Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 4(10) 2008

Back to issue

Нові дані літератури з ведення хворих із діабетичною нефропатією

Authors: Dr. Dimitrios Tsakiris, Ph.D. (Glasgow), Department of Nephrology General Hospital of Veria, Greece

Categories: Nephrology, Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті продемонстровано результати досліджень хворих із цукровим діабетом 1-го типу, які отримували інтенсивну інсулінотерапію і мали більш повну компенсацію діабету, ніж ті пацієнти, яким призначали традиційну інсулінотерапію; ризик розвитку мікроангіопатій і прогресування вже встановлених нефропатії та ретинопатії — на 60 % менші. Розглянуто найактуальніше питання сучасної літератури, яке сфокусоване на гіперглікемії при діабеті, ожирінні та запаленні. Указані синдроми відіграють найважливішу роль у розвитку діабетичної нефропатії і повинні оцінюватися при призначені лікування та під час обстеження хворих.

У наш час цукровий діабет (ЦД) є надзвичайно поширеним захворюванням, що призводить до зменшення тривалості та погіршення якості життя. У США частота діабету значно збільшується, що пов’язано зі старінням населення та поширеністю ожиріння. Патологія великих судин — основна причина смерті хворих із цукровим діабетом 2-го типу, які складають значну частину діабетиків, причому за останні роки спостерігається значне збільшення таких хворих. Фактори ризику серцево-судинних захворювань при діабеті включають гіперглікемію, артеріальну гіпертензію, гіперінсулінемію, дисліпідемію, порушення коагуляції, а також дисфункцію тромбоцитів та ендотелію.

Патологія великих судин — одна з головних причин смертності при діабеті 2-го типу [1–8]. Високу частоту цієї патології спричинюють багато факторів. Один із них — артеріальна гіпертензія. Підвищення артеріального тиску майже в 2 рази частіше зустрічається у людей із діабетом, ніж без нього [7]. У недавньому дослідженні Групи з проспективного вивчення діабету у Великобританії відмічається особливе значення контролю артеріального тиску для хворих із цукровим діабетом 2-го типу. Інформація, отримана зі свідоцтв про смерть, показує, що в 4,4 % смертей, основною причиною яких лікарі вважали діабет, як супутнє захворювання вказувалась гіпертонічна хвороба. У той же час у 10 % випадків основною причиною смерті серед гіпертонічних хворих був діабет [7–9]. До 75 % пов’язаних із діабетом серцево-судинних ускладнень можна віднести на рахунок артеріальної гіпертензії (АГ) [7–9]. Ці спостереження є основою щодо рекомендацій більш активного зниження артеріального тиску (АТ) (< 130/85 мм рт.ст.) у випадках поєднання діабету з підвищеним тиском [9–10]. Завдяки активному контролю артеріального тиску у пацієнтів із артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2-го типу досягнуто клінічно важливого зниження ризику смертей, що обумовлені діабетом та його ускладненнями, а також зменшення ризику прогресування діабетичної ретинопатії та діабетичної нефропатії [6].

Головним визначальним фактором розвитку мікроангіопатій при цукровому діабеті є гіперглікемія. Згідно з рекомендаціями Американської діабетичної асоціації, виділяють такі клініко-лабораторні критерії компенсації цукрового діабету: рівень глікемії натще не повинен перевищувати 7,2 ммоль/л; уміст глікозильованого гемоглобіну (показник, що відображає середнє значення цукру в крові протягом 3 місяців) — не більше 7 %; контроль показників ліпідного обміну для запобігання розвитку макроангіопатій.

У дослідженні DCCT, що тривало з 1983–93 рр. було включено 1441 пацієнт із ЦД 1-го типу, яким проводилась інтенсивна чи підтримуюча терапія протягом 6,5 року.

У дослідженні EDIC, що проводилося з 1994 р. до лютого 2005 р. брали участь 1394 пацієнти, із них 93 % з когорти DCCT. Щорічні EDIC-обстеження протягом 11 років були проведені у 1182 пацієнтів.

Хворим проводили інтенсивну та стандартну терапію. Інтенсивна терапія включала 3 чи більше ін’єкцій інсуліну або навантажувальну дозу, що коригувалася після 4 вимірювань. Цільовим рівнем глюкози вважався рівень 70–120 мг/дл, максимальний рівень — < 180 мг/дл, глікозильований Hb — < 6,05 %.

