Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 4(10) 2008

Back to issue

Некоторые аспекты клинического применения рекомбинантного эритропоэтина

Authors: Н.Т. Ватутин, д.м.н., Н.В. Калинкина, А.Н. Шевелек, Кафедра госпитальной терапии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Categories: Cardiology, Nephrology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В обзоре литературы представлены экспериментальные и клинические данные, касающиеся вопросов использования рекомбинантного человеческого эритропоэтина при хронической почечной недостаточности, злокачественных новообразованиях и сердечно-сосудистых заболеваниях. Рассмотрены проблемы резистентности к эритропоэтину и его побочные эффекты.


Keywords

эритропоэтин, анемия, хроническая почечная недостаточность, гемобластозы, кардиопротекция.

Переливание эритроцитарной массы долгое время являлось основным методом лечения пациентов, страдающих анемией [34]. Однако дефицит доноров и риск, связанный с аллогенными гемотрансфузиями (инфицирование вирусами гепатитов В и С, ВИЧ, риск возникновения аллергических реакций, гемосидероза органов), потребовали поиска новых средств лечения, одним из которых стал рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО).

Эритропоэтин (ЭПО) — колониестимулирующий фактор (КСФ), занимающий центральное место в регуляции эритропоэза. Он представляет собой цитокин гликопротеиновой природы с молекулярной массой 30–34 кД. Первоначально молекула ЭПО состоит из 193 аминокислот, затем в процессе метаболизма из основной последовательности удаляются 27 аминокислот и терминальный аргинин, и в плазму секретируется гликопротеин, содержащий 165 аминокислот. Ген, регулирующий образование ЭПО, у человека локализован на 7-й хромосоме в области 11q–12q [4].

Несмотря на то что основная масса цитокинов является гормоноподобными веществами, ЭПО по своему биологическому действию соответствует истинным гормонам: он вырабатывается преимущественно в почках (в перитубулярных интерстициальных клетках коркового вещества) и частично — в печени (10–15 %) и оказывает стимулирующее воздействие на костный мозг, то есть действует дистантно в отличие от остальных цитокинов.

Основная функция ЭПО — контроль пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда. На ранних этапах развития эритроидных клеток, начиная с полипотентных стволовых, в регуляции эритропоэза участвуют многие ростовые факторы (интерлейкины-3, -6, -11, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ)), но для окончательной их дифференцировки в морфологически распознаваемые клетки-предшественники требуется дополнительное присутствие ЭПО. Наиболее выраженное действие он оказывает на эритроидные колониеобразующие единицы и в меньшей степени — на проэритробласты, базофильные эритробласты и нормобласты. На зрелые эритроциты ЭПО не действует, так как они не содержат рецепторов к нему [3, 7].

Другой важной особенностью этого цитокина является способность предотвращать апоптоз эритроидных клеток-предшественников на поздних стадиях развития путем торможения их фагоцитоза макрофагами.

Недостаток выработки эндогенного ЭПО приводит к резкому снижению уровня гемоглобина (Hb) и эритроцитов в крови, то есть к развитию так называемой эритропоэтиндефицитной анемии. До недавнего времени медикаментозная коррекция такой анемии оставалась невозможной ввиду отсутствия соответствующего лекарственного препарата. Трудности его создания были связаны с тем, что ЭПО находится в организме в очень малых концентрациях, а обычные методы выделения его из тканей животных крайне сложны и дороги. Однако в последние десятилетия благодаря развитию генной инженерии стало возможным производство высокоочищенного синтетического препарата ЭПО — рчЭПО, который имеет две основные формы: рчЭПО-альфа и рчЭПО-бета. Обе изоформы состоят из 165 аминокислот, имеют одинаковую молекулярную массу и биологическую активность (100 000 МЕ на 1 кг белка). Отличие заключается в различной степени гликолизации их молекул. В последнее время появилась еще одна форма препарата — дарбэпоэтин (дарбЭПО). ДарбЭПО содержит большее количество N-связанных углеводных цепей, чем простой рчЭПО (что делает его более стабильным соединением) и имеет в 3 раза больший период полужизни [27].

С 1987 г. рчЭПО применяют в качестве эффективного и безопасного препарата для лечения нефрогенной анемии у больных в стадии преддиализа и у диализируемых пациентов. В настоящее время показания к его применению 1значительно расширились: он стал альтернативой гемотрансфузиям не только в нефрологии, но также в онкогематологии, хирургии, педиатрии и акушерстве для лечения и профилактики целого ряда анемий с недостаточной продукцией эндогенного ЭПО.

РчЭПО-терапия при хронических заболеваниях почек. В настоящее время более 300 000 пациентов, подвергающихся гемодиализу, во всем мире лечатся рчЭПО. Применение этого препарата для коррекции анемии при хронической почечной недостаточности (ХПН) является золотым стандартом.

В среднем у 25 % больных с ХПН анемия выявляется еще до развития азотемии. В последующем частота ее неуклонно нарастает, и при уровне креатинина крови выше 0,45 ммоль/л снижение уровня Hb обнаруживается у всех больных [7]. Считается [55], что главным фактором патогенеза анемии при хронических заболеваниях почек является относительная или абсолютная недостаточность ЭПО, обусловленная уменьшением его продукции почками и чрезмерным выведением с мочой (при протеинурии), приводящая к неэффективному эритропоэзу. К другим факторам такой анемии относятся гемолиз, недостаток железа, увеличенный объем плазмы, кровопотери, гиперпаратиреоидизм, алюминиевую интоксикацию (при гемодиализе), инфекции [16].

