Газета «Новости медицины и фармации» 11(247) 2008

Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), оптимизация лечения данного заболевания остается одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Высокая медико-социальная значимость данной проблемы связана с осложняющими течение ИБС инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью и внезапной коронарной смертью, частота развития которых значительно превышает ожидаемую от внедрения современных схем медикаментозной терапии. В связи с этим поиск способов увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных ИБС не прекращается и направлен преимущественно на оптимизацию метаболических процессов в миокарде.

Достаточно длительное время антиишемическая эффективность метаболической терапии отрицалась и лечение ИБС рассматривалось только с точки зрения улучшения гемодинамики. Действие традиционных лекарственных средств было направлено в основном на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение поступления кислорода. Однако препараты, влияющие на гемодинамические параметры, эффективны преимущественно тогда, когда речь идет о профилактике приступов стенокардии, но фактически не защищают клетку миокарда от метаболических изменений, составляющих основу прогрессирования патологического процесса.

Как известно, в норме между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем имеется четкое соответствие, обеспечивающее нормальный метаболизм и, следовательно, функции клеток сердца. В нормальных условиях основными субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), окисление которых обеспечивает от 60 до 80 % синтеза АТФ, и глюкоза (20–40 % синтеза АТФ).

Коронарный атеросклероз приводит к развитию дисбаланса между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем; возникают нарушение перфузии миокарда и его ишемия. Недостаток кислорода вызывает изменения метаболизма кардиомиоцитов. Ограниченное количество кислорода распределяется между окислением глюкозы и СЖК, причем активность обоих путей метаболизма снижается. При ишемии глюкоза расщепляется преимущественно путем анаэробного гликолиза, образующийся пируват не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат, что потенцирует внутриклеточный ацидоз. Остаточный аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к бета-окислению СЖК. Известно, что такой путь образования АТФ требует больших затрат кислорода и в условиях ишемии оказывается метаболически невыгодным. Избыток СЖК и ацетил-КоА ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс и приводит к дальнейшему разобщению процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования, активации свободнорадикального окисления (СРО). Накопление СЖК — основного субстрата СРО в цитоплазме — оказывает повреждающее действие на мембрану кардиомиоцита, нарушает его функции [1, 2, 9].

Клеточный ацидоз, локальное воспаление и пероксидация, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ лежат в основе развития электрофизиологической и функциональной дисфункции миокарда. Клинические проявления заболевания в данном случае представляют собой, по сути, верхушку айсберга, в основании которого лежат возникшие из-за нарушений перфузии изменения метаболизма миокарда.

В связи с этим препараты, действие которых направлено на стабилизацию метаболизма миокарда, должны являться обязательным компонентом терапии ИБС.

Принципиально при заболеваниях миокарда можно выделить два основных направления метаболической терапии — оптимизацию процессов образования и расхода энергии и нормализацию баланса между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой.

Первыми препаратами, призванными улучшить состояние энергообмена миокарда при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, были средства, способствующие использованию и анаболизму макроэргических соединений (АTФ). Традиционно в данную группу включают витамины группы В (особенно B₁, B₆, B₁₂ и др.), инозин (рибоксин), инозит (который также считается витамином группы B). На определенном этапе развития медицинской науки эти препараты были достаточно популярны, однако опыт их клинического применения показал низкую эффективность такой терапии. В первую очередь отсутствие успеха было связано с фармакологической необоснованностью использования данного класса лекарственных средств. Очевидно, что введение АТФ извне с фармакологической точки зрения не имеет значения, так как данный макроэрг образуется в организме в несравнимо больших количествах. Использование его предшественника инозина (рибоксина) также не может гарантировать увеличение пула готового АТФ в клетках миокарда, поскольку как доставка деривата пурина, так и его проникновение в клетку в условиях ишемии достаточно затруднены. Не установлено и состояние дефицита инозита в организме. Известно, что инозит встречается в целых зернах, фруктах и растениях в виде гексафосфата или фитиновой кислоты. Он присутствует в других формах как в овощах, так и в мясе, поэтому отсутствие его в организме как макроэргического соединения фосфата клинически маловероятно.

