Газета «Новости медицины и фармации» 12(248) 2008

Грунтовні економічні, соціальні та екологічні трансформації в сучасному суспільстві «дарують» населенню планети суттєве збільшення частоти захворювань нервової системи, чільне місце серед яких посідають гострі ішемічні ураження головного мозку (80–85 %), що відіграють значну роль в інвалідизації та смертності населення. Не менш значущим є фактор ішемії в розвитку хронічних порушень мозкового кровообігу, що призводять до появи дисциркуляторної енцефалопатії та судинної деменції.

У нашій країні зареєстровано 3 млн хворих на судинні захворювання головного мозку, і кількість пацієнтів з даною патологією невпинно збільшується. Необхідно відзначити, що упродовж останніх 10 років поширеність даної патології збільшилася в 2 рази. Підтвердженням цього є те, що в середньому щороку в Україні реєструються близько 110–125 тисяч інсультів, а показники летальності від них в 2,5 раза перевищують аналогічні дані в розвинутих країнах. Судинні ураження головного мозку у світі займають 3-тє місце в структурі загальної смертності, що складає 11,3 %, і поступаються за частотою лише серцево-судинним та онкологічним захворюванням. З урахуванням прогресуючого старіння населення планети ця проблема обіцяє залишатися актуальною й у майбутньому.

У патогенезі цереброваскулярної патології вагому частку займають фактори ризику. Прикладом цього може бути те, що ішемічні порушення мозкового кровообігу приблизно у 90–95 % випадків викликані атеросклерозом церебральних и прецеребральних (сонних и вертебральних) артерій, ураженням дрібних церебральних артерій унаслідок артеріальної гіпертонії, цукрового діабету чи кардіогенної емболії.

Дослідженнями останніх років встановлено, що в основі патогенезу ушкодження тканини мозку на фоні церебральної ішемії лежить каскад складних патобіохімічних реакцій, що призводять до ушкодження нейронів та формують послідовні етапи, які лежать в основі механізмів нейрональної смерті:

— порушення внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу;

— ексайтотоксичність глутамату, гіперреактивність NMDA-рецепторів;

— патологічні ефекти NO;

— порушення нейротрансмітерної функції;

— пригнічення активності мітохондріальних ферментів;

— оксидативний стрес;

— зниження активності нейротрофічного фактору;

— зниження рівня гальмівних амінокислот.

Залежно від перебігу захворювання (у вигляді гострої чи хронічної клінічної форми) зазначені нейрометаболічні зміни розвиваються або упродовж декількох годин (при гострому ішемічному інсульті), або упродовж місяців чи років (при хронічній ішемії головного мозку (дисциркуляторній енцефалопатії)), окремі компоненти даного каскаду можуть бути більшою або меншою мірою виражені, однак врешті-решт результатом ішемії є дегенерація та загибель нейронів. До гострих цереброваскулярних розладів відносять інсульти, транзиторні ішемічні атаки та травми головного мозку. При цих станах недостатність мозкового кровообігу призводить до порушення енергетичного обміну, руйнування мембрани нейрона та порушення цілісності нервової клітини. До хронічних васкулярних захворювань головного мозку відносять наслідки інсульту, травми головного мозку, первинну дегенеративну та судинну деменції.

Слід відзначити, що, мабуть, найчастішими проявами судинної недостатності мозку в 50 % випадків гострого ішемічного інсульту та практично в 100 % випадків при хронічній ішемії головного мозку є розлади когнітивних функцій (увага, пам'ять, спроможність до аналізу ситуації та прийняття рішень, просторова орієнтація), що представляють собою традиційно основний об'єкт вивчення для лікарів та науковців і в деяких випадках призводять до соціально-побутової дезадаптації навіть за відсутності значних рухових порушень. У 90-ті роки ХХ сторіччя світовим товариством ангіоневрологів був запропонований термін «судинні когнітивні розлади» (англ. vascular cognitive impairment , VCI) для визначення порушень вищих мозкових функцій, таких як судинна деменція при цереброваскулярній патології, і менш виражених порушень пам'яті внаслідок судинної патології. Важливою ознакою судинних когнітивних розладів є те, що їх необхідно диференціювати від аналогічних порушень нейродегенеративної природи (хвороба Альцгеймера та ін.).

В останні роки з'явилося багато переконливих даних, що свідчать про вплив когнітивних порушень на темпи відновлення порушених функцій у постінсультних хворих. Когнітивні розлади виникають після всіх підтипів ішемічного інсульту, однак особливо часто — після лакунарного інсульту. Аналіз факторів ризику розвитку ішемічного інсульту з когнітивними порушеннями показав, що останні частіше за все розвиваються в пацієнтів з артеріальною гіпертензією, фібриляцією передсердь та цукровим діабетом.

Порушення когнітивних функцій, а зокрема їх найбільш важка форма — деменція, є частим наслідком ішемічного інсульту. Як показують проведені дослідження, вони підсилюють ступінь інвалідизації хворих та значно ускладнюють процес реабілітації пацієнтів. У свою чергу, прояви хронічної ішемії мозку (дисциркуляторна енцефалопатія), що є повільно прогресуючим порушенням мозкового кровообігу багатовогнищевого чи дифузного характеру та виникає внаслідок поступового накопичення ішемічних та вторинних дегенеративних змін у головному мозку в результаті повторних ішемічних епізодів, можуть варіювати залежно від стадії процесу від субклінічних проявів до ознак стійкого неврологічного дефіциту в поєднанні з емоційно-особистісними та когнітивними розладами.