Стандартна терапія — 1–2 ін’єкції інсуліну, без цільових рівнів [1–3].

Кінцевим етапом дослідження був період до виникнення першої серцево-судинної події.

У дослідженні EDIC, що тривало 11 років, спостерігалася така різниця рівнів HbA1C: при інтенсивній терапії — 7,4, при стандартній — 9,1. У хворих, у яких інтенсивна терапія тривала 17 років, знизився ризик розвитку серцево-судинних ускладнень на 42 % та ризик нефатального інфаркту міокарда, інсульту або смерті на 57 %.

Отже, інтенсивне лікування діабету має довготривалий позитивний ефект, зменшує ризик серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із ЦД 1-го типу (рис. 1). Також в цих дослідженнях було відмічено, що довготривалий глікемічний контроль зменшує ризик ранніх серцево-судинних ускладнень та діабетичної нефропатії. Рекомендовано відновити цільові рівні глюкози в практиці лікаря. Бажаний цільовий рівень HbA1C —7,0, у дітей 6–12 років — < 8, у дітей 13–19 років — < 7,5.

У дослідженні OSLO, якщо у дітей після 18 років равень HbA1C зростав на 1 %, спостерігалася така закономірність:

— зростання випадків стенозу коронарних артерій відбувалося на 6,4 %;

— 60 % дітей/підлітків мали рівень HbA1C > 8;

— 10 % дітей/підлітків мали рівень HbA1C > 10.

З огляду на це можна зробити такі висновки: «Якщо ми сподіваємося покращити та підвищити глікемічний контроль — медична галузь потребує кращих засобів, різних підходів і напрямків. Це твердження стало актуальним після проведення таких глобальних досліджень, як DCCT/EDIC. Через їх дані ускладнень та смертності від серцево-судинних ускладнень, якщо не приділяти увагу цій проблемі, наслідки можуть бути фатальними» [5].

Випадки смерті від діабетичної нефропатії зменшуються після покращення контролю АТ та гіперглікемії.

У дослідженні FU, що проводилось з 1967 по 2002 рр., було набрано 2189 пацієнтів із ЦД 2-го типу. Серед них 366 пацієнтів із розвинутою протеїнурією. У 1967–78 рр. на 1000 випадків у 24,3 спостерігалася протеїнурія, з 1991 по 2002 рік — 38,9. Відмічено, що протягом усього дослідження FU при лікуванні антигіпертензивними препаратами кількість випадків протеїнурії знизилась на 22 %; при лікуванні ІАПФ після 1995 та 1999 рр. — на 33 %. Смертність від діабетичної нефропатії зросла у 1991–94 рр. (рис. 2–3).

У шестирічному дослідженні з серією біопсій (Perrin Ness et al. KI 2006; 69: 699-705) спостерігали за перебігом діабетичної гломерулопатії у пацієнтів із ЦД 1-го типу. У дослідженні виділено такі групи:

— 29 пацієнтів із нормоальбумінурією, яким проводились 2 біопсії протягом 6 років;

— 10 пацієнтів із мікроальбумінурією та/або гіпертензією;

— 6 пацієнтам проводилось АГ-лікування протягом 2 років.

У висновках відмічено, що «…морфологічні параметри погіршились у пацієнтів із ускладненнями, але не змінені у контрольній групі пацієнтів, яким проводилось АГ-лікування та метаболічний контроль» [16, 17].

Патофізіологія діабетичної нефропатії

Гіпертрофія мезангіальних клітин ниркових клубочків у хворих із цукровим діабетом у більшості випадків викликає діабетичну нефропатію. У результаті проліферації клітин мезангія клубочки втрачають фільтраційну поверхню, що формується ендотеліальними та епітеліальними клітинами. При цьому потовщується базальна мембрана і втрачаються ендотеліальні та епітеліальні клітини. Усе це закінчується склерозом ниркових клубочків і призводить до пригнічення екскреторної функції нирок. При діабетичній нефропатії в клубочках підвищується рівень таких факторів клітинного росту, як фактор некрозу пухлини альфа, трансформуючий фактор клітинного росту бета (TGF-β), фактор клітинного росту тромбоцитів, а також основний фактор росту фібробластів.