Новым этапом метаболической терапии стало создание триметазидина — препарата, блокирующего в условиях гипоксии окисление свободных жирных кислот. Уменьшение скорости окисления жирных кислот посредством триметазидина положительно влияет на обмен веществ ишемизированного миокарда, так как усиливается производство альтернативной энергии путем окисления глюкозы, намного эффективнее использующего кислород, количество которого ограничено. Кроме того, глюкоза не метаболизируется в лактат. На обоих этих механизмах основано цитопротективное действие триметазидина на ишемизированные клетки.

На сегодняшний день триметазидин достаточно хорошо изучен и широко используется в клинической практике. Проведенный недавно метаанализ 12 клинических исследований с триметазидином показал значительное уменьшение частоты ангинальных приступов у пациентов со стабильной стенокардией. Кардиопротекторные свойства триметазидина подтверждены также при проведении чрескожной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования [12, 13].

Аналогичный механизм действия имеет получивший широкое распространение в странах СНГ препарат милдронат, способный ограничивать перенос через мембраны митохондрий одних лишь длинноцепочечных жирных кислот, сохраняя при этом способность короткоцепочечных жирных кислот свободно проникать в митохондрии, окисляться и освобождать энергию.

Вторым относительно новым и перспективным направлением создания препаратов метаболического действия в противовес угнетению метаболизма свободных жирных кислот является активация метаболизма глюкозы. Современными представителями этого класса метаболических модуляторов являются ранолазин и этомоксир. Ингибитор pFOX ранолазин, стимулирующий метаболизм глюкозы в миокарде, показал высокую антиишемическую активность у больных со стабильной стенокардией в качестве монотерапии (исследование MARISA) и в комбинации с бета-адреноблокатором (CARISA) [10, 13]. Однако в нашей стране эти препараты не зарегистрированы.

Опыт использования триметазидина, милдроната и ранолазина доказал не только целесообразность, но и практическую возможность достижения антиишемического эффекта при использовании препаратов метаболического действия. Однако хотя на фоне уменьшения интенсивности бета-окисления свободных жирных кислот и происходит относительное возрастание роли аэробного гликолиза, в силу сохранения гипоксического состояния последний может быть не вполне состоятелен. Также в условиях гипоксии и накопления пула СЖК может не принести результатов активация гликолиза. Отсутствие желаемого эффекта от стимуляции альтернативных путей синтеза макроэргов в значительной степени обусловлено некомпенсированной активацией СРО — универсального механизма повреждения клеточных систем в условиях гипоперфузии.

Участие свободных радикалов в сердечно-сосудистой патологии в настоящее время не вызывает сомнений. В частности, при стенокардии активация перекисных процессов обусловлена частыми ангинальными приступами, вызывающими гиперкатехоламинемию, стимулирующую липолиз, в результате которого увеличивается содержание свободных жирных кислот, являющихся доступным субстратом для окисления. При гипоксии (ишемии) миокарда окислительные процессы в митохондриях кардиомиоцитов нарушаются (как бы не доходят до конца), в результате чего накапливаются промежуточные метаболиты цикла Кребса, крайне легко подверженные восстановлению с образованием свободных радикалов и перекисных соединений, угнетающих систему антиоксидантной защиты. В итоге создается парадоксальная ситуация: уменьшение кислорода в клетке приводит к увеличению кислородных радикалов. Развивающаяся после каждого эпизода транзиторной ишемии реперфузия миокарда также сопровождается значительной активацией (в сотни раз) свободнорадикальных процессов и выбросом липопероксидов в кровоток. Выраженная активация процессов свободнорадикального окисления и последующая реакция тканей и систем организма получили название оксидативного стресса [6, 11].