В многочисленных исследованиях [6, 17, 36, 46] показано, что применение рчЭПО у пациентов с ХПН позволяет повысить уровень Hb и эритроцитов, устранить трансфузионную зависимость и тем самым предупредить сенсибилизацию к системе HLA и гемосидероз внутренних органов. Так, в группе из 18 больных с терминальной стадией ХПН [6] оценивались изменения показателей крови (Hb, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов) в ходе рчЭПО-терапии в дозе 2000 МЕ 3 раза в неделю. На фоне лечения рчЭПО наблюдался постепенный рост количества ретикулоцитов: на 12-е сутки — с 0,2–0,5 до 1,9–2,4 %, на 18-е — до 2,0–5,6 %. Тенденция к повышению Hb и эритроцитов наметилась к 20-м суткам: уровень Hb вырос с 66–83 до 72–83 г/л, эритроцитов — с 2,3–2,8 до 2,5–3,05 Т/л. На 29-е сутки удалось достичь целевого уровня Hb (100 г/л) у 92,6 % больных.

В другом исследовании [21] пациенты на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе получали рчЭПО подкожно 2 раза в неделю в течение 12 месяцев. Результаты показали, что при средней недельной дозе 105 МЕ/кг целевой уровень Hb (100–120 г/л) был достигнут в среднем через 11,7 недели терапии.

Коррекция анемии приводит к значительному улучшению качества жизни диализируемых пациентов: нормализации аппетита, сна, настроения, сексуальной функции и менструального цикла, повышению толерантности к холоду и физическим нагрузкам, уменьшению усталости [57]. Одним из существенных положительных эффектов рчЭПО-терапии у больных с ХПН является улучшение когнитивных функций головного мозга, что зафиксировано психометрическими тестами. Возможным механизмом этого эффекта является повышение концентрации Hb в крови, что приводит к улучшению оксигенации головного мозга. Кроме того, в результате повышения гематокрита под влиянием рчЭПО мозговой кровоток, повышенный у диализируемых пациентов, нормализуется, что сопровождается уменьшением поступления уремических токсинов в мозг и снижением внутричерепного давления [7].

Препараты рчЭПО у больных с ХПН применяются не только для нормализации уровня Hb, но и для коррекции так называемого окислительного стресса, выраженность которого тесно коррелирует с тяжестью анемии [46]. Исследования по лечению нефрогенной анемии с помощью рчЭПО продемонстрировали снижение уровня продуктов перекисного окисления липидов в крови таких больных. Путем уменьшения гипоксии и окислительного напряжения рчЭПО предотвращает развитие интерстициального фиброза и деструкцию почечных канальцев. Кроме того, он обладает прямым протекторным воздействием на клетки канальцев, уменьшая апоптоз, а также обеспечивает целостность капиллярной сети, воздействуя на эндотелий [46]. Следовательно, применение препаратов, стимулирующих эритропоэз, у пациентов с заболеваниями почек может замедлить прогрессирование ХПН.

Интересно, что рчЭПО не только корригирует анемию почечного генеза, но также модулирует функцию тромбоцитов и устраняет вызванный уремией дефицит тромбоцитарного серотонина. В исследованиях показано [35], что стимуляция эритропоэза сопровождается увеличением числа тромбоцитов, повышением их агрегационной способности, сокращением времени кровотечения и пополнением интратромбоцитарных депо серотонина. Таким образом, улучшая гемостаз, рчЭПО-терапия позволяет снизить риск кровотечения у диализируемых больных.

РчЭПО в онкологии и гематологии. Анемия вследствие снижения эндогенной продукции ЭПО встречается как при солидных новообразованиях различной локализации, так и при гемобластозах, и может быть обусловлена воздействием самого заболевания и/или сопутствующей лучевой терапии (ЛТ) или химиотерапии (ХТ) [37, 38]. Независимо от причины возникновения анемии снижение количества Hb существенно ухудшает качество жизни онкогематологических больных и является неблагоприятным прогностическим признаком.

Данная проблема актуальна не только потому, что анемия требует систематического проведения гемотрансфузий и вызывает такие изнурительные симптомы, как усталость и снижение толерантности к физической нагрузке, но сама по себе может стать причиной резистентности к лучевой терапии. В настоящее время основной причиной резистентности опухоли к лучевой терапии признана гипоксия. Анемия увеличивает гипоксию опухолевой ткани и имеет отрицательную прогностическую ценность в отношении эффективности лечения злокачественных новообразований [41].

Наиболее выраженным и продолжительным эффектом угнетения гемопоэза обладают препараты платины, такие как цисплатин и карбоплатин. Эти соединения избирательно подавляют продукцию ЭПО в почках за счет снижения чувствительности перитубулярных фибробластов к гипоксии [6].

Согласно результатам крупных исследований [19, 22, 31, 33], применение рчЭПО для лечения анемии у онкологических больных приводит к существенному повышению уровня Hb, сокращению числа аллогенных переливаний крови и улучшению качества жизни пациентов, позволяет повысить эффективность ЛТ и ХТ. Все проведенные исследования продемонстрировали наличие гемопоэтического ответа (достигнутый уровень Hb > 120 или повышение Hb на 20 и более г/л) более чем у 60 % пролеченных пациентов.