Дані порушення перешкоджають наступному відновленню втрачених функцій. Когнітивні дисфункції, що проявляються змінами таких інтелектуально-мнестичних характеристик, як порушення короткострокової пам'яті, абстрактного сприйняття, зосередженості, уваги, здійснюють негативний вплив на соціальну активність та якість життя як хворих, що перенесли ішемічний інсульт, так і хворих з хронічною ішемією головного мозку.

Деменція як найбільш важка форма когнітивного дефіциту зустрічається в 9–36 % випадків упродовж 1–3 років після перенесеного інсульту.

Проведені дослідження показали, що ризик розвитку деменції у 2 рази вищий у осіб похилого віку, які перенесли ішемічний інсульт, ніж у людей цього ж віку, але без інсульту. Деменція також майже у 2 рази збільшує ризик смертності в постінсультних хворих та значно впливає на темпи відновлення порушених внаслідок інсульту функцій.

Проблема когнітивних порушень сьогодні привертає увагу лікарів різних спеціальностей — неврологів, психіатрів, геронтологів, нейропсихологів та ін. Значна поширеність порушень пам'яті та інших когнітивних функцій у практичній діяльності лікаря зумовлена поступовим старінням населення. Тривалий час основна увага була акцентована на виражених когнітивних розладах, що досягли стадії деменції, коли серйозно порушується якість життя пацієнтів та оточуючих їх людей. На жаль, спроби терапевтичного втручання на цій стадії захворювання поки що не дають того ефекту, який би певною мірою задовольняв як лікарів, так і пацієнтів. І в цей час ранній початок терапії на стадії «переддементних» порушень дозволяє загальмувати прогресування захворювання та відстрочити прояви вираженого когнітивного дефіциту (С.И. Гаврилова, 2003; В.В. Захаров, Н.Н. Яхно, 2005).

Отже, когнітивні розлади є частим наслідком ішемії головного мозку як гострого, так і хронічного перебігу, і значно впливають на емоційно-особистісний статус хворих, смертність та темпи відновлення порушених неврологічних функцій. Тому виявлення та корекція таких порушень є важливою ланкою реабілітаційних заходів у хворих з ішемією головного мозку.

Проблема своєчасної патогенетичної терапії цієї патології є важливою в клінічній неврології у зв'язку з широкою поширеністю, значною інвалідизацією та соціальною дезадаптацією пацієнтів з різними формами мозкової ішемії.

Отже, необхідність комплексної корекції ішемічних уражень центральної нервової системи не викликає сумнівів. З цією метою на сьогодні використовуються різноманітні лікарські засоби (антиагреганти, тромболітики, нейропротектори, ноотропи, вазотропи, ангіопротектори, нейротрофічні фактори, антиоксиданти та ін.).

За даними ВООЗ, більше 30 % населення земної кулі приймає ті чи інші нейро- та психотропні засоби. В країнах Європейського Союзу і Північної Америки даний показник досягає 45–50 %. Тому стає зрозумілою підвищена увага фармакологів та клініцистів до вдосконаленого обгрунтування практичного застосування різних лікарських засобів даної групи.

Також необхідно зазначити, що сьогодні сфера застосування нейро- та психотропних засобів вийшла за межі власне неврології та психіатрії. Від правильної діагностики та адекватного вибору методів фармакотерапії значною мірою залежить подальший перебіг та прогноз захворювання.

Однією з найбільш актуальних груп нейрофармакологічних засобів, що привертає до себе в останні роки підвищену увагу, є ноотропи. Поява цих препаратів та виокремлення їх як самостійного класу психотропних лікарських засобів є одним з останніх досягнень психофармакології.

Ноотропні засоби («когнітивні підсилювачі» (cognitive enhancer), «підсилювачі пам'яті», «антидементні препарати», «підсилювачі або регулятори функцій мозку», «нейрометаболічні стимулятори», «нормалізатори гомеостазу мозку», «нейропротектори» та ін.) є речовинами, що здатні активувати інтегративну функцію мозку, проявляти стимулюючий вплив на навчання, покращувати пам'ять та розумову діяльність, особливо при їх порушенні, а також підвищувати життєдіяльність мозку та стійкість організму до впливу негативних факторів (гіпоксія, інтоксикація, травма, стрес та ін.). Власне ноотропний ефект у багатьох ноотропів доповнюється нейропротективними властивостями, які виражаються в здатності захищати нейрони мозку від нейродегенерації, а саме попереджувати та відновлювати деструктивні зміни в мозковій тканині.

Термін «НООТРОП», був запропонований С. Giurgea в середині 60-х років ХХ сторіччя та походить від грецьких слів noos (душа) та tropos (напрямок).

Інтегративна діяльність мозку, фіксація, консолідація, зберігання та відтворення інформації являються вищими, досить складними процесами в ЦНС, в основі яких лежать зміни синаптичної передачі та нейрональної пластичності та в багатовекторний механізм реалізації яких втягуються різні рівні регуляції від клітинного до органного. Відповідно, існують різноманітні мішені для впливу даних речовин на ці процеси. Згідно з вищесказаним класифікація речовин з ноотропними властивостями (як таких, що використовуються в якості лікарських засобів, так і тих, що на даний момент знаходяться на різних етапах доклінічного чи клінічного дослідження) заснована на уявленнях про механізми дії речовин, однак і враховує їх хімічну будову.