TGF-β та оксидантний стрес відіграють ключову роль у патогенезі судинних діабетичних ускладнень. У дослідженні T.A. McGowan et al. (CJASN 2006; 1: 263-68) проводилася і вивчалася стимуляція сечового TGF-β та ізопростанів у відповідь на гіперглікемію у людей [30, 31].

Метою дослідження було визначити, чи є тимчасова гіперглікемія у здорових людей достатнім фактором для збільшення продукції TGF-β1 та сечових ізопростанів. Тринадцятьом здоровим волонтерам, яким протягом 120 хвилин проводилась інфузія глюкози для підтримки рівня глікемії 200–250 мг/дл, робили періодичний аналіз сечі до, під час та через добу після введення глюкози для оцінки сечових TGF-β1 та ізопростанів.

Після обробки результатів відмітили різке зростання сечових TGF-β1 та ізопростанів протягом 12 годин після досягнення гіперглікемії; через добу зразки сечі не відрізнялися від звичайних.

Висновок: гіперглікемія протягом 120 хвилин у здорових осіб стимулює підвищення рівня сечових TGF-β1 та ізопростанів і є індуктором прозапальних та прооксидантних маркерів.

За останнє десятиріччя з’явилося багато досліджень, що демонструють тісний зв’язок між обміном речовин та імунітетом. І на сьогодні ожиріння асоціюється зі слабким хронічним запаленням. У цій статті йдеться про молекулярний та клітинний взаємозв’язок, про те, як ожиріння стимулює (викликає) запалення, перекриття сигнальних шляхів метаболізму та запалення, що сприяють розвитку діабету.

Взаємозв’язок метаболізму та імунітету при нормальному функціонуванні забезпечує добре здоров’я і може бути шкідливим при метаболічних порушеннях. За всю історію голод завжди значно зашкоджував людському організму, і протягом тисячі років був усвідомлений зв’язок між інфекцією та поганою їжею.

Але в останньому сторіччі ця проблема постала з іншого боку: все більше і більше людей мають надлишкову масу тіла або ожиріння. З появою цього хронічного метаболічного перевантаження з’явилися нові проблеми та ускладнення: діабет, асоційований з ожирінням, жирова хвороба печінки, запалення дихальних шляхів, атеросклероз (рис. 4) [6, 27–29].

На сьогодні це найактуальніше питання в сучасній літературі, що сфокусоване на гіперглікемії при діабеті, ожирінні та запаленні. Указані синдроми відіграють найважливішу роль у розвитку діабетичної нефропатії і повинні оцінюватися при призначені лікування та проведенні обстеження хворих.

Існує багато доказів зв’язку між метаболічною та імунною системами. Доведено, що метаболічний дисбаланс призводить до імунного дисбалансу, а оптимальне харчування та метаболічний гомеостаз є складовою нормального функціонування імунної системи та доброго здоров’я. Отже, збалансоване (нормальне) харчування та нормалізація функціонування імунної системи є одним із методів лікування ожиріння та запальних захворювань.

Інтеграція метаболічних та імунних відповідей в адипоцитах і макрофагах відбувається через спільні механізми. Макрофаги експресують багато «адипоцитних» генних продуктів, тоді як адипоцити можуть експресувати багато «макрофагальних» протеїнів (рис. 5).

Ліпіди та запальні медіатори: інтеграція метаболічних та імунних відповідей в адипоцитах і макрофагах через різні механізми

При задовільних умовах адипоцити зберігають ліпіди, регулюють метаболічний гомеостаз та функцію макрофагів у відповідь на запалення, хоча кожен тип клітини може виконувати обидві функції. При ожирінні жирова тканина стає запальною, у зв’язку з цим до неї проникають макрофаги, і в результаті адипоцити безпосередньо стають «виробниками» запальних цитокінів. Запалення жирової тканини є вирішальним кроком у розвитку периферичної інсулінової резистентності. Адипоцити та макрофаги розділяють загальні функції, такі як експресія цитокінів, FABPs, ядерних гормональних рецепторів, та багато інших факторів. Як свідчать генетичні моделі, втрата функцій адипоцит/макрофаг активує FABPs, унаслідок чого відбувається накопичення ліпідів в адипоцитах і холестерину в макрофагах, у результаті чого виникає інсулінова резистентность та атеросклероз. PPAR-γ та шляхи LXR, навпаки, запобігають запаленню та провокують вихід холестерину з макрофагів і зберігають ліпіди в адипоцитах.

