broeng L, et al. The thromboprophylactic effect of a low-molecular-weight heparin (Fragmin) in hip fracture surgery. A placebo-controlled study. Clin. Orthop. Relat. Res. 1992;278:95-100.
  97. Kapoor A, Ellis A, Shaffer N, et al. Comparative effectiveness of venous thromboembolism prophylaxis options for the patient undergoing total hip and knee replacement: A network meta-analysis. J. Thromb. Haemost. 2017;15:284-294. 
  98. Hull R, Raskob G, Pineo G, et al. A comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with warfarin sodium for prophylaxis against deep-vein thrombosis after hip or knee implantation. N. Engl. J. Med. 1993;329:1370-1376. 
  99. Friedman RJ, Davidson BL, Heit J, et al. RD heparin compared with warfarin for prevention of venous thromboembolic disease following total hip or knee arthroplasty. RD Heparin Arthroplasty Group. J. Bone Joint Surg. Am. 1994;76:1174-1185. 
  100. Leclerc JR, Geerts WH, Desjardins L, et al. Prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty. A randomized, double-blind trial comparing enoxaparin with warfarin. Ann. Intern. Med. 1996;124:619-626. 
  101. Fitzgerald RHJr Spiro TE, Trowbridge AA, Gardiner GAJr Whitsett TL, et al. Enoxaparin Clinical Trial Group. Prevention of venous thromboembolic disease following primary total knee arthroplasty. A randomized, multicenter, open-label, parallel-group comparison of enoxaparin and warfarin. J. Bone Joint Surg. Am. 2001;83:900-906. 
  102. Hamulyák K, Lensing AW, van der Meer J, Smid WM, van Ooy A, Hoek JA. Subcutaneous low-molecular weight heparin or oral anticoagulants for the prevention of deep-vein thrombosis in elective hip and knee replacement? Fraxiparine Oral Anticoagulant Study Group. Thromb. Haemost. 1995;74:1428-1431. 
  103. Mismetti P, Laporte S, Zufferey P, Epinat M, Decousus H, Cucherat M. Prevention of venous thromboembolism in orthopedic surgery with vitamin K antagonists: A meta-analysis. J. Thromb. Haemost. 2004;2:1058-1070. 
  104. Raskob GE, Hirsh J. Controversies in timing of the first dose of anticoagulant prophylaxis against venous thromboembolism after major orthopedic surgery. Chest. 2003;124 (Suppl. S6):379S-385S. 
  105. Francis CW, Pellegrini VDJr, Totterman S, Boyd ADJr, Marder VJ, et al. Prevention of deep-vein thrombosis after total hip arthroplasty. Comparison of warfarin and dalteparin. J. Bone Joint Surg. Am. 1997;79:1365-1372. 
  106. Colwell CW, Jr, Collis DK, Paulson R, et al. Comparison of enoxaparin and warfarin for the prevention of venous thromboembolic disease after total hip arthroplasty. Evaluation during hospitalization and three months after discharge. J. Bone Joint Surg. Am. 1999;81:932-940.
  107. Samama CM, Vray M, Barré J, et al. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement: A comparison of low-molecular-weight heparin with oral anticoagulant. Arch. Intern. Med. 2002;162:2191-2196.
  108. Hill J, Treasure T; National Clinical Guideline Centre for Acute and Chronic Conditions. Reducing the risk of venous thromboembolism in patients admitted to hospital: Summary of NICE guidance. BMJ. 2010;340:c95. 
  109. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. Prevention of deep vein thrombosis after elective hip surgery. A randomized trial comparing low molecular weight heparin with standard unfractionated heparin. Ann. Intern. Med. 1991;114:545-551.
  110. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Turpie AG, Hirsh J. Does acetyl salicylic acid (ASA) have a role in the prevention of venous thromboembolism? Br. J. Haematol. 2009;146:142-149. 
  111. Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA 1994;271:1780-1785. 
  112. Westrich GH, Bottner F, Windsor RE, Laskin RS, Haas SB, Sculco TP. VenaFlow plus Lovenox vs VenaFlow plus aspirin for thromboembolic disease prophylaxis in total knee arthroplasty. J. Arthroplast. 2006;21 (Suppl. S2):139-143.
  113. Drescher FS, Sirovich BE, Lee A, Morrison DH, Chiang WH, Larson RJ. Aspirin versus anticoagulation for prevention of venous thromboembolism major lower extremity orthopedic surgery: A systematic review and meta-analysis. J. Hosp. Med. 2014;9:579-585. 
  114. CRISTAL Study Group; Camporese GS, Kelly TL, Pratt N, et al. Effect of Aspirin vs. Enoxaparin on Symptomatic Venous Thromboembolism in Patients Undergoing Hip or Knee Arthroplasty: The CRISTAL Randomized Trial. JAMA. 2022;328:719-727.
  115. Ozturk PA, Yilmaz T, Ozturk U. Effects of Bemiparin Sodium Versus Dabigatran Etexilate After Anastomosis in Rat Carotid Arteries on the Development of Neointima and Thrombolytic Efficacy. World Neurosurg. 2019 Jun;126:e731-e735. doi: 10.1016/j.wneu.2019.02.139. Epub 2019 Mar 7.
  116. Kakkar VV, Howes J, Sharma V, Kadziola Z. A comparative double-blind, randomised trial of a new second generation LMWH (bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism. The Bemiparin Assessment group. Thromb Haemost. 2000 Apr;83(4):523-9.
  117. Muñoa L, González AB, Díaz de Rada P, et al. Rivaroxaban is as efficient and safe as bemiparin as thromboprophylaxis in knee arthroscopy. Musculoskelet Surg. 2014 Jun;98(1):21-5. doi: 10.1007/s12306-013-0287-7. Epub 2013 Jul 14.
