Журнал «» Том 17, №4, 2024
Вернуться к номеру
Зофеноприл в умовах ішемії — які додаткові властивості забезпечують дві SH-групи?
Авторы: Т. Чистик
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Ішемічна хвороба серця (ІХС) обумовлює велику частину смертності від серцево-судинних захворювань і сприяє виникненню ускладнень, які збільшують інвалідизацію населення в усьому світі і особливо в промислово розвинених країнах. Негативний вплив ІХС є результатом впливу багатьох різноманітних факторів ризику. У патогенезі ІХС значна роль належить нейрогуморальним змінам, зокрема активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, яка впливає на кожен крок ланцюга подій від негативного впливу факторів ризику до інфаркту міокарда та його клінічних наслідків.
Ще наприкінці минулого сторіччя почалося вивчення антиішемічної та кардіопротекторної дії інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), але результати часто були суперечливими. Przyklenk та Kloner одними з перших припускають існування значних відмінностей між різними інгібіторами АПФ у їх здатності забезпечити кардіопротекторну дію [1].
З початку 2000-х років з’являється все більше доказів, які свідчать про те, що як інгібітори АПФ, так і антагоністи рецепторів ангіотензину II мають самостійні кардіопротекторні властивості, які не пов’язані зі зниженням артеріального тиску (АТ). Крім того, у дослідженнях HOPE, EUROPA та PEACE вдається довести, що інгібітори АПФ зменшують ризик серйозних серцево-судинних подій у пацієнтів з атеросклерозом без ознак дисфункції лівого шлуночка або серцевої недостатності [2–4].
Також було доведено, що інгібітори АПФ значно зменшують як смертність, так і госпіталізації у пацієнтів з гострими формами ІХС. Зокрема, результати кількох широкомасштабних рандомізованих клінічних досліджень показали, що застосування таких інгібіторів АПФ, як каптоприл, лізиноприл, раміприл, трандолаприл, зофеноприл, може поліпшити виживання у пацієнтів з гострим ІМ [5].
Важливим механізмом антиішемічної дїї інгібіторів АПФ вважається блокада АПФ кінінази, що пригнічує розпад брадикініну, прямого стимулятора вивільнення оксиду азоту з ендотеліальних клітин. Крім того, інгібітори АПФ зменшують синтез ангіотензину II (A-II), що призводить до зниження активації А-II-рецепторів гладком’язових клітин, блокуючи тим самим скоротливу та проліферативну дію A-II. Таким чином, на клітинному рівні блокада АПФ зміщує баланс ключових патогенетичних механізмів ІХС на користь тих, що сприяють реалізації судинорозширювальних, антиагрегаційних, антитромботичних та антипроліферативних ефектів [6].
Однак серед інгібіторів АПФ, коли йдеться про антиішемічні властивості, варто окремо виділити ліпофільні препарати з високою тканинною афінністю. Ця властивість, як визнано Європейським товариством кардіологів, не має значення для антигіпертензивної дії препаратів [7]. Але має потенційну клінічну значимість, коли йдеться про ішемію. Найбільш ліпофільним препаратом цього класу вважається зофеноприл [8]. Зофеноприл — інгібітор АПФ тривалої дії, який має унікальну хімічну структуру, що полягає в наявності двох сульфгідрильних груп.
Інгібітори АПФ, що містять SH-групу, здатні захищати ендотеліальні клітини від індукованого вільними радикалами перекисного окиснення ліпідів і пов’язаного з цим пошкодження клітин через накопичення токсичних переокиснених продуктів. Механізм може бути зумовлений прямою нейтралізацією гідроксильних радикалів [9]. Зофеноприл характеризується високою ліпофільністю, високим рівнем накопичення в тканинах серця, тривалою потужною блокадою АПФ міокарда, а також антиоксидантною і тканинною захисною активністю. В ендотеліальних клітинах зофеноприл посилює вироблення оксиду азоту, послаблює розвиток атеросклеротичних уражень і пригнічує експресію молекул адгезії шляхом зменшення активних форм кисню. Ці особливі характеристики відображаються в кардіопротекторній активності препарату. Зофеноприл захищає міокард і від ішемічно-реперфузійного ураження, підвищуючи біодоступність оксиду азоту та сірководню, які забезпечують активацію процесів прекондиціювання [10]. В експериментальних роботах продемонстровано, що це призводить до зменшення розміру зони некрозу при інфаркті міокарда. Передбачається, що, збільшуючи рівень H2S у серцевій тканині та циркулюючій плазмі крові, зофеноприл забезпечує через перехресну передачу сигналів NO обмеження смерті клітин міокарда [10].
Клінічне підтвердження кардіопротективних властивостей зофеноприлу вперше було отримано в дослідженні SMILE I, у якому взяли участь 1556 пацієнтів з гострим ІМ передньої стінки, що не отримували тромболітичної терапії [11]. Пацієнти включалися в дослідження протягом 24 годин від появи перших симптомів захворювання і були поділені на дві порівнянні групи: стандартна терапія + плацебо або стандартна терапія + зофеноприл. Спостереження тривало 6 тижнів. Початкова доза зофеноприлу становила 7,5 мг, повторно препарат давався через 12 годин, а потім доза подвоювалася, доки систолічний артеріальний тиск зберігався на рівні > 100 мм рт.ст. або до досягнення сумарної добової дози 30 мг двічі на день. Первинна комбінована кінцева точка включала смертність та тяжку хронічну серцеву недостатність (СН) протягом періоду лікування. Первинна кінцева точка спостерігалася у 10,6 % пацієнтів у групі плацебо та у 7,1 % — у групі зофеноприлу. Зниження ризику смерті або тяжкої СН у групі зофеноприлу становило 34 % (р = 0,018). Через рік після початку дослідження було проведено аналіз показника загальної смертності в обох групах пацієнтів. Слід наголосити, що після закінчення 6-тижневого дослідження всі пацієнти отримували різну терапію, яка була їм призначена в процесі амбулаторного спостереження різними лікарями. Тобто пацієнти обох груп могли отримувати будь-який інгібітор АПФ або взагалі не отримувати препарати цього класу. Протягом річного спостереження загальна смертність у групі, що приймала зофеноприл протягом 6 тижнів з першої доби гострого ІМ, була значно нижчою (10,0 %), ніж у групі плацебо (14,1 %); зниження ризику загальної смерті становило 29 % (р = 0,011). Таким чином, лікування зофеноприлом значно поліпшувало як короткостроковий, так і довгостроковий прогноз, якщо лікування починалося в перші 24 години з моменту розвитку симптомів гострого ІМ та тривало хоча б 6 тижнів [11].