У термінах відповіді імунної системи має сенс інтеграція між макрофагами та адипоцитами за умови, що обидва типи клітин беруть участь у відповіді природного імунітету:

— макрофаги як імунні клітини, що знищують патогенні мікроорганізми та виділяють запальні цитокіни та хемокіни;

— адипоцити, які складаються з ліпідів, що можуть змоделювати запальний стан або нейтралізувати патогенні мікроорганізми.

Поки що невідомо, чи присутні макрофаги в жировій тканині і при інших запальних станах. Можливо, що накопичення макрофагів у жировій тканині — це особливість не лише ожиріння, але й інших запальних станів.

Шляхи від запалення до інсулінорезистентності

Як зазначалося вище, очевидно, що ожиріння пов’язане зі станом хронічного слабкого запалення, особливо в білій жировій тканині. За останні роки дуже добре вивчені внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, які активуються запаленням та є відповіддю на стрес, і те, як ці шляхи перехрещуються з інсулінорезистентністю.

Інсулін стимулює (подразнює) клітини через рецептори, що розташовані на поверхні інсуліночутливих клітин. Стимульовані фосфорилати інсулінових рецепторів та декілька субстанцій (що включають «членів сім’ї» субстрату інсулінового рецептора (IRS)) починають передавати сигнал сигнальними шляхами [32, 33]. Заборона передачі цього сигналу по інсуліновому рецептору — первинний механізм, через який передача сигналу запалення призводить до інсулінової резистентності. Вплив на клітини TNF-α чи підвищений рівень вільних жирних кислот стимулює заборонене фосфорилювання залишків серину IRS-1 [34–36]. Це фосфорилювання зменшує як фосфорилювання тирозину IRS-1 у відповідь на інсулін, так і здатність IRS-1 зв’язуватися з рецептором інсуліну і, отже, зупиняє передачу сигналу та дію інсуліну [35, 37, 38].

Недавно стало відомо, що сигнальні шляхи запалення можуть також активізуватися внаслідок метаболічного стресу, який починається з клітин, схожих на позаклітинні сигнальні молекули. Продемонстровано, що ожиріння перевантажує функціональну можливість ендоплазматичного ретикулума (ER), і це напруження ER призводить до активації сигнальних шляхів запалення та сприяє розвитку інсулінорезистентності [39–41]. Збільшений метаболізм глюкози може призвести до підвищення мітохондріальної продукції ROS. Продукція ROS є підвищеною при ожирінні, що викликає розширену активацію шляхів запалення [42, 43].

Декілька кіназ серину/треоніну, що активізовані запаленням та стресом, стимулюють заборону передачі інсулінового сигналу; до них входять JNK, інгібітор NF-кB кіназа (IKK) та PKC-θ [44]. Активація цих кіназ при ожирінні ставить на перший план перекривання метаболічних та імунних шляхів; ці кінази, особливо IKK та JNK, активуються природною імунною відповіддю до Toll-like-рецепторів (TLR) і сигналізують у відповідь на LPS, пептиглікани, двічі перехрещену РНК (double-stranded RNA) та інші мікробні продукти [45]. Тому вірогідно, що компоненти TLR є сигнальними шляхами, які також демонструють сильну метаболічну дію (активність).

JNK. Три члени у JNK-групі кінази серину/треоніну, JNK-1, -2, -3, належать до «сім’ї» MAPK та регулюють багаторазову дію в розвитку та функціонуванні клітини через їх можливість контролювати транскрипцію фосфорильованим активатором протеїну-1 (AP-1), включаючи c-Jun та JunB [46]. JNK розглядають як центральний метаболічний регулятор, що відіграє важливу роль у розвитку інсулінової резистентності при ожирінні. У відповідь на стимуляції (стимули), такі як ER-стрес, підвищення рівня цитокінів та жирних кислот, активується JNK, після чого зв’язується з фосфорилатами IRS-1 на Ser307 та послаблює дію інсуліну [47]. У генетичних та дієтичних моделях мишей при ожирінні активність JNK підвищується в печінці, м’язах та жировій тканині, і втрата JNK-1 призводить до розвитку інсулінорезистентності та діабету [52, 53].