  118. Cosmi B, Palareti G. Old and new heparins. Thromb Res. 2012;129:388-91.
  119. Alalaf SK, Jawad RK, Muhammad PR, et al. Bemiparin versus enoxaparin as thromboprophylaxis following vaginal and abdominal deliveries: a prospective clinical trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2015;15:72. https://doi.org/10.1186/s12884-015-0515-2.
  120. Navarro Quilis A, Castellet E, Rocha E, Paz Jiménez J, Planès A; Bemiparin Study Group in Knee Arthroplasty. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: A randomized, double blind clinical trial. J Thromb Haemost. 2003;1:425-32.
  121. Revilla-Peñaloza F, Olsoff-Pagovich PJ, Ochoa-Gomez JR, et al. Randomized Trial of Deep Vein Thrombosis Chemoprophylaxis with Bemiparin and Enoxaparin in Patients with Moderate to High Thrombogenic Risk Undergoing Plastic and Reconstructive Surgery Procedures. Aesthetic Plast Surg. 2020 Jun;44(3):820-829. doi: 10.1007/s00266-019-01573-5. Epub 2019 Dec 18.
  122. Sagüillo K, Pérez-Flecha F, Almeida F, et al. Bemiparin vs enoxaparin in the prevention of thrombosis in microvascular head and neck reconstruction. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2022 Aug;75(8):2831-2870. doi: 10.1016/j.bjps.2022.06.041. Epub 2022 Jun 20.
  123. Ferriols-Lisart R, Ferriols-Lisart F, Jiménez-Torres V. Effectiveness and safety of bemiparin versus low-molecular weight heparins in orthopaedic surgery. Pharm World Sci. 2002 Jun;24(3):87-94. doi: 10.1023/a:1016187426582.
  124. Abbas MS. Bemiparin versus enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism among Intensive Care Unit patients. Indian J Crit Care Med. 2017;21:419-23.
  125. Schulman S, Beyth RJ, Kearon C, Levine MN. Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment: American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133 (6 Suppl):257S 98S.
  126. Ciccone MM, Cortese А, Corbo А, et al. Bemiparin, an effective and safe low molecular weight heparin: A review, Vascul Pharmacol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.vph.2014.03.001.
  127. Honorato J, Gómez-Outes A, Navarro-Quilis A, et al. Pharmacoeconomic analysis of bemiparin and enoxaparin as prophylaxis for venous thromboembolism in total knee replacement surgery. Pharmacoeconomics. 2004;22(13):885-94. doi: 10.2165/00019053-200422130-00006.
  128. Gómez-Outes A, Berto P, Prandoni P. Cost-effectiveness of bemiparin in the prevention and treatment of venous thromboembolism. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2006 Jun;6(3):249-59. doi: 10.1586/14737167.6.3.249.
  129. Zierler BK. Ultrasonography and diagnosis of venous thromboembolism. Circulation. 2004;109 (12 Suppl 1):I9-14.
  130. Desciak MC, Martin DE. Perioperative pulmonary embolism: Diagnosis and anesthetic management. J Clin Anesth 2011;23:153-65. 
  131. Wittram C, Maher MM, Yoo AJ, Kalra MK, Shepard JA, McLoud TC. CT angiography of pulmonary embolism: Diagnostic criteria and causes of misdiagnosis. Radiographics. 2004;24:1219-38.
  132. Robinson S, Zincuk A, Strøm T, Larsen TB, Rasmussen B, Toft P. Enoxaparin, effective dosage for Intensive Care patients: Double blinded, randomised clinical trial. Crit Care. 2010;14:R41. 
  133. Babenko M, Kosyachenko K. Modern approaches to typologization and modeling in the health technology assessment. ScienceRise: Pharmaceutical Science. 2024;5 (51):78-88. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.314005.
  134. Robinson S, Zincuk A, Larsen UL, Ekstrøm C, Nybo M, Rasmussen B, et al. A comparative study of varying doses of enoxaparin for thromboprophylaxis in critically ill patients: A double blinded, randomised controlled trial. Crit Care. 2013;17:R75.
  135. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141:Suppl:e419S-e494S.
  136. Zaki HA, Hamdi Alkahlout B, Basharat K, et al. Low-Mole-cular-Weight Heparin Versus Warfarin in Adult Cancer Patients as a Precision Medicine for Thrombosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2023 July 01;15(7):e41268. DOI: 10.7759/cureus.41268.
  137. Gao J-H, Chu X-C, Wang L-L, et al. Effects of different anticoagulant drugs on the prevention of complications in patients after arthroplasty: A network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Oct;96(40):e8059. doi: 10.1097/MD.0000000000008059.
  138. Shao J-B, Ni C-F, Duan P-F, Jin Y-H. Preventive Effects of Different Drugs on Asymptomatic Lower Extremities Deep Venous Thrombosis After Artificial Joint Replacement: A Mixed Treatment Comparison. Am J Ther. 2019 Jan/Feb;26(1):e45-e53. doi: 10.1097/MJT.0000000000000438.
  139. Feng W, Wang X, Huang D, Lu A. Ranking the efficacy of anticoagulants for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee arthroplasty: A systematic review and a network meta-analysis. Pharmacol Res. 2021 Apr;166:105438. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105438. Epub 2021 Feb 1.
  140. Bajpai V, Patel T, Dwivedi P, et al. Factor Xa Inhibitors and Low Molecular Weight Heparins in Perioperative Surgical Thromboprophylaxis: A Network Meta-Analysis. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2024 Oct 2. doi: 10.2174/0118715257331706240919172310. Online ahead of print.

Вернуться к номеру