Класифікація речовин з ноотропними та нейропротективними властивостями (Т.А. Вороніна, С.Б. Середенін, 2007)

1. Активатори метаболізму мозку та білково-нуклеїнового синтезу.

1.1. Піролідонові ноотропні препарати: пірацетам, фенотропіл, оксирацетам, анірацетам, прамірацетам, етирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, ізацетам, нефірацетам, детирацетам, алорацетам, тенілсетам, фасорацетам, леветирацетам, уніфірам, суніфірам та ін.

1.2. Речовини природного походження та наближені до них: церебролізин, аналоги церебролізину N-PEP-12 та Е21, актовегін, церебрал, ліпоцеребрин, цереброкурин, кортексин, піритинол, піявіт, пантогематоген, полідан та ін.

2. Ноотропні препарати, що реалізують свою дію через нейромедіаторні системи.

2.1. Холінергічні засоби.

2.1.1. Засоби, що підсилюють синтез та вивільнення ацетилхоліну: холін хлорид, фосфатидилсерин, лецитин, ацетил-L-карнітин, МКС-231, клобенпропіт, тіоперамін GT-2016, йодопроксифан, UCL-1390 AQ-0145, ZK9346-бетакарболін та ін.

2.1.2. Інгібітори ацетилхолінестерази: донезепін, ривастигмін, галантамін, фізостигмін, такрин, аміридин, нейромедин, метрифонат, велнакрин малеат, ертастигмін, зифросинол, мінаприн, капроктамін, гаперзин А, фенсерин та ін.

2.13. Агоністи М-холінорецепторів: ксаномелін, міламелін, сабкомелін, AF102D, цевимелін, алвамелін, УМ-796, AF-151, талсаклідин (WAL2014FU), SCH-57790, оксотреморин, бетанехол та ін.

2.14. Агоністи Н-холінорецепторів: АВТ098, АВТ089, АВТ418, епібатид, анабазін, ТС1734, МЕМ3453, SIB-1553A, SSR180711, GTS21 та ін.

2.2. Речовини, що впливають на систему збуджуючих амінокислот: глутамінова кислота, мемантин, мілацемід, гліцин, Д-циклосерин, нооглютил, ампалекс, анірацетам, уніфірам, суніфірам, 4-амінопіперидини, димебон, СР101606, NPS1506 та ін.

2.3. Речовини, які впливають на ГАМК-ергічну систему: гамалон, натрію та літію оксибутират, пікамілон, фенібут, пантогам, нікотинамід, габапентин, PCALC36, SB737552, NS105 та ін.

2.4. Засоби, що впливають на серотонінергічну систему: антагоніст 5-НТ6-рецепторів SB742457, частковий агоніст 5-НТ4-рецепторів SL650155, агоністи 5НТ1а-рецепторів халіпроден, 8-ОН-DPAT та ін., антагоністи 5-НТ3-рецепторів ондасетрон, мірисетрон.

2.5. Речовини, що впливають на дофамінергічну систему та інгібітори МАО: пірибедил, сумаринол, ВР897, АВТ431, NS2330, лазабемід, селегілін, расагілін та ін.

2.6. Речовини, що впливають на аденозинову систему, фосфодіестеразу: кофеїн, пропентофілін, роліпрам, МЕМ1414, А349821 та ін.

2.7. Речовини, що впливають на гістамінову систему: А349821 та ін.

2.8. Речовини, що діють на канабіноїдну систему.

3. Нейропептиди та їх аналоги: АКТГ 1–10 та його фрагменти, ебіратид, семакс, ноопепт, соматостатин, вазопресин, тіроліберин та їх аналоги (NC1900, FK960 та ін.), нейропептид Y, субстанція Р, ангіотензин ІІ, холецистокінін-8, інгібітори пролінендопептидази (JTP-4819, S17092, ЗП-20, ЗП-22 та ін.), беглімінту ін.

4. Нейростероїди та мелатонін: 7-β-естрадіол, естрадерм, J811, J861, дегідроепіандростерон (DHEA), карбеноксолон, мелатонін.

5. Антиоксиданти: мексидол, дибунол, тіотриазолін, фосфатидилсерин, піритинол, ексифон, цитидиндифосфохолін, тирилазадесилат, меклофеноксат, атеровіт, альфа-токоферол, емоксипін, гінкго білоба та ін.

6. Антагоністи кальцію: німодипін, нівалдипін, цинаризин, флунаризин ін.

7. Церебральні вазодилататори: вінкамін, вінпоцетин, ніцерголін, гідергін, вінконат, віндебумол, нафтидрофурил та ін.

8. Речовини, що впливають на протеїнкінази: етимізол, CER1347, AS601245 та ін.

9. Вітаміни та їх аналоги, засоби рослинного походження: вітаміни Е, В₆, В₁₂, фолати, тіамін, лецитин (фосфатидилхолін), фосфатидилсерин, альфа-ліпоєва кислота, L-карнітин, ацетил-L-карнітин, гінкго білоба, женьшень, лимонник та ін.