Модуляція печінкового JNK-1 у дорослих тварин також викликає системний вплив на метаболізм глюкози, що підкреслює важливість цього шляху в печінці. Внесок JNK-шляху в жировій, м’язовій та інших тканинах до системної інсулінорезистентності на сьогодні не відомий [49]. Крім цього, мутація в JNK — взаємодіючому протеїні-1 (JIP-1) (протеїн, що зв’язує JNK і регулює його діяльність) була ідентифікована у діабетиків. Фенотип моделі втрати функції JIP-1 дуже подібний до дефіциту JNK-1 у мишей, із зменшеною діяльністю JNK та підвищеною інсуліновою чутливістю [52]. Цікаво, що ізоформа JNK-2 відіграє значну роль у розвитку атеросклерозу, але, очевидно, не в діабеті 2-го типу. Недавні дослідження на мишах демонструють, що інгібування JNK у встановленому діабеті чи атеросклерозі може бути «терапевтичною авеню» для цих хвороб у людей.

PKC та IKK. Дві інші кінази запалення, що відіграють важливу роль у нейтралізації дії інсуліну, особливо у відповідь на метаболіти ліпідів, є IKK та PKC-θ. Інфузію ліпідів було проведено для підвищення рівня внутрішньоклітинних метаболітів жирних кислот, таких як дициглицерол (DAG) та жирний ацил CoAs [54]. Це підвищення призвело до активації PKC-θ та збільшення фосфорилювання Ser307 IRS-1 [55]. PKC-θ послаблює дію інсуліну активацією іншої кінази серину/треоніну, IKK-β чи JNK. Інші ізоформи PKC також були активовані ліпідами і також брали участь в інгібуванні інсулінового сигналу [56].

IKK-β діє на інсулін за допомогою двох сигнальних шляхів. По-перше, це може бути безпосередньо фосфорилат IRS-1 на залишках серину [34, 57]. По-друге, інгібітор фосфорилату NF-кB (IкB), який, активізуючи NF-кB, фактор транскрипції, стимулює продукцію багаторазових медіаторів запалення — TNF-α та IL-6 [58]. Миші-гетерозиготи за IKK-β частково захищені проти інсулінової резистентності через вплив ліпідів, дієти з високим умістом жирів чи генетичного ожиріння [59, 60]. Крім цього, інгібування IKK-β у діабетиків при лікуванні високими дозами аспірину покращувало передачу сигналів інсуліну, хоча щодо цих доз невідомо, чи задіяні також інші кінази [61]. В останніх дослідженнях звертається увага на важливість IKK в індивідуальних тканинах або типах клітин для розвитку інсулінорезистентності. Активація IKK у печінці та мієлоїдних клітинах сприяє розвитку інсулінорезистентності при ожирінні [62–64].

Інші шляхи. На додаток до каскадів кінази серину/треоніну інші шляхи сприяють викликаній запаленням інсулінорезистентності. Наприклад, щонайменше три «члени сім’ї» SOCS — SOCS-1, -3, -6 були задіяні цитокіном для зупинки (інгібування) інсулінового сигналу [65–67]. Ці молекули, на думку вчених, зупиняють передачу інсулінового сигналу, стикаючись з IRS-1 та фосфорильованим тирозином IRS-2, або вони призначені для IRS-1 та IRS-2 для протеосомальної деградації [65, 68]. SOCS-3 регулює центральну лептинову дію і обидва повних (цілих) зменшення тіла при експресії SOCS-3 (SOCS-3+/–) та нервовий результат ушкодження SOCS-3 при резистентності, що викликана дієтою з високим умістом жирів, ожирінням та інсуліновою резистентністю [69, 70].