З точки зору вивчення позитивного впливу зофеноприлу на клінічні прояви хронічної ішемії цікавими є результати дослідження SMILE-ISCHEMIA (III). У рандомізованому дослідженні SMILE III вивчали здатність зофеноприлу запобігати несприятливим серцевим подіям у 349 хворих, які перенесли гострий ІМ за 6 тижнів до початку дослідження із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка (ЛШ) (фракція викиду ЛШ більше ніж 40 %). У гострому періоді всі пацієнти отримували тромболітичну терапію. Комбінована первинна кінцева точка дослідження складалася з випадків значних відхилень ST-T на амбулаторній 24-годинній електрокардіографії (ЕКГ), виникнення змін на ЕКГ або появи симптомів стенокардії під час стандартного фізичного тесту, рецидивів ІМ та потреби в процедурах реваскуляризації міокарда [12]. При добовому моніторуванні ЕКГ депресія сегмента ST-T була зареєстрована у 22,2 та 10,7 % пацієнтів у групах плацебо та зофеноприлу відповідно (p = 0,027); депресія сегмента ST-T у відповідь на тест навантаження — у 18,4 та 9,9 % пацієнтів відповідно (p = 0,024). При цьому глибина депресій ST-Т та їхня середня тривалість були значно меншими в групі зофеноприлу. Також у групі зофеноприлу була меншою частота нападів стенокардії (3,3 проти 9,9 %; p = 0,017) та частота серйозних шлуночкових аритмій (2,7 проти 7,2 %; p = 0,048). Окрім того, був зареєстрований нижчий рівень основних серцево-судинних подій (4,5 проти 12,7 % у групі плацебо, p = 0,041), а також менша частота розвитку та прогресування хронічної СН. Загальний показник зменшення ризику несприятливих ішемічних подій становив 44 %.
У дослідженні SMILE-4 основною метою було порівняння ефективності зофеноприлу з раміприлом у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у пацієнтів із порушенням функції лівого шлуночка після гострого ІМ. Спостереження за пацієнтами тривало 1 рік. Випадки смерті або госпіталізації з приводу серцево-судинної патології значно зменшились (на 30 %) упродовж року в групі зофеноприлу порівняно з групою раміприлу, і ця перевага зберігалася протягом наступних 10 років [13].
Висновки
Зофеноприл має виражену антиангінальну та антиішемічну дію у пацієнтів з гострими та хронічними формами ІХС, що, імовірно, реалізується через позитивний вплив на процеси оксидації та пов’язано з наявністю в молекулі двох SH-груп.
Список литературы
1. Przyklenk K, Kloner RA. Cardioprotection by ACE-inhibitors in acute myocardial ischemia and infarction? Basic Res. Cardiol. 1993;88(Suppl. 1):139-154
2. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Mar;1(1):18-20.
3. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003 Sep 6;362(9386):782-8.
4. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al., on behalf of the PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;351:2058-68.
5. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, Simoons ML, Yusuf S. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet. 2006 Aug 12;368(9535):581-8.
6. Ambrosioni E, Bacchelli S, Esposti DD, Borghi C. Anti-ischemic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors: a future therapeutic perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2001 Apr;37(Suppl 1):S3-9.
7. López-Sendón J, et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004 Aug;25(16):1454-70.
8. Ranadive SA, Chen AX, Serajuddin ATM. Relative lipophilicities and structuralpharmacological considerations of various angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. Pharm Res. 1992;9:1480-1486.
9. Tong Mak I, et al. Protective effects of sulfhydryl-containing angiotensin converting enzyme inhibitors against free radical injury in endothelial cells. Biochemical Pharmacology. 1990;40(9):2169-2175.
10. Donnarumma E. et al. Zofenopril Protects Against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Increasing Nitric Oxi-de and Hydrogen Sulfide Bioavailability. J Am Heart Assoc. 2016;5:e003531.
11. Ambrosioni E, Borghi C, et al. for the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) study investigators. The effect of the angiotension-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. Engl. J. Med. 1995;332:80-85.
12. Borghi C, Ambrosioni E, Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study. Am Heart J. 2007 Mar;153(3):445.e7-14.
13. Borghi C, Omboni S, Reggiardo G, Bacchelli S, Degli Esposti D, Ambrosioni E. Efficacy of Zofenopril Compared with Placebo and Other Angiotensin-converting Enzyme Inhibitors in Patients with Acute Myocardial Infarction and Previous Cardiovascular Risk Factors: A Pooled Individual Data Analysis of 4 Randomized, Double-blind, Controlled, Prospective Studies. J Cardiovasc Pharmacol. 2017 Jan;69(1):48-54.