10. Засоби, що впливають на нейротрофічну систему: прямі (фрагменти NGF92-97 в β-поворотній конформації, сурамін) та непрямі (аналоги аденозину) активатори Trk-рецепторів; речовини, що впливають на експресію і секрецію нейротрофінів (неотрофін, семакс, ідебенон, агоністи та позитивні модулятори АМРА-рецепторів); модулятори нейротрофінової системи (церебролізин, СЕР-1347, NDD-094).

11. Речовини, що впливають на процеси нейродегенерації при хворобі Альцгеймера: речовини, які зменшують синтез і впливають на агрегацію, деагрегацію та депонування β-амілоїду та проводять «чистку» амілоїдних бляшок, хелатуючі метали, речовини, що зменшують гіперфосфорилювання білка тау й блокаду тау-агрегації, збільшують рівень шаперонів, протизапальні засоби, статини та ін.

12. Засоби для лікування синдрому дефіциту уваги з гіперреактивністю (СДВГ) у дітей і дорослих: метилфенідад, амфетаміни, атомоксетин, модафініл, фенібут, фенотропіл та ін.

13. Комбіновані препарати: пірацетам + цинаризин, пірацетам + тіотриазолін (Тіоцетам), пірацетам + аміналон, пірацетам + вінпоцетин, пірацетам + оротова кислота (ороцетам), пірацетам + діазепам (діапірам), пірацетам + янтарна кислота + рибоксин + нікотинамід + рибофлавін-мононуклеотид, піридоксин (нейронал), гексабідин + етаміван + етафілін (інстенон), янтарна кислота + рибоксин + нікотинамід + рибофлавін-мононуклеотид (цитофлавін).

14. Речовини з різних груп: оротова кислота, метилглюкооротат, фолієва кислота, гангліозиди, глюкокортикоїди, геровітал Н3, диметиламіноетанол (ДМАЕ), СДР-холін (цитихолін) та ін.

На сьогодні ноотропні засоби застосовуються при старінні організму, психоорганічних синдромах нейродегенеративного чи судинного генезу (сенильні деменції, у тому числі хвороба Альцгеймера), при гострих та хронічних порушеннях мозкового кровообігу, у тому числі при інсультах та енцефалопатіях, після черепно-мозкових травм, нейроінфекцій, інтоксикацій, при гострій та хронічній втомлюваності, при стресі, больових синдромах, при захворюваннях, викликаних тривалим прийомом алкоголю та наркотичних речовин, терапією анксиолітиками, антипсихотичними засобами та іншими депресантами, при астенічному, астенодепресивному та депресивному синдромах, невротичних розладах, вегетосудинній дистонії, запамороченні, для профілактики захитування. У педіатрії ноотропи використовуються при цереброастенічних, енцефалопатичних порушеннях, розладах пам'яті, затримці психічного та мовленнєвого розвитку, розумовій відсталості, наслідках перинатального ураження ЦНС, синдромі дефіциту уваги з гіперреактивністю. Зазначені засоби можуть бути використані й у психічно та фізично здорових осіб, а саме в той час, коли в силу певних обставин необхідно підвищити розумову працездатність, концентрацію уваги, покращити продуктивність роботи, організованість, здатність до планування та прийняття рішень, підвищити швидкість вивільнення пам'ятного сліду та об'єм пам'яті та ін. (Т.А. Вороніна, С.Б. Середенін).

Необхідно відзначити, що під терміном «нейропротекція» маються на увазі лікувальні заходи, які забезпечують попередження чи уповільнення прогресування втрати нейроцитів.

Нейропротекція може бути прямою (первинною) — у випадку використання лікарських засобів, фізичних факторів та ін., що пригнічують біохімічні, метаболічні та клітинні наслідки ішемічного ушкодження), або непрямою (вторинною), коли вона спрямована на відновлення кровотоку та доставки енергетичних субстратів до ішемізованої, однак життєздатної тканини мозку.

Сьогодні застосування нейропротективів ставить за мету забезпечити ефективність при різних формах інсульту; можливість максимально раннього використання; зниження важкості перебігу гострих судинних розладів мозку; зменшення об'єму інфаркту головного мозку; збільшення «терапевтичного вікна» для виконання тромболізису; захист головного мозку від вторинного реперфузійного ушкодження.

Однак дослідженнями доведено, клінічна ефективність нейрозахисних засобів знижується внаслідок дефіциту доставки їх в ішемізовану тканину чи недостатньо сприятливої дії на білу речовину, де немає багатьох рецепторів — «мішеней» для даних засобів, що може зумовлювати їх неефективність при підкоркових інсультах. Також велике значення при неефективності проведеної терапії має значення призначення «не тих» засобів, «не в тих» дозах, «не в той» час, «не тим» хворим.

Лікарські препарати — похідні піролідону відносяться до групи «істинних» ноотропів. За хімічною структурою рацетами є циклічними похідними ГАМК і подібні до піроглутамінової кислоти, що міститься в мозку людини та тварин і проявляє слабку ноотропну активність. Родоначальником, довгожителем і золотим стандартом групи метаболічних церебропротекторів є пірацетам, синтезований ще у 1964 році під керівництвом С.Е. Giurgea (фармацевтична компанія UCB, Бельгія). У клінічній практиці даний засіб використовується з середини 70-х років і, що дуже важливо, не втратив своєї актуальності і зараз. На сьогоднішній день відомо близько 20 ноотропних препаратів із групи рацетамів. Однак саме пірацетам порівняно з іншими препаратами цієї групи має максимальну широту фармакологічного спектру ноотропної активності, що дає можливість широко його використовувати.