Установлено, что степень гемопоэтического ответа на рчЭПО широко варьирует и зависит как от гистологического типа опухоли и режима ХТ, которую получает больной, так и от дозы, частоты, способа введения и продолжительности рчЭПО-терапии. Имеется четкий дозозависимый эффект рчЭПО. Так, в 2 исследованиях, в которых рчЭПО вводили в дозах 25–100 МЕ/кг или 200–300 МЕ/кг 5 раз в неделю, частота ответа составляла 24 и 85 % соответственно, при дозировке 3000 или 6000 МЕ 3 раза в неделю — 58 и 79 % соответственно [2]. Подобные результаты получены и в других исследованиях [31].

При изучении фармакодинамики рчЭПО в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с терминальной стадией гемобластозов [58] замечено, что на начальных этапах терапии повышение уровня Hb и эритроцитов не связано с введением рчЭПО, а, вероятно, обусловлено проводимыми гемотрансфузиями. Однако уже в ранние сроки рчЭПО-терапии у пациентов наблюдается активация эритропоэза, о чем свидетельствует увеличение концентрации сывороточного ЭПО (в 5 раз по сравнению с плацебо) и возрастание числа ретикулоцитов. Эритропоэтический ответ на рчЭПО заметно возрастает со 2–3-го месяца введения препарата, так как активация эритроидного ростка происходит постепенно и достигает максимума после нескольких недель лечения [22, 38].

Интересно [45], что у пациентов с ХТ-индуцированной анемией имеется прямая корреляция между ранним ответом на рчЭПО (увеличение уровня Hb на 10 и более г/л в первые 4 недели терапии) и его сохранением в дальнейшем. Пациенты с ранним ответом продемонстрировали стойкий терапевтический эффект: уровень Hb удерживался в пределах 110–130 г/л в течение более длительного времени (10,1 ± 5,05 недели) по сравнению с группой, где раннего ответа не было.

Установлено [6], что процент выживаемости пациентов, у которых наблюдается существенное повышение уровня Hb в ответ на терапию, значительно выше, чем у больных, которые не реагируют на введение рчЭПО.

Наибольшая эффективность рчЭПО отмечена у больных с солидными опухолями, неходжкинскими лимфомами и множественной миеломой, наименьшая — у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) [22, 25, 38, 43]. В группах больных МДС лучшие результаты получены при рефрактерной анемии (21,8 %) и рефрактерной анемии с избытком бластов в стадии трансформации (22,7 %), менее выраженный ответ на рчЭПО наблюдается при рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами [2]. В исследовании M. Razzano et al. [43] указывается, что исходный уровень эндогенного ЭПО у больных с МДС является важным фактором, позволяющим прогнозировать эффективность рчЭПО-терапии: низкая его концентрация в сыворотке крови (менее 100 мМЕ/мл) определяет выраженный ответ на экзогенный ЭПО. Положительную прогностическую ценность имеют и такие факторы, как нормальный кариотип и женский пол. Имеются сведения [37], что применение рчЭПО в комбинации с ГМКСФ может сократить апоптоз предшественников клеток крови в костном мозге и существенно улучшить результаты лечения анемии при МДС. Такой синергизм между рчЭПО и ГМКСФ уже используется в клинической практике, в частности при рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами.

Эффективность препаратов рчЭПО доказана у лиц различных возрастных групп, в том числе у гериатрических пациентов и детей. Данные рандомизированных исследований [9] свидетельствуют о том, что при проведении рчЭПО-терапии не наблюдается существенных различий в эффективности лечения анемии у пожилых пациентов (≥ 65лет) и лиц более молодого возраста. В ходе лечения анемии рчЭПО у 3634 гериатрических и 3467 более молодых пациентов в течение 16 недель наблюдалось существенное увеличение уровня Hb в среднем на 20 г/л у пациентов старше 65 лет и на 19 г/л у лиц моложе 65 лет, а также сокращение потребности в гемотрансфузиях и значительное улучшение качества жизни. В целом гемопоэтический ответ составил 65,4 и 64,7 % соответственно. Использование режима «один раз в неделю» и «один раз в две недели» у пациентов старше 65 лет показало сходные клинические результаты.

Применение рчЭПО возможно и для лечения анемии у детей с онкопатологией. B.I. Razzouk и et al. [44] наблюдали значимое увеличение уровня Hb, уменьшение потребности в гемотрансфузиях и улучшение качества жизни в ответ на введение рчЭПО внутривенно в дозе 600–900 ед./кг в течение 16 недель онкологическим пациентам в возрасте от 5 до 18 лет, получающим ХТ. При этом рчЭПО хорошо переносился детьми и был безопасным.

Наиболее часто применяемым режимом дозирования рчЭПО у пациентов со злокачественными новообразованиями является его еженедельное введение в дозе 40 000 ед. Однако Steensma et al. [54] в своем исследовании продемонстрировали, что после введения рчЭПО в начальной дозе 40 000 ед. 1 раз в неделю трижды можно перейти к режиму 120 000 ед. каждые 3 недели. При этом эффективность терапии сопоставима с еженедельным режимом.

Большое внимание уделяется вопросу своевременного начала рчЭПО-терапии. Недавний метаанализ 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал, что пациенты, которые предварительно подвергались гемотрансфузиям, впоследствии в 2 раза чаще нуждались в повторных переливаниях крови в ходе рчЭПО-терапии. Аналогичные результаты получены в другом интегрированном анализе 3 канадских исследований с общим числом пациентов 665, получавших рчЭПО по поводу анемии. Показано, что исходный уровень Hb и предварительные гемотрансфузии являлись основными предикторами последующих переливаний эритроцитарной массы. В этой связи рекомендуется максимально раннее начало рчЭПО-терапии, что может значительно сократить объемы гемотрансфузий у больных, получающих ХТ [42].