Стимуляція запальних цитокінів також може призвести до індукції  iNOS. Переробка азотної окисі сприяє погіршенню як дії інсуліну м’язової клітини, так і функціонування β-клітини при ожирінні [71, 72]. Видалення iNOS запобігає погіршенню передачі інсулінового сигналу в м’язах, що викликаний дієтою з високим умістом жирів [72]. Отже, індукція протеїнів SOCS та iNOS представляє два додаткові та потенційно важливі механізми, що беруть участь у встановленій цитокіном інсулінорезистентності.

Регуляція запальних шляхів

Ліпіди та їхня роль. Роль ліпідів у порушенні обміну речовин є складною. Як зазначалося вище, гіперліпідемія призводить до підвищення чутливості м’язових клітин до жирних кислот і продукції метаболітів жирних кислот, що стимулюють каскади запалення та зупинку інсулінового сигналу. З іншого боку, внутрішньоклітинні ліпіди також можуть бути антизапальними [54]. При активації таких факторів транскрипції, як ліганди печінки X рецептора (LXR) та «сім’я» PPAR (оксистерол та жирні кислоти), відповідно, зупиняється генна експресія запалення в макрофагах та адипоцитах, значною мірою через супресію (пригнічення) NF-кB [73–79].

Функція LXR також відрегульована природними імунними шляхами. Передача сигналів від TLRs інгібує активність LXR у макрофагах, що викликає накопичення холестерину та свідчить про проатерогенний ефект інфекції [80]. Дійсно, недостатність MyD88, критичного медіатора, посередника передачі сигналу TLR, зменшує атеросклероз в apoE-мишах [81]. Незважаючи на інгібування ефекту TLR, LXR, на думку вчених, необхідний для повної відповіді макрофагів на інфекцію [82]. За браком LXR макрофаги зазнають прискореного апоптозу і, отже, не здатні в повному обсязі відповісти на інфекцію. Нелігандний PPAR-Δ також має прозапальну функцію, встановлену через його зв’язок із транскрипційним репресором В-клітини лімфоми 6 (BCL-6) [83].

На активність цих лігандів ліпідів впливає цитозольний FABPs. Тварини з недостатнью кількістю FABPs ap2 та mal1 (FABP-deficient) в адипоцитах/макрофагах, захищені від цукрового діабету 2-го типу та атеросклерозу, їх фенотип схожий на фенотип мишей та людей, що лікувалися тіазолідиндіоном (TZD-treated) [27, 84, 85]. Один механізм для цього фенотипу потенційно пов’язаний із придатністю ендогенних лігандів для цих рецепторів, які стимулюють зберігання ліпідів в адипоцитах та пригнічують запальні шляхи в макрофагах. Узагалі, невідомо, стимулюють або пригнічують ліпіди запалення та інсулінорезистентність [86]. Накопичення холестерину в макрофагах провокує атеросклероз, а ліпідів у м’язах та печінці — інсулінорезистентність, але у мишей TZD-treated та FABP-deficient спостерігалося зменшення інсулінорезистентності при ожирінні, якщо ліпіди залишалися в жировій тканині [85]. Отже, ліпіди відіграють і метаболічні, і запальні ролі, але функції, які вони виконують, залежать від багатьох факторів.

Фармакологічний вплив на запалення. На підтвердження генетичного випробування на мишах, що зниження чи втрата медіаторів запалення або сигнальних молекул запобігає інсулінорезистентності, фармакологічним об’єктом є шляхи запалення, які також покращують дію інсуліну [11, 47, 59]. Ефективність лікування була продемонстрована як з інгібіторами кіназ запалення, так і з агоністами відповідних факторів транскрипції. Як описано вище, саліцилати активують передачу інсулінового сигналу, що інгібує каскади кіназ запалення в межах клітини. Через зупинку IKK та, можливо, інших кіназ саліцилати покращують метаболізм глюкози як у мишей із ожирінням, так і у діабетиків [53, 55, 74]. Цільове використання JNK синтетичного інгібітору та/чи інгібітору пептиду було продемонстровано, щоб покращити активність інсуліну в мишей із ожирінням та зменшити атеросклероз в apoE-deficient-моделі [52, 53]. Ці результати безпосередньо демонструють терапевтичний потенціал інгібіторів JNK при діабеті.