Загальний молекулярний механізм дії пірацетаму, як і інших ноотропів — похідних піролідону, залишається невідомим, і окремі препарати цього ряду, незважаючи на хімічну подібність, мають різні точки прикладення дії. Дана група препаратів відноситься до речовин нерецепторного типу дії, у них не виявлено власних ділянок зв'язування і вони не проявляють афінітету до більшості відомих рецепторів (Т.А. Вороніна, С.Б. Середенін). Тому основний механізм нейропротективної дії пірацетаму пов'язаний зі змінами метаболічних та біоенергетичних процесів в нервовій клітині, підвищенням швидкості обігу інформаційних макромолекул та активацією синтезу білка

У реалізації ефектів пірацетаму виділяють два основних напрямки — нейропротективний та судинний. Пірацетам сприяє окислювальному розщепленню глюкози за пентозофосфатним шунтом, збільшує обмін АТФ, а також рівень цАМФ. Функціонування даного шунта пов'язане з утворенням речовин, що нейтралізують вільні радикали та гальмують перекисне окислення ліпідів мембран (в процесі застосування пірацетаму виникає збільшення чи активація фосфоліпаз з підвищенням обміну фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну та білкового синтезу; при цьому препарат збільшує текучість мембрани при старінні та пригнічує процеси перекисного окислення ліпідів .

Препарат стимулює активність аденілаткінази, забезпечуючи протікання анаеробного метаболізму без утворення лактату. Після введення препарату у хворих з гострим ішемічним інсультом у зоні ураження та функціонально неактивній зоні, що оточує її, збільшується метаболізм глюкози, локальний мозковий кровотік, коефіцієнт екстракції та локальний метаболізм кисню. Пірацетам взаємодіє з системою нейротрансмітерів, проявляє модулюючий вплив на холінергічну та амінацидергічну (аспартат, глутамат) нейротрансмісію, що є особливо важливим, оскільки порушення синаптичної передачі за участю ацетилхоліну та глутамату зумовлюють вікові порушення пам'яті та інших когнітивних функцій.

Препарат також стимулює міжпівкульний обмін інформацією, що лежить в основі відновлення втрачених після інсульту мовленнєвих функцій. Описаний вплив пірацетаму на вестибулярну систему за рахунок дії на механізми передачі сигналів від джерел зорової та пропріоцептивної чутливості чи впливу на вестибулярне ядро в стовбурі головного мозку, а також позитивний ефект пірацетаму в якості протисудомного засобу. Нейропротективна дія пірацетаму також використовується при хронічній алкогольній та медикаментозній інтоксикації.

Судинний вплив препарату зумовлений зниженням агрегації тромбоцитів, збільшенням здатності до деформації еритроцитів, зниженням адгезії еритроцитів до поверхні ендотелію, зменшенням в'язкості плазми та цільної крові. Зменшення спазму судин без вазодилататорного ефекту й гіпотензії дозволяє пірацетаму проявляти позитивний вплив на мозковий кровообіг і при цьому суттєво не впливати на системну гемодинаміку.

За роки існування пірацетаму у світі накопичений чималий досвід його застосування, неодноразово підтверджена його висока ефективність та безпечність як нейропротективного та ноотропного препарату.

Сьогодні в арсеналі лікаря знаходиться велика кількість лікарських засобів з ноотропними та нейропротективними властивостями. Отже, важливим аспектом, який необхідно враховувати і про який, безумовно, слід пам'ятати, є те, що головною метою призначеної нейропротективної терапії являється максимально можливе обмеження поліпрагмазії. Бажаним у даній ситуації є використання лікарських засобів з комплексним багатогранним механізмом дії, здатних ефективно впливати на різні ланки каскаду ішемічних перетворень.

Результатом спроб оптимізації фармакотерапії гострої та хронічної ішемії головного мозку стало створення комбінованих лікарських засобів, що містять у своєму складі два й більше компоненти з різними механізмами дії та по-різному впливають на патогенез і клінічні прояви конкретних форм патології.

До основних переваг вказаних комбінованих препаратів при цереброваскулярній патології належать:

1) можливість застосування доведених стандартних ефективних поєднань біологічно активних сполук у рамках однієї лікарської форми (спрощена процедура вибору медикаментозного засобу для практичного лікаря);

2) скорочення вимушеної поліпрагмазії при збереженні чи покращенні ефективності лікування;

3) покращення комплайєнсу (зручність застосування для хворого та лікаря);

4) підвищення економічної доступності лікування.

На сьогодні препарати пірацетаму та його комбінацій складають більше половини номенклатури європейського ринку ноотропів, причому їх перелік продовжує невпинно розширюватися.

Насамперед, фіксовані комбінації пірацетаму використовуються з метою медикаментозного захисту мозку, основним завданням якого є регуляція метаболічних та гемодинамічних процесів з метою збереження працездатності, покращення якості життя та профілактики когнітивних порушень (рис. 1).