Кардиопротекторные эффекты рчЭПО. Известно [18, 27], что анемия, являющаяся важным признаком ХПН, тесно коррелирует с более высокой частотой развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью от кардиоваскулярных осложнений. Хотя механизмы, связывающие анемию, ХПН и сердечную недостаточность (СН), не вполне понятны, замечена большая распространенность анемии среди пациентов с выраженными сердечно-сосудистыми нарушениями и ее связь с более высокой смертностью. Некоторые клиницисты [18] объединяют эти три состояния в так называемый кардиоренальный анемический синдром. Природа анемии при нем многофакторна: имеют значение сопутствующая ХПН, индуцированная СН ишемия красного костного мозга, ведущая к избыточному отложению коллагена и нарушению эритропоэза, а также ингибиторное влияние цитокинов, в частности фактора некроза опухолей альфа, на продукцию ЭПО, всасывание железа в кишечнике и его выход из депо [1].

Независимо от причин возникновения продолжительная анемия приводит к ишемии миокарда, периферической вазодилатации (вследствие вызванного гипоксией повышения активности оксида азота), увеличению венозного возврата и сердечного выброса, дилатации камер, гипертрофии и гиперфункции сердца, особенно левого желудочка (ЛЖ) [8].

В многочисленных исследованиях [39, 51, 52] коррекция анемии с помощью рчЭПО совместно с пероральным или внутривенным введением железа демонстрировала улучшение показателей сердечной деятельности, функции почек и качества жизни в целом. Так, в одном из рандомизированных исследований [52] назначение рчЭПО пациентам с застойной СН III–IV функционального класса, систолической дисфункцией и анемией (уровень Hb 100–115 г/л) привело к существенному уменьшению ФК СН и потребности в диуретиках, увеличению фракции выброса ЛЖ, а также значительному сокращению числа госпитализаций. Аналогичные данные получены и в других подобных исследованиях [12, 51].

Кроме того, показано [5, 32, 50], что рчЭПО не только обладает стимулирующим влиянием на эритропоэз, но предупреждает гипертрофию ЛЖ сердца у больных с преддиализной ХПН, а у пациентов с выраженной дилатацией ЛЖ приводит к уменьшению его массы и размеров. При повышении уровня Hb в течение рчЭПО-терапии происходит уменьшение гипердинамии и массы миокарда ЛЖ [5]. В рандомизированном мультицентровом исследовании CREATE, целью которого была оценка влияния ранней коррекции анемии у пациентов с ХПН на функциональное состояние миокарда ЛЖ и кардиальные осложнения, было показано, что применение рчЭПО привело к достоверному уменьшению темпов развития гипертрофии ЛЖ и снижению кардиоваскулярной летальности [24].

В настоящее время получены данные о том, что рчЭПО обладает не только опосредованным (путем устранения анемии), но и прямым кардиопротекторным эффектом [26]. Есть данные [53], что рчЭПО оказывает ряд потенциально благоприятных эффектов не только на миокард, но и на эндотелий сосудов, уменьшая апоптоз, увеличивая митогенетическую активность и стимулируя ангиогенез.

Показано [18], что у больных с хроническими заболеваниями почек, осложненными СН, имеется низкая устойчивость клеток к прооксидантным факторам. Возникающие в результате этого окислительный стресс и апоптоз играют важную роль не только в прогрессировании нарушения функции почек, но и в индукции повреждения миокарда. В исследованиях установлено [29], что применение рчЭПО в лечении сердечно-сосудистых заболеваний при ХПН уменьшает окислительное напряжение и выраженность апоптоза. Указанные эффекты рчЭПО реализуются с помощью фермента гемоксигеназы-1, обладающего мощными антиоксидантными и антиапоптозными свойствами.

Кроме того, результаты недавно проведенных исследований [29] продемонстрировали поразительное улучшение прогноза больных с острым коронарным синдромом (ОКС) при включении в комплекс терапии рчЭПО. Рецепторы к ЭПО представлены во многих тканях организма, включая и сердечно-сосудистую систему. Эксперименты в модели «ишемия — реперфузия» [47, 51] продемонстрировали, что рчЭПО обладает выраженным прямым кардиопротекторным и ангиогенным эффектом, сокращая апоптоз кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток, улучшая их функцию и стимулируя ангиогенез в миокарде. Применение рчЭПО при ОКС способствует ограничению зоны некроза, восстановлению механической функции миокарда и значительному улучшению прогноза [29]. В одном из исследований [40] предварительная обработка рчЭПО миобластов, выделенных из сердец крыс, на 50 % уменьшала их апоптоз и защищала от ишемического повреждения (по крайней мере в течение 12 ч аноксии). Введение эритропоэтина экспериментальным животным до индуцирования у них инфаркта миокарда приводило к достоверному уменьшению объема некроза сердечной мышцы.

Таким образом, создание рчЭПО с селективными антиапоптозными свойствами может стать перспективным направлением в лечении сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца.