Особенно значим этот момент у пожилых людей, один из ключевых патогенетических механизмов прогрессирования ИБС и развития ее осложнений у которых связан именно с активацией свободнорадикального окисления (преимущественная роль активации СРО в патогенезе ИБС у лиц старшего возраста обусловлена доказанной значимостью перекисных процессов в механизме старения). В связи с этим терапию метаболическими препаратами у данной категории больных целесообразно сочетать с назначением препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом.

На сегодняшний день основными группами препаратов, способных противостоять оксидативному стрессу, являются антиоксидантные средства, инактивирующие свободные радикалы и препятствующие их образованию, препараты, участвующие в восстановлении антиоксидантов, или препараты, обладающие опосредованной антиоксидантной активностью. Последние непосредственно не являются антиоксидантами, но способны либо активировать антиоксидантную систему, либо повышать эффективность природных антиоксидантов, либо препятствовать окислению потенциальных субстратов.

Следует отметить, что антиоксиданты достаточно редко включаются в схему лечения больных с коронарным атеросклерозом. Недостаточная популярность и отсутствие традиций их широкого применения в практической медицине во многом обусловлены отсутствием эффективных медикаментозных средств, обладающих антиоксидантной активностью и способных быстро уменьшить последствия оксидативного стресса. Реальные лекарственные формы, к сожалению, существуют только для витаминов, среди которых на практике широко применяются витамины С и Е. Отношение к этим препаратам у врачей весьма двусмысленное. С одной стороны, патогенетическая обусловленность применения данного класса препаратов при ИБС не вызывает сомнений, с другой — в проведенных организованных исследованиях (в основном эти исследования касались ишемической болезни сердца) не удалось убедительно доказать их эффективность [6].

Одной из возможных причин отсутствия доказательств эффективности витаминов как антиоксидантов может быть то, что эти вещества представляют собой естественные метаболиты человеческого организма, для которых существует своеобразный физиологический «коридор» концентрации в тканях и средах организма. Если концентрация такого вещества снижается ниже нормы, его дефицит сразу проявляется возникновением какой-либо дисфункции. Если же концентрация данного вещества при условии нормального функционирования организма превышает норму, это не улучшает ход нормальных процессов, а, напротив, может вызвать симптоматику передозировки. Для предупреждения подобных ситуаций служат системы инактивации и элиминации подобных веществ. В случае же возникновения патологического отклонения в процессе, который должно контролировать данное вещество, его избыточное количество, естественно, будет способствовать более быстрому и полному восстановлению нарушенных процессов. Однако увеличение концентрации данного вещества в организме, как уже упоминалось, может происходить только до определенного предела, а далее оно элиминируется или инактивируется, в силу чего достижение его терапевтической концентрации становится трудно достижимым процессом.

Таким образом, перспективным направлением фармакологического поиска новых эффективных антиишемических препаратов является создание лекарственных форм, обладающих антиишемической, метаболической и антиоксидантной активностью и имеющих при этом минимальное количество побочных эффектов.

В качестве примера такого фармакологического средства отечественная фармацевтическая промышленность может предложить препарат Тиотриазолин, обладающий как метаболическим, так и антиоксидантным эффектом.

В основе противоишемического эффекта Тиотриазолина лежит его способность усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, стабилизировать метаболизм кардиомиоцитов. В то же время Тиотриазолин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных участках миокарда. Тиотриазолин активирует антирадикальные ферменты — супероксиддисмутазу и каталазу, глутатионпероксидазу, способствует экономизации расхода токоферола. Препарат тормозит образование начальных и конечных продуктов реакции перекисного окисления липидов в патологически измененных тканях и тем самым защищает структурно-функциональную целостность мембран кардиомиоцитов. Препарат снижает чувствительность миокарда к адренергическим кардиостимулирующим воздействиям катехоламинов и препятствует прогрессивному угнетению сократительной функции миокарда. Тиотриазолин повышает устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии [8].

Эффективность Тиотриазолина доказана значительным числом экспериментальных и клинических исследований [3–5, 8], однако опыт применения данного препарата у лиц пожилого возраста пока ограничен. В то же время изучение антиишемической активности препарата у данного контингента очень важно, поскольку, как уже было сказано, пожилые люди составляют основную группу риска по частоте развития и неблагоприятному прогнозу течения ИБС.