Саме при застосуванні комбінованих засобів стає максимально можливим досягнення інтегративної нейропротективної дії як при гострому інсульті, так і при дисциркуляторній енцефалопатії та інших формах цереброваскулярної патології.

Одним із напрямків нейропротекції є застосування антиоксидантів — препаратів, що зменшують вираженість реакцій оксидативного стресу. У 80-х роках встановлено, що в найбільш ранньому періоді гострої фокальної ішемії мозку доцільним є використання уловлювача вільних радикалів та препаратів, що руйнують перекиси (з сульфідними й тіоловими групами): унітіолу, тіосульфату натрію та ін. Слідом за цим показано призначення токоферолів і каротиноїдів, які зв'язують каталізатори, що інактивують синглетний кисень. За останні роки стало вже традиційним включення в комплекс інтенсивної терапії ішемічного інсульту та лікування хронічних форм цереброваскулярної недостатності унітіолу й токоферолу (вітамін Е), у тому числі у вигляді комбінованих форм (Аєвіт)

На сьогодні високу ефективність у складі нейропротективної терапії судинних захворювань головного мозку як з гострим, так і з хронічним перебігом, показали емоксипін, мексидол та тіотриазолін.

Метою роботи було встановлення впливу Тіоцетаму, пірацетаму, тіотриазоліну, препаратів на основі гінкго білоба, вінпоцетину й засобу, що містить фіксовану комбінацію пірацетаму та цинаризину, на стан оксидантно-антиоксидантної рівноваги в головному мозку, стійкість до гіпоксії, мнестичні процеси та поведінкові реакції в щурів з підгострою ішемією головного мозку як можливого компоненту в механізмі нейропротективної дії.

Матеріали та методи дослідження

Експерименти проведені на 130 білих нелінійних щурах обох статей масою 160–180 г, які утримувались на стандартному раціоні віварію при природному освітленні, вільному доступі до води та їжі.

Моделювання експериментальної ішемії головного мозку. Експериментальною моделлю судинної патології головного мозку слугував патологічний процес, який розвивається у тварин в умовах необоротної однобічної оклюзії загальної сонної артерії до місця її біфуркації на зовнішню та внутрішню гілки. Оперативне втручання проводили згідно з методичними рекомендаціями під натрій-тіопенталовим наркозом (40 мг/кг).

Дослідження мнестичних процесів та поведінкових реакцій. Характер відтворення енграм пам'яті у тварин вивчався нами за умовною реакцією пасивного уникнення (УРПУ), яку відтворювали на основі одноразового електрошкірного підкріплення (до оперативного втручання) за методикою Я. Буреша та співавторів у модифікації Ю.С. Бородкіна, Ю.В. Зайцева.

Дослідження орієнтовно-дослідницької активності експериментальних тварин проводили в тесті «відкрите поле».

Ефект препаратів оцінювався за збереженням умовної навички та за латентним періодом УРПУ, а також здатністю препаратів покращувати орієнтовно-дослідницьку діяльність.

Дослідження антигіпоксантних властивостей. Для моделювання гострої гіпобаричної гіпоксії тварин піднімали в барокамері на висоту 11 000 м зі швидкістю 50 м/с та експозицією на висоті до виникнення агонального дихання.

Дослідження антиоксидантної активністі сполук. Інтенсивність ПОЛ оцінювали за вмістом продукту процесів пероксидації малонового діальдегіду (МДА). Стан антиоксидантної системи захисту організму в заданих умовах експерименту оцінювався шляхом визначення активності ключових ферментів — супероксиддисмутази (СОД) та каталази.

Лікарські препарати, що досліджувалися, а саме: Тіоцетам (250, 500 та 1000 мг/кг), пірацетам (200 та 400 мг/кг), тіотриазолін (50 мг/кг), екстракт гінкго білоби (40 мг/кг), вінпоцетин (10 мг/кг), фіксована комбінація пірацетаму та цинаризину (200 мг/кг), вводили внутрішньошлуночково вказаними дозами 1 раз на добу протягом 7 діб після операції. На 7-му добу тварин виводили з експерименту шляхом декапітації.

Отриманий цифровий матеріал обробляли методом варіаційної статистики з використанням t-критерію Стьюдента.

Усі експериментальні процедури та оперативні втручання здійснювали згідно з «Положенням про використання тварин у біомедичних дослідах».

Результати та їх обговорення

Встановлено, що через 7 діб після моделювання підгострої ішемії головного мозку в 50 % випадків у експериментальних тварин наставала амнезія виробленої навички умовної реакції пасивного уникнення, а також значне пригнічення орієнтовно-дослідницької діяльності в тесті «відкрите поле», встановлено тварин контрольної групи (ішемія) (табл. 1–3). Так, на 7-му добу експерименту в цих щурів відмічалось зниження кількості перетнутих квадратів на 72,5 % (р < 0,05) та вертикальних підйомів на 65,7 % (р < 0,05), а також кількості заглядань у нірки на 72,5 % (р < 0,05) (табл. 3). Отримані результати свідчать про те, що в щурів з ішемією мозку на 7-му добу спостереження відзначаються різко виражені порушення загальної рухової та дослідницької активності.