РчЭПО при другой патологии. Известно [49], что применение комбинированной противовирусной терапии пигилированным интерфероном и рибавирином у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, может вызывать развитие анемии вследствие угнетения костного мозга и гемолиза. В исследованиях показано [56], что рчЭПО-терапия эффективна в коррекции анемии, улучшении качества жизни таких пациентов и позволяет поддерживать адекватные дозировки интерферона и рибавирина.

Имеются данные о том, что применение рчЭПО оказывает существенное, хотя и транзиторное, влияние на функцию эндокринных желез. Так, в ходе 4-месячной терапии рчЭПО в дозе 5000 МЕ 2 раза в неделю у 22 женщин, страдающих ревматоидным артритом с сопутствующей анемией и нормальной функцией почек, зафиксировано значительное повышение уровней инсулина и предсердных натрийуретических пептидов и снижение концентраций ренина, альдостерона и соматотропина. Подобное влияние рчЭПО на функцию эндокринных желез выявлено и у пациентов с ХПН [23].

Дарбэпоэтин. РчЭПО, с успехом применяемый для лечения анемии, требует частых повторных инъекций из-за короткого периода полужизни. Этого недостатка лишен дарбЭПО [17, 20].

Клинические испытания показали, что дарбЭПО, как и другие формы рчЭПО, эффективен в коррекции анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями и диализируемых больных. Однако более длительный период полужизни позволяет вводить его значительно реже (1 раз в 2 недели) [20, 28, 48].

Вместе с тем результаты исследований, посвященных сравнению эффективности рчЭПО и дарбЭПО в уменьшении трансфузионной зависимости, оказались противоречивыми. Так, в многоцентровом 16-недельном исследовании [48] сравнили эффективность дарбЭПО и рчЭПО в лечении ХТ-индуцированной анемии у пациентов, страдающих раком молочной железы. В одной группе больным был назначен дарбЭПО-альфа в дозе 200 мг каждые 2 недели, в другой — рчЭПО-альфа по 40 000 ед. еженедельно. Как выявили результаты, средние показатели прироста уровня Hb составили 19 г/л в группе дарбЭПО и 17 г/л в группе рчЭПО, а уровни гемопоэтического ответа — 88 и 81 % соответственно. Однако число больных, которым во время терапии потребовалось проведение гемотрансфузии, существенно отличалось: в группе рчЭПО оно составило 16 % пациентов, а в дарб-группе — только 6 %.

В другом исследовании A.S. Case и R.P. Rocconi [19] изучили потребность в гемотрансфузиях у гинекологических больных с ХТ-индуцированной анемией при введении дарбЭПО-альфа и рчЭПО-альфа в тех же дозировках. Увеличение уровня Hb было практически одинаковым (дарбЭПО — на 25 г/л, рчЭПО — на 23 г/л при исходном уровне 112 г/л и 113 г/л соответственно). Однако имелись существенные различия в частоте гемотрансфузий: переливание эритроцитарной массы в группе потребовалось 35 % пациентов, в то время как в группе рчЭПО — только 19 %.

Тем не менее в США успешно выполняется программа по обмену рчЭПО на дарбЭПО для стационарных пациентов, находящихся на гемодиализе. Это привело к меньшему использованию препаратов, стимулирующих эритропоэз, и сокращению затрат системы здравоохранения [17].

Резистентность к рчЭПО. К сожалению, определенная часть пациентов, подвергающихся рчЭПО-терапии, остается рефрактерной к лечению [37]. Под рчЭПО-резистентностью понимают невозможность достичь и/или поддерживать целевой уровень Hb при еженедельном внутривенном (в дозе 450 МЕ/кг) или подкожном (в дозе 300 МЕ/кг) введении рчЭПО в течение 4–6 месяцев при наличии адекватных запасов железа в организме [7].

Одной из основных причин резистентности является функциональный дефицит железа, необходимого для формирования Hb и эритроцитов [37]. Поэтому пациентам, получающим рчЭПО-терапию, как правило, требуется дополнительное введение препаратов железа. Длительное регулярное внутривенное введение низких доз железа увеличивает ответ на терапию рчЭПО, минимизирует колебания уровней Hb и гематокрита, предотвращает повторное развитие железодефицита [14]. Таким образом, дополнительное назначение препаратов железа позволяет улучшить результаты коррекции анемии с помощью рчЭПО и сократить затраты на лечение.

У пациентов с ХПН, находящихся на диализе, среди других причин низкого ответа к рчЭПО выделяют уремический перикардит, васкулит, вялотекущий абсцедирующий паранефрит и другие острые и хронические инфекции. При этом системный воспалительный ответ, вызванный воздействием провоспалительных стимулов, приводит к анорексии и нарушению обмена веществ. Это, в свою очередь, ведет к развитию гипоальбуминемии, секвестрации железа и пониженной чувствительности к рчЭПО [16].

Следует помнить, что одной из причин рчЭПО-резистентности у диализных пациентов, хотя и довольно редкой, является интоксикация алюминием [4, 7]. При этом анемия может быть первым ее признаком, хотя специфический механизм развития данного состояния неизвестен. Предполагают, что алюминий может препятствовать транспорту железа, связанного с трансферрином, и синтезу гема.

Побочные эффекты рчЭПО. К наиболее часто встречающимся осложнениям рчЭПО-терапии относят боль в местах подкожных инъекций (35,3 %) и артериальную гипертензию (АГ) (29 %) [10, 11].