В связи с этим целью настоящего исследования стало изучение антиишемической эффективности препарата Тиотриазолин производства корпорации «Артериум», Украина, у больных ИБС пожилого возраста. В качестве препарата сравнения был использован препарат рибоксин.

Материал и методы

Были обследованы 50 больных ИБС в возрасте 60–74 лет (средний возраст 67,5 ± 4,5 года) с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия II–III ФК, СН 1».

Всем больным в исходном состоянии были проведены тредмил-тест и суточное мониторирование ЭКГ на аппарате CUSTO (Siemens, Германия).

После первичного обследования все больные по принципу случайной выборки были разделены на 2 подгруппы по 25 человек, первой из которых был назначен препарат Тиотриазолин производства корпорации «Артериум», Украина, 2,5% в дозе 4 мл в виде курса внутривенных инъекций (10 инъекций) с последующим переходом на таблетированный прием препарата в суточной дозе 60 мг/сут. в течение 3 месяцев. Второй группе после первичного обследования был назначен препарат рибоксин производства компании «Галычфарм», Украина, 2% в дозе 4 мл в виде курса внутривенных инъекций (10 инъекций) с последующим переходом на таблетированный прием препарата в суточной дозе 60 мг/сут. в течение 3 месяцев.

В качестве базисной терапии все больные получали бета-адреноблокаторы и нитропрепараты по требованию.

После курсов лечения было проведено повторное обследование с оценкой антиишемической эффективности препаратов Тиотриазолин и рибоксин.

Данные были обработаны с использованием статистического пакета программы Excel.

Результаты

Согласно полученным данным, все больные хорошо перенесли метаболическую терапию обоими препаратами, однако выраженность антиишемического эффекта при использовании Тиотриазолина и рибоксина оказалась различной.

Так, согласно результатам тредмил-теста, при применении препарата Тиотриазолин достоверно увеличивалась длительность нагрузки и максимально достижимая на пике нагрузки ЧСС, при этом уменьшался суммарный средний уровень смещения сегмента ST и уровень систолического АД (табл. 1). Рибоксин, однонаправленно влияя на длительность нагрузки, в отличие от Триотриазолина значительно менее выраженно воздействовал на уровень суммарного смещения ST и максимальную ЧСС и практически не влиял на уровень АД на пике нагрузки (рис. 1).

Полученные данные свидетельствуют о том, что Тиотриазолин обладает достоверным антиишемическим эффектом и оказывает экономизирующее влияние на работу миокарда. При этом антиишемическая эффективность рибоксина, как и ожидалось, оказалась достоверно ниже и экономизации работы сердечной деятельности на фоне данного вида метаболической терапии не наблюдалось.

Результаты нагрузочного теста были подтверждены данными суточного мониторирования ЭКГ, согласно которым на фоне приема Тиотриазолина отмечалось достоверное уменьшение времени суточной ишемии миокарда и длительности отдельных эпизодов ишемии. Также заслуживает внимания уменьшение частоты желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, позволяющее говорить об улучшении электрофизиологических характеристик миокарда на фоне терапии Триотриазолином.

При этом рибоксин, оказав позитивное влияние на продолжительность суточной ишемии, практически не повлиял на длительность отдельных эпизодов ишемии миокарда и не оказал достоверного влияния на частоту и характер нарушений сердечного ритма (табл. 2, рис. 2).

Таким образом, исходя из полученных данных, можно сделать следующие выводы:

— Тиотриазолин является эффективным средством метаболической терапии, обладающим антиишемической и антиаритмической активностью;

— антиишемическая эффективность Тиотриазолина значительно превышает антиишемическую эффективность рибоксина в терапии больных ИБС пожилого возраста;

— учитывая хорошую переносимость, эффективность и безопасность Тиотриазолина, препарат может быть рекомендован в качестве средства метаболической терапии для лечения ИБС у лиц пожилого возраста.