Характерним також було й зниження резистентності експериментальних тварин до гіпоксії. Так, попереднє моделювання порушення мозкового кровообігу у щурів скорочувало тривалість життя цих тварин на 32 % в умовах гострої гіпоксії (табл. 4).

Згідно з отриманими результатами, представленими в табл. 5, порушення мозкового кровообігу, спричинене однобічним перев'язуванням загальної сонної артерії в щурів, супроводжувалося значною активацією процесів перекисного окислення ліпідів в клітинах головного мозку. Свідченням цього було зростання рівня МДА на 30,2 % (р < 0,05) щодо аналогічного показника в інтактних тварин.

Водночас на фоні активації ПОЛ у щурів з експериментальним порушенням мозкового кровообігу відбувалося зниження активності ферментів антиоксидантного захисту — СОД та каталази порівняно з інтактними щурами відповідно на 23,3 і 21,4 % (р < 0,05) (табл. 5).

Показано, що курсове внутрішньошлуночкове застосування досліджених засобів з ноотропними властивостями здатне попереджувати прискорене згасання відтворення реакції пасивного уникнення, пригнічення орієнтовно-дослідницької діяльності та підвищувати стійкість до гіпоксії порівняно із контрольною групою тварин.

Слід відзначити, що при курсовому призначені препаратів з церебропротективними властивостями реєструвалося достовірно значуще збільшення латентного часу пасивно-оборонного рефлексу (табл. 2).

У тварин, які отримали Тіоцетам (500 мг/кг), усі досліджені показники горизонтальної рухової та дослідницької активності в тесті «відкрите поле» вірогідно не відрізнялися від аналогічних показників вихідного стану. Відмічалася помірна тенденція до пригнічення вертикальної рухової активності у тварин з патологією церебрального кровообігу, яка проявлялася зниженням числа вертикальних підйомів на 36,9 % (р > 0,05). Однак у цей же час показники горизонтальної активності та кількість заглядань тваринами у нірки були достовірно вищими від аналогічних показників контрольної групи щурів (табл. 3).

Спрямованість дії пірацетаму (400 мг/кг) характеризувалася переважно впливом на горизонтальну та вертикальну рухову активність, дані компоненти поведінки тварин вірогідно були нижчими порівняно з вихідним станом на 31,9 та 46,6 % (р <  0,05) відповідно, однак показник горизонтальної та дослідницької активності у цей час були достовірно вищими від аналогічних значень контролю (р < 0,05) (табл. 3).

При внутрішьошлунковому застосуванні вінпоцетину (10 мг/кг) також спостерігалося значне пригнічення локомоторної діяльності, що характеризувалася обмеженням горизонтальної та вертикальної активності на 41,7 та 56,8 % (р < 0,05) відповідно. Слід відзначити, що вказані показники достовірно не відрізнялися від аналогічних даних контрольної групи тварин. У цей же час препарат попереджував зниження показника дослідницької активності, що проявлялося достовірно вищим показником кількості обстежених нірок у 2 рази порівняно з контрольною групою (табл. 3).

При застосуванні препарату гінкго білоби (40 мг/кг), що переважно впливав на дослідницьку активність, показники якої значно перевищували результати контролю, спостерігалася тенденція змін показників поведінкових реакцій, подібна до такої при використанні попереднього засобу.

У свою чергу фіксована комбінація пірацетаму та цинаризину в дозі 200 мг/кг на відміну від попередніх засобів не запобігала зниженню дослідницької та вертикальної активності щурів, а переважно попереджувала зниження локомоторної діяльності порівняно з контролем.

Отже, в результаті досліджень виявлено, що розглядувані церебропротективні засобі, окрім комбінації пірацетаму та цинаризину, попереджують пригнічення дослідницької активності та не сприяють відновленню вертикальної рухової активності. Пірацетам, комбінація пірацетаму та цинаризину і більшою мірою Тіоцетам запобігають вираженому зниженню горизонтальної рухової активності в щурів з експериментальною патологією мозкового кровообігу.

Дослідження стійкості експериментальних тварин до гіпоксії показали, що найбільшу активність у даних умовах виявив Тіоцетам у дозі 500 мг/кг, який продовжував час життя ішемізованих тварин у барокамері на 23,3 % порівняно з контролем (р < 0,05). Другим за протигіпоксичним ефектом був пірацетам (400 мг/кг) — він збільшував тривалість життя тварин на 12,9 %. Комбінація пірацетаму та цинаризину (200 мг/кг) і вінпоцетин у дозі 10 мг/кг проявили дещо меншу і практично однакову активність, вони пролонгували термін життя щурів з ішемією в умовах гострої гіпоксії на 8 %, препарат гінкго білоби (40 мг/кг) — на 3 % (табл. 4).

Імовірно, що в основі обумовленого Тіоцетамом підвищення стійкості ЦНС щурів до гострої гіпобаричної гіпоксії лежить не один, а декілька механізмів, які взаємодоповнюють один одного. Так, нейропротективні властивості одного із компонентів препарату — пірацетама — сприяють покращенню стану метаболічних процесів у клітинах головного мозку тварин. Крім того, антигіпоксична дія Тіоцетама може забезпечуватися гальмуванням вільнорадикальних процесів, що обумовлено відомими антирадикальними властивостями іншої складової препарату — тіотриазоліну. Антиоксидантні властивості тіотриазоліну роблять значний внесок у прояв антигіпоксичної активності Тіоцетаму, тому що в умовах дефіциту кисню в клітинах різко прискорюється генерація активних форм цього елементу, погіршуючи ушкодження мітохондріальних мембран.