Механизмы, лежащие в основе развития или прогрессирования АГ, часто наблюдаемой при лечении рчЭПО нефрогенной анемии, полностью не изучены. М. Annuk et al. [11] связывают ее возникновение и/или прогрессирование с развитием эндотелиальной дисфункции, индуцированной рчЭПО-терапией. Исследования показали, что после инъекции рчЭПО уменьшается эндотелийзависимая вазодилатация, что приводит к возрастанию общего периферического сосудистого сопротивления и развитию АГ, причем не только у пациентов с ХПН, но и у здоровых людей.

Таким образом, при назначении препаратов рчЭПО необходим регулярный контроль артериального давления, а пациентам с ХПН и АГ требуется увеличение доз антигипертензивных препаратов.

Наряду с АГ одно из первых мест в числе побочных эффектов рчЭПО-терапии занимают тромбоэмболические осложнения [13]. По данным 35 рандомизированных исследований [15], включавших 6769 пациентов с онкологическими заболеваниями, рчЭПО-терапия приводит к нарушению реологических свойств крови и повышает риск тромбообразования. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении этих препаратов в комбинации с тромбогенными химиотерапевтическими средствами, а также у онкологических больных, имеющих высокий риск тромбозов и эмболий.

В последнее время появились данные об отрицательном влиянии рчЭПО на иммунную систему. Исследование, проведенное Р. Hannula et al. [30], показало, что препараты

рчЭПО угнетают функции клеточного иммунитета у преддиализных пациентов, не влияя на гуморальное звено. Отрицательное влияние рчЭПО-терапии на иммунитет заключалось в уменьшении абсолютного количества лимфоцитов и их основных подклассов, в то время как уровень IgG-класса и антивирусных антител оставался неизменным. При этом подавление клеточного иммунитета рчЭПО не коррелировало с активностью эритропоэза.

Крайне редким, но тяжелым осложнением рчЭПО-терапии является парциальная красноклеточная аплазия, обусловленная почти полным прекращением продукции эритроцитов в результате формирования антител к рчЭПО [37, 46].

Среди других нежелательных эффектов могут иметь место головная боль, артралгии, головокружение, гриппоподобные симптомы, астения, тошнота, рвота и диарея [7].

Подводя итоги, отметим, что область клинического применения рчЭПО постоянно расширяется. Введение в практику этого высокоактивного и безопасного препарата открывает перед клиницистами широкие перспективы в лечении и профилактике анемий различного генеза и позволяет облегчить страдания многих и многих больных.


Bibliography

1. Арутюнов Г.П. Анемия у больных с ХСН // Сердечная недостаточность. — 2003. — № 4(5). — 224-228.

2. Волчек И.В. Использование рекомбинантного эритропоэтина человека в онкогематологии // Терра Медика. — 2002. — № 2. — 17-19.

3. Гайдукова С.М., Видиборець С.В., Сивак Л.А., Пясецька Н.М. Анемії. — К.: Три крапки, 2005. — 386 с.

4. Зак К.П., Бутенко А.К., Анучин А.Н. Биологические и лечебные свойства эритропоэтина // Врачебное дело. — 2002. — № 8. — С. 113-120.

5. Корнеева С.П., Бобырь Н.Е. и соавт. Гемодинамические эффекты применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности // Трансплантология. — 2004. — № 3. — С. 130-131.

6. Пурло Н.В., Бирюкова Л.С., Козинец Г.И. Эффективность применения рекомбинантного эритропоэтина у больных с терминальной стадией ХПН // Нефрология и диализ. — 2004. — № 6(4). — С. 325-330.

7. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин: биологические свойства, возрастная регуляция эритропоэза, клиническое применение. — М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. — 395 с.

8. Филимонов В.И. Руководство по общей и клинической физиологии. — М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 958 с.

9. Aapro M.S., Dale D.C., Blasi M., Sarokhan B., Ahmed F., Woodman R.C. Epoetin alfa increases hemoglobin levels and improves quality of life in anemic geriatric cancer patients receiving chemotherapy // Support. Care Cancer. — 2006. — 33(7). — 13-17.

10. Agarwal R. Overcoming barriers that inhibit proper treatment of anemia // Kidney Int. Suppl. — 2006. — 101. — 9-12.

11. Annuk M., Linde T., Lind L., Fellstrom B. Erythropoietin impairs endothelial vasodilatory function in patients with renal anemia and in healthy subjects // Nephron. Clin. Pract. — 2006. — 102(1). — 30-34.

12. Ben-Dor I., Battler A. Erythropoietin treatment for ischemic cardiomyopathy: anemia correction and myocardial protection // Timely Top Med. Cardiovasc. Dis. — 2007 Dec 11. — 11. — E 33.

13. Bennett C.L., Silver S.M., Djulbegovic B., Samaras A.T., Blau C.A., Gleason K.J., Barnato S.E., Elverman K.M., Courtney D.M., McKoy J.M., Edwards B.J., Tigue C.C., Raisch D.W., Yarnold P.R., Dorr D.A., Kuzel T.M., Tallman M.S., Trifilio S.M., West D.P., Lai S.Y., Henke M. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia // JAMA. — 2008 Feb 27. — 299(8). — 914-24.

14. Besarab A. Resolving the paradigm crisis in intravenous iron and erythropoietin management // Kidney Int. Suppl. — 2006. — 101. — 13-18.

15. Bohlius J., Wilson J., Seidenfeld J., Piper M., Schwarzer G., Sandercock J., Trelle S., Weingart O., Bayliss S., Djulbegovic B., Bennett C.L., Langensiepen S., Hyde C., Engert A. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients // J. Natl. Cancer Inst. — 2006. — 98(10). — 708-714.