Синтетичні ліганди продукуються до всіх трьох ізоформ PPAR, так само як LXR-α, хоча лише ліганди PPAR-γ та PPAR-α були схвалені до клінічного застосування [87, 88]. TZDs, ліганди, високоподібні до лігандів PPAR-γ, подані клінічно як інсулінсинтезуючі агенти, що підсилюють активність інсуліну через багаторазові механізми, до яких входять і активація метаболізму ліпідів, і зменшення продукції медіаторів запалення, таких як TNF-α [85, 89–93]. Синтетичні ліганди PPAR-α, фібрати використовуються для лікування гіперліпідемії. Ці препарати переважно стимулюють окислення жирних кислот, хоча вони також мають протизапальну дію [87, 94].

Виникнення запалення при ожирінні

Тепер ми знаємо про чимало факторів запалення, що призводять до інсулінорезистентності, та про задіяні внутрішньоклітинні шляхи, але багато ще залишається незрозумілим. Питання, що на сьогодні залишається відкритим, — це те, з чого починається запалення. Чи насправді запалення є первинною подією між ожирінням та інсулінорезистентністю, чи воно виникає лише після початку інсулінорезистентності? Як і де в організмі починається запалення у відповідь на ожиріння?

При розгляді фактів стає зрозуміло, що ожиріння провокує і запалення, й інсулінорезистентність. Але навіть за відсутності ожиріння інфузія тваринам цитокінів запалення чи ліпідів може викликати інсулінорезистентність [54]. До того ж у людей із деякими хронічними запальними станами ризик розвитку діабету дуже високий, наприклад, у близько однієї третини хворих із хронічним гепатитом С розвивається цукровий діабет 2-го типу, і підвищений рівень TNF-α залучений у цей зв’язок [95, 96]. Хворі на ревматоїдний артрит також схильні до розвитку діабету та, особливо, серцево-судинних захворювань. Деякі докази вказують на зв’язок між запальними захворюваннями легень та розвитком серцево-судинних захворювань і цукрового діабету [97–99]. Зрештою, знищення медіаторів запалення чи компонентів шляху, таких як TNF-α, JNK та IKK, у моделей мишей з інсулінорезистентністю через ожиріння та лікування людей препаратами, що впливають на ці шляхи (наприклад, саліцилати), покращують чутливість тканин до інсуліну [6, 11, 47, 59, 61]. Отже, у відомому дослідженні продемонстровано, що цукровий діабет 2-го типу є запальним захворюванням і що запалення є первинною причиною, пов’язаною з ожирінням та інсулінорезистентністю, гіперглікемією і гіперліпідемією, а не просто наслідками (рис. 6).

Хронічне запалення при ожирінні призводить до підвищення рівня ліпідів у плазмі та розвитку інсулінорезистентності, на кінцевому етапі — до розвитку жирової хвороби печінки, атеросклерозу та цукрового діабету.

Із чого починається запалення? Хоча на це запитання відповіді поки немає, у вчених є деякі пропозиції, що грунтуються на відомих даних. Припускають, що відповідь запалення починається безпосередньо в адипоцитах, оскільки вони є першими клітинами, що беруть участь у розвитку ожиріння. І коли кількість адипоцитів значно збільшується, то починається запалення.

Перший механізм, оснований на нових даних, має центральне значення — це активація шляхів запалення стресом ER. Ожиріння викликає умови, за яких підвищується потреба в ER [39–41]. Це особливо стосується жирової тканини, у будові якої відбуваються значні зміни, збільшення протеїнів та синтез ліпідів. І в культивованих клітинах, і в усіх тварин стрес ER призводить до активації JNK, що спричиняє розвиток інсулінорезистентності [39]. Цікаво, що стрес ER також активізує IKK і, отже, може представити загальний механізм для активації цих двох важливих шляхів запалення [100].

Другим механізмом, що може відноситися до активації запалення при ожирінні, є оксидативний стрес. Через накопичення глюкози в жировій тканині ендотеліальні клітини можуть підвищувати рівень глюкози в крові. Підвищення рівня глюкози ендотеліальними клітинами при гіперглікемії призводить до надмірної продукції ROS у мітохондріях, що провокує оксидативний стрес та активізує каскади сигналів запалення в ендотеліальних клітинах [101]. Травмування ендотелію в жировій тканині могло