Дослідження стану антиоксидантної системи та інтенсивності процесів перекисного окислення ліпідів у тканинах головного мозку показало, що курсове призначення Тіоцетаму в дозі 250 мг/кг сприяло вираженому зниженню активності реакцій вільнорадикального окислення, яке проявлялося зниженням концентрації МДА в тканинах головного мозку ішемізованих тварин на 31,3 % (р < 0,05) та підвищенням показників функціонального стану системи антиоксидантного захисту у вигляді підвищення вмісту СОД та каталази на 38,3 та 33,9 % (р < 0,05) відповідно.

Збільшення вдвічі дози Тіоцетаму, супроводжувалося збільшенням його антиоксидантних властивостей, що проявлялося більш вираженим зниженням концентрації МДА, яке складало –37,8 % (р < 0,05), та підвищенням активності СОД і каталази на 56,1 та 46,4 % (р < 0,05) відповідно до аналогічних показників контрольної групи тварин.

Подальше збільшення дози цього засобу до 1000 мг/кг не сприяло подальшому збільшенню його антиоксидантних властивостей щодо показників, зафіксованих у групі тварин, котрим вводився даний препарат у дозі 500 мг/кг (табл. 5).

Пірацетам у дозі 200 мг/кг (одноразово внутрішньошлуночково упродовж 7 днів) також сприяв зниженню інтенсивності процесів оксидації у тварин з експериментальної ішемією головного мозку, однак за своїми властивостями поступався Тіоцетаму. Та при застосуванні даного препарату спостерігалося зниження концентрації МДА в тканинах мозку на 27 % (р < 0,05) та збільшення активності антиоксидантних ферментів СОД та каталази в 1,34 та 1,23 раза відповідно (р < 0,05).

Виражені антиоксидантні властивості появляв і тіотриазолін у дозі 50 мг/кг. При застосуванні цього засобу спостерігалося достовірне підвищення активності СОД та каталази на 37,5 та 25 % відповідно, а також в 1,35 рази (р < 0,05) знижувався рівень МДА порівняно з контролем.

Внутрішньошлуночкове застосування комбінованого засобу, що містить пірацетам та цинаризин у дозі 200 мг/кг , також супроводжувалось пригніченням реакцій ПОЛ та активацією системи антиоксидантного захисту, однак за своєю антиоксидантною активністю він поступався Тіоцетаму (табл. 5.).

Тривале уведення препарату гінкго білоби та вінпоцетину тваринам з судинною патологією головного мозку також певним чином впливало на активність процесів вільнорадикального окислення, що проявлялося переважним збільшенням активності супероксиддисмутази на 32,4 та 25,3 % відповідно. Отримані результати при застосуванні вказаних засобів значно поступалися показникам, отриманим при застосуванні інших засобів (табл. 5).

Отже, отримані результати можуть свідчити про роль антиоксидантних властивостей у механізмах церебропротекції досліджених препаратів. Причому курсове, упродовж 7 діб, введення Тіоцетаму тваринам з експериментальним порушенням мозкового кровообігу, проявляло найвищу антиоксидантну активність порівняно з іншими засобами з церебропротективними властивостями.

Висновки

1. Моделювання ішемії головного мозку у щурів шляхом однобічної перев'язки загальної сонної артерії супроводжується розвитком порушень мнестичних та поведінкових реакцій, зниженням стійкості тварин до гіпоксії та розвитком оксидативного стресу в експериментальних тварин.

2. Тіоцетам, пірацетам, вінпоцетин, препарат гінкго білоба та фіксована комбінація пірацетаму та цинаризину сприяють усуненню когнітивного дефіциту за умов експериментальної церебральної судинної патології.

3. Тіоцетам порівняно з іншими церебропротективнми засобами в рівноефективних дозах показує найбільш виражений ефект за здатністю попереджувати мнестичні та поведінкові розлади в умовах порушення мозкового кровотоку.

4. Застосування досліджених церебропротективних засобів та більшою мірою Тіоцетаму в дозі 500 мг/кг сприяє збільшенню тривалості життя щурів з порушеним мозковим кровообігом у барокамері.

5. Курсове призначення Тіоцетаму в різних дозах, пірацетаму, тіотриазоліну, препарату гінкго білоби, вінпоцетину та фезаму щурам з церебральною ішемією призводить до зменшення активності реакції ВРО і супроводжується активацією АО-системи в головному мозку того чи іншого ступеня.

6. Найбільші антиоксидантні властивості в умовах односторонньої перев'язки сонної артерії в щурів має Тіоцетам у дозі 500 мг/кг.

7. За здатністю пригнічувати реакції вільнорадикального окислення в умовах судинної патології мозку, що призводить до розвитку оксидативного стресу, досліджені препарати можна розмістити наступним чином: Тіоцетам 500 мг/кг > Тіоцетам 250 мг/кг > Тіоцетам 1000 мг/кг > тіотриазолін 50 мг/кг > пірацетам + цинаризин 200 мг/кг > пірацетам 200 мг/кг > екстракт листя гінкго білоба 40 мг/кг > вінпоцетин 10 мг/кг.