16. Breiterman-White R. Infection and inflammation in patients on dialysis: an underlying contributor to anemia and epoetin alfa hyporesponse // Nephrol. Nurs. J. — 2006. — 33(3). — 319-322.

17. Brophy D.F., Ripley E.B., Kockler D.R., Lee S., Proeschel L.A. Darbepoetin alfa therapeutic interchange protocol for anemia in dialysis // Ann. Pharmacother. — 2005. — 39(11). — 1808-1811.

18. Calo L.A., Bertipaglia L., Pagnin E. Antioxidants, carnitine and erythropoietin // G. Ital. Nefrol. — 2006. — 34. — 47-50.

19. Case A.S., Rocconi R.P., Kilgore L.C., Barnes M.N. Effectiveness of darbepoetin alfa versus epoetin alfa for the treatment of chemotherapy induced anemia in patients with gynecologic malignancies // Gynecol Oncol. — 2006. — 101(3). — 499-502.

20. Cersosimo R.J., Jacobson D.R. Epoetin alfa versus darbepoetin alfa in chemotherapy-related anemia // Ann. Pharmacother. — 2006. — 40(1). — 58-65; quiz 169-170.

21. Cheng I.P., Cy C., Chan M.K. Сorrection of anemia in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis with subcutaneous recombinant erythropoietin twice a week: a long-term study // Clin. Nephrol. — 1991. — 35. — 207-212.

22. Chu E., Einhorn L.H., Lefebvre P. Clinical benefits of once-weekly epoetin alfa in anemic patients with colorectal cancer receiving chemotherapy // J. Support. Oncol. — 2006. — 4(5). — 243-250.

23. Dyjas R., Bulanowski M., Ficek R., Witkowicz J., Chudek J., Wiecek A. Influence of recombinant human erythropoietin (rHuEPO) on plasma levels of selected hormones in females with rheumatoid arthritis // Pol. Arch. Med. Wewn. — 2005. — 114(2). — 731-737.

24. Eckardt K.U. Cardiovascular risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) Trial // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — 16(2). — 16-18.

25. Efstathion E., Tsionlas D., Mitrmares A. Book Abstr. 11 Intern. Congr. Anti Cancer Treat. — Paris, 2001. — 271с.

26. Erbayraktar S., Yilmaz O., Gokmen N. Erythropoietin Is a Multifunctional Tissue-protective Cytokine // Curr. Hematol. Rep. — 2003. — 2(6). — 465-470.

27. Foley R.N. Myocardial disease, anemia, and erythrocyte-stimulating proteins in chronic kidney disease // Rev. Cardiovasc. Med. — 2005. — 6(3). — 27-34.

28. Glaspy J., Vadhan-Raj S., Patel R., Bosserman L., Hu E., Lloyd R.E., Boccia R.V., Tomita D., Rossi G. Randomized comparison of every-2-week darbepoetin alfa and weekly epoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia: the 20030125 Study Group Trial // J. Clin. Oncol. — 2006. — 24(15). — 2290-2297.

29. Guglin M.E., Koul D. Cardiovascular effects of erythropoietin: anemia and beyond // Cardiol. Rev. — 2006. — 14(4). — 200-204.

30. Hannula P., Ala-Houhala I., Saha H., Lagerstedt A., Parviainen T., Pasternack A., Antonen J. Effects of erythropoietin treatment on cell-mediated immune responses in predialysis patients // Scand. J. Urol. Nephrol. — 2006. — 40(3). — 241-246.

31. Henry D.H. Epoetin alfa for the treatment of cancer- and chemotherapy-related anaemia: product review and update // Expert. Opin. Pharmacother. — 2005. — 6(2). — 295-310.

32. Jones M., Schenkel B., Just J. Epoetin alfa’s effect on left ventricular hypertrophy and subsequent mortality // Int. J. Cardiol. — 2005. — 100(2). — 253-265.

33. Kobune M., Kato J., Niitsu Y. Anemia in patients with cancer // Nippon Rinsho. — 2008. — 66(3). — 524-9.

34. Laird J. Erythropoietin: can we afford to use it? Can we afford not to? // Transfus. Med. — 2006. — 16(3). — 204-205.

35. Lin R.D. Modulation of hematopoiesis by ketanserin in erythropoietin-treated uremic patients: evidence from platelet studies // Platelets. — 1998. — 9(1). — 31-35.

36. Linde T., Furuland H., Wikstrom B. Effect of switching from subcutaneous to intravenous administration of epoetin-alpha in haemodialysis patients: results from a Swedish multicentre survey // Scand. J. Urol. Nephrol. — 2005. — 39(4). — 329-333.

37. Littlewood T., Collins G. Epoetin alfa: basic biology and clinical utility in cancer patients // Expert. Rev. Anticancer. Ther. — 2005. — 5(6). — 947-956

38. Ots P.M., Perez A.R., Carrizosa C.L., Ocana C.V., de Dios Saez Garrido J., Delgado Perez J.M. Once-weekly dose of epoetinum alfa in cancer patients with anemia receiving radiotherapy // Clin. Transl. Oncol. — 2005. — 7(11). — 486-492.

39. Parissis J.T., Kourea K., Panou F., Farmakis D., Paraskevaidis I., Ikonomidis I., Filippatos G., Kremastinos D.T. Effects of darbepoetin alpha on right and left ventricular systolic and diastolic function in anemic patients with chronic heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Am. Heart. J. — 2008. — 155(4). — 751. — E 1-7.

