Газета «Новости медицины и фармации» 12(248) 2008

Проблема розвитку та прогресування неалкогольних медикаментіндукованих уражень печінки (МІУП) є досить важливою у внутрішній медицині та гепатології [2]. У поняття МІУП входить цілий спектр захворювань: від неалкогольного стеатозу печінки (НАСП), стеатогепатиту (НАСГ) до цирозу печінки [1]. На початку ХХІ століття особливої актуальності в медицині набула проблема статевих дисгормонозів, що причинно-наслідково пов'язані з клімаксом, гормональною перебудовою під час менопаузи, неконтрольованим уживанням гормональних протизаплідних засобів, гіпер- та дисліпідемією [3]. Враховуючи те, що в Україні дослідження ймовірних наслідків тривалого впливу гормональних контрацептивів на функціональний стан печінки перебуває лише на початковій стадії розробки [2], обрана тематика та проведені нами дослідження є актуальними та своєчасними.

Мета дослідження — встановити характер впливу тривалого вживання гормональних контрацептивів на функціональний стан печінки в жінок фертильного віку.

Матеріал і методи дослідження

Обстежено 100 жінок віком від 25 до 49 років, які упродовж 3–5 років уживали естрогеновмісні контрацептиви. До призначення оральних протизаплідних засобів у обстежених жінок не спостерігалося будь-яких змін функціонального стану печінки. Наявність перенесеного вірусного гепатиту В, С, хронічний алкоголізм, наркоманія, наявність супровідного цукрового діабету І та ІІ типу були факторами виключення пацієнток із подальшого дослідження.

Діагноз встановлювали на підставі анамнестичних, клінічних, лабораторних (біохімічних, серологічних, імунологічних) даних, визначення сироваткових маркерів вірусів гепатиту В, С, результатів УЗД печінки. Функціональний стан печінки оцінювали за вмістом у крові загального білірубіну та його фракцій, сумарних жовчних кислот, активністю аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), γ-глутамілтрасферази (ГГТ), лужної фосфатази (ЛФ), аргінази, показником тимолової та сулемової проб. Ліпідний спектр крові визначали за вмістом у крові загальних ліпідів, загального холестеролу (ХС), триацилгліцеролів (ТГ), ліпопротеїнів низької (ЛПНЩ), дуже низької (ЛПДНЩ) та високої щільності (ЛПВЩ). Обчислювали також індекс маси тіла (ІМТ) за формулою: ІМТ = маса тіла (кг)/квадрат зросту (м). Статистична обробка матеріалу проводилася за допомогою параметричних та непараметричних методів варіаційної статистики.

Результати та їх обговорення

Аналіз результатів проведеного дослідження вказує на те, що у 87 % обстежених пацієнток було встановлено ознаки медикаментіндукованої неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), і лише в 13 % обстежених не було виявлено жодних змін функціонального стану печінки. Серед жінок, хворих на НАЖХП, у 25 осіб (28,7 %) спостерігалися ознаки неалкогольного стеатогепатиту, у 62 (71,3 %) пацієнток були встановлені типові ознаки неалкогольного стеатозу печінки. За ступенем активності запального процесу хворі на НАСГ розподілились наступним чином: у 18 пацієнток (72 %) був зареєстрований НАСГ м'якої активності (м.а.) (активність АЛТ перевищувала нормативні показники у 2–3 рази), у 6 пацієнток (28 %) було встановлено НАСГ помірної активності (п.а.) (активність АЛТ перевищувала норму у 3–10 разів).

У клінічній картині НАЖХП реєстрували низку клінічних синдромів: астенічний, диспептичний, абдомінально-больовий, синдроми гепатомегалії, холестазу, портальної гіпертензії та ендокринних розладів. У клініці НАСП переважали астенічний (88,3 %), диспептичний синдроми (65 %), незначна гепатомегалія (86,7 %), невиражений абдомінально-больовий синдром (20,8 %), субіктеричність склер (32 %), у той час як клініка НАСГ супроводжувалася повторними епізодами жовтяниці (15 %) або лише субіктеричністю склер та шкіри (82 %), гепатомегалією (100 %), холестазом (89 %), диспептичними розладами (92 %), проявами абдомінально-больового синдрому (52 %) на тлі помірно або значно вираженого астеновегетативного синдрому (100 %). Синдром ендокринних розладів, який причинно-наслідково пов'язаний із розладами вуглеводного та ліпідного обміну, спостерігався в 61,7 % хворих на НАСП та 42 % хворих на НАСГ, у яких було встановлено надмірну масу тіла різного ступеня. Так, ІМТ у хворих на НАСП у середньому становив 34,5 ± 2,13 кг/м² при значенні показника в ПЗО 23,1 ± 1,65 кг/м², у хворих на НАСГ — 32,7 ± 2,09 кг/м². Розвиток цього синдрому зумовлений порушенням метаболізму гормонів у печінці: накопиченням або зменшенням інактивації естрогенів, гестагенів, імовірним порушенням функцій гіпофізу.

Серед біохімічних синдромів при НАСГ спостерігалися ознаки цитолізу, холестазу, мезенхімального запалення, гіпер- та дисліпідемії, порушення білоксинтезувальної та дезінтоксикаційної функцій печінки. У хворих на НАСП переважали холестатичний синдром, у тому числі пігментний, жовчно-кислотний, гіпер- та дисліпідемія, а також помірно виражений мезенхімально-запальний синдром. Найбільш часто при НАСГ виявляли підвищення активності АСТ, яка у 2,5–3,0 рази перевищувала норму (р < 0,05) та АЛТ (перевищення в 1,5–2,8 раза (р < 0,05)) у сироватці крові. Установлене зростання співвідношення АСТ/АЛТ більше 1,5 вказує на токсичний медикаментіндукований генез цитолізу гепатоцитів і відрізняє НАСГ від хронічного вірусного гепатиту В та С. У хворих на НАСГ гіпербілірубінемія в межах 60–70 мкмоль/л спостерігалася в 17 % випадків, значно частіше вміст білірубіну був у межах 30–50 мкмоль/л. При цьому вміст кон'югованого білірубіну перевищував норму в 3,2–7,4 раза (р < 0,05). Зміни вищезазначених показників вказують на формування цитолітичного синдрому м'якої або помірної активності. Активність лужної фосфатази була підвищеною у хворих на НАСП в 1,3 раза (р < 0,05), хворих на НАСГ м.а. — в 1,4 раза (р < 0,05), НАСГ п.а. — у 2,1 раза (р < 0,05), активність ГГТ підвищувалась відповідно в 1,3 (р < 0,05), 1,5 (р < 0,05) та 1,9 раза (р < 0,05). Вміст у крові жовчних кислот перевищував нормативні показники при НАСП та НАСГ м.а. у 2,3 раза (р < 0,05), НАСГ п.а. — у 3,2 раза (р < 0,05). Отже, у 57 % хворих на НАСП та 78 % пацієнтів із НАСГ спостерігався холестатичний синдром. Незначне порушення білоксинтезувальної функції печінки спостерігали в 9 % хворих на НАСГ м.а. (зниження вмісту альбумінів крові на 17,0 % (р < 0,05)) та 17 % хворих на НАСГ п.а. (зниження вмісту альбумінів у крові на 28,7 % (р < 0,05). Водночас активність аргінази крові, що вказує на стан дезінтоксикаційної функції печінки, у хворих на НАСГ була знижена в межах 4,4–6,1 раза (р < 0,05), хворих на НАСП — у 2,5 раза (р < 0,05) порівняно з ПЗО. На присутність мезенхімально-запального синдрому при НАСГ вказували гіпергаммаглобулінемія (у межах 23,1–27,4 % (р < 0,05), яка спостерігалася у 86 % випадків, збільшення показника тимолової проби (в межах 1,2–2,2 раза (р < 0,05)) — у 35 % пацієнтів, а також зниження показникасулемової проби (р < 0,05) та альбуміно-глобулінового коефіцієнта (р < 0,05).

Синдром гіперліпідемії спостерігали в 93 % хворих на НАЖХП. У пацієнтів з надмірною масою тіла порушення ліпідного обміну (гіперліпідемія ІІ Б або IV типу) виявлено у 100 % випадків. Гіпер- та дисліпідемія у пацієнток із НАЖХП характеризувалася підвищенням вмісту загальних ліпідів у межах 1,6–1,9 раза (р < 0,05), загального ХС — у межах 1,5–1,8 раза (р < 0,05), ТГ — у межах 1,9–2,0 рази (р < 0,05), вмісту ЛПНЩ у межах 2,0–2,5 раза (р < 0,05), вмісту ЛПДНЩ у межах 1,9–2,0 рази (р < 0,05), зниження вмісту ЛПВЩ — у межах 1,5–1,8 раза (р < 0,05) порівняно зі здоровими особами.

УЗД печінки обстежених хворих на НАЖХП виявило гепатомегалію, середньозернисту трансформацію структури та неоднорідне ущільнення (гіперехогенність, «пістрявість») паренхіми печінки внаслідок її дифузної інфільтрації, а також істотний ступінь розвитку стеатозу печінки (дорсальне згасання ехосигналу), що не дозволяло провести транспечінкову доплерографію печінкових судин. Крім того, у 98 % випадків НАЖХП було встановлено синдром протокового холестазу, що виявляли за розширенням діаметру внутрішньопечінкових жовчних проток, ущільненням їх стінок та наявністю замазкоподібного густого вмісту в протоках. Синдром портальної гіпертензії у хворих на НАСГ, зумовлений розростанням сполучної тканини в печінці, запальною інфільтрацією, стеатозом та набряком органа, який включав збільшення діаметру ворітної вени більше 13 мм, селезінкової вени — більше 9 мм, спленомегалію, було виявлено у 11 % хворих на НАСГ та 5 % хворих на НАСП. Отже, печінковою маніфестацією тривалого вживання гормональних контрацептивів є розвиток неалкогольного медикаментіндукованого стеатозу печінки та стеатогепатиту.

Висновки

1. У жінок, які тривало вживають гормональні контрацептиви, розвивається неалкогольна медикаментіндукована жирова хвороба печінки.

2. Клінічними особливостями неалкогольного стеатогепатиту є переважання холестатичного, диспептичного синдромів, гепатомегалії, дисліпідемії, мезенхімального запалення, зниження дезінтоксикаційної функції печінки на фоні м'яких проявів цитолізу гепатоцитів. У клініці неалкогольного стеатозу печінки переважають прояви диспептичного синдрому, гепатомегалія, явища внутрішньопечінкового та протокового холестазу.

Перспективою подальших досліджень у цьому напрямку буде розробка способів корекції встановлених розладів.