40. Parsa C.J., Matsumoto А., Kim J. A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart // J. Clin. Invest. — 2003. — 112(7). — 999-1007.

41. Pedrazzoli P., Farris A., Del Prete S., Del Gaizo F., Ferrari D., Bianchessi C., Colucci G., Desogus A., Gamucci T., Pappalardo A., Fornarini G., Pozzi P., Fabi A., Labianca R., Di Costanzo F., Secondino S., Crucitta E., Apolloni F., Del Santo A., Siena S. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha // J. Clin. Oncol. — 2008. — 26(10). — 1619-25.

42. Quirt I., Kovacs M., Couture F., Turner A.R., Noble M., Burkes R., Dolan S., Plante R.K., Lau C.Y., Chang J. Patients previously transfused or treated with epoetin alfa at low baseline hemoglobin are at higher risk for subsequent transfusion: an integrated analysis of the Canadian experience // Oncologist. — 2006. — 11(1). — 73-82.

43. Razzano M., Caslini C., Cortelazzo S. Clinical and biological effects of erythropoetin treatment of myelodysplastic syndrome // Leuk. Lymdomа. — 1993. — 10(1-2). — 127-134.

44. Razzouk B.I., Hord J.D., Hockenberry M., Hinds P.S., Feusner J., Williams D., Rackoff W.R. Double-blind, placebo-controlled study of quality of life, hematologic end points, and safety of weekly epoetin alfa in children with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy // J. Clin. Oncol. — 2006. — 24(22). — 3583-3589.

45. Reed S.D., Radeva J.I., Daniel D.B., Fastenau J.M., Williams D., Schulman K.A. Early hemoglobin response and alternative metrics of efficacy with erythropoietic agents for chemotherapy-related anemia // Curr. Med. Res. Opin. — 2005. — 21(10). — 1527-1533.

46. Rossert J., Froissart M., Jacquot C. Anemia management and chronic renal failure progression // Kidney Int. Suppl. — 2005. — 99. — 76-81.

47. Schwartzenberg S., Keren G., George J. Erythropoietin as a protective agent in myocardial ischemia // Harefuah. — 2006. — 145(5). — 380-383.

48. Senecal F.M., Yee L., Gabrail N., Charu V., Tomita D., Rossi G., Schwartzberg L. Treatment of chemotherapy-induced anemia in breast cancer: results of a randomized controlled trial of darbpoetin alfa 200 g every 2 weeks versus epoetin alfa 40 000 weekly // Clinical Breast Cancer. — 2005. — 6. — 446-54.

49. Sherman M., Cohen L., Cooper M.A., Elkashab M., Feinman V., Fletcher D., Girgrah N., Heathcote J., Levstik M., McNaull W.B., Wong D., Wong F., Yim C. Clinical recommendations for the use of recombinant human erythropoietin in patients with hepatitis C virus being treated with ribavirin // Can. J. Gastroenterol. — 2006. — 20(7). — 479-485.

50. Sikole A., Polenakovic M., Spiroska V. Recurrence of left ventricular hypertrophy following cessation of erythropoietin therapy // Artif. Organs. — 2002. — 26(2). — 98-10.

51. Silverberg D.S., Wexler D., Iaina A., Steinbruch S., Wollman Y., Schwartz D. Anemia, chronic renal disease and congestive heart failure-the cardio renal anemia syndrome: the need for cooperation between cardiologists and nephrologists // Int. Urol. Nephrol. — 2006. — 38(2). — 295-310.

52. Silverberg D.S., Wexler D., Sheps D. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. —— 37(7). — 1775-1780.

53. Smith K.J., Bleyer A.J., Little W.C. The cardiovascular effects of erythropoietin // Cardiovasc. Res. — 2003. — 59(3). — 538-548.

54. Steensma D.P., Molina R., Sloan J.A., Nikcevich D.A., Schaefer P.L., Rowland K.M., Dentchev T., Novotny P.J., Tschetter L.K., Alberts S.R., Hogan T.F., Law A., Loprinzi C.L. Phase III study of two different dosing schedules of erythropoietin in anemic patients with cancer // J. Clin. Oncol. — 2006. — 24(7). — 1079-1089.

55. Terrier B., Fakhouri F., Sultanik P., Delarue R., Hummel A. Urinary erythropoietin excretion: an unknown cause of anemia during nephrotic syndrome // Rev. Med. Interne. — 2006. — 37(2). — 122-125.

56. Thevenot T., Di Martino V., Lunel-Fabiani F., Vanlemmens C., Becker M.C., Bronowicki J.P., Bresson-Hadni S., Miguet J.P. Complementary treatments of chronic viral hepatitis C // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2006. — 30(2). — 197-214.

57. Thomas C., Kirschbaum A., Boehm D., Thomas L. The diagnostic plot: a concept for identifying different states of iron deficiency and monitoring the response to epoetin therapy // Med. Oncol. — 2006. — 23(1). — 23-36.

58. Vincent J.L., Spapen H.D., Creteur J., Piagnerelli M., Hubloue I., Diltoer M., Roman A., Stevens E., Vercammen E., Beaver J.S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-weekly subcutaneous epoetin alfa in critically ill patients: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Crit. Care. Med. — 2006. — 34(6). — 1661-1667.   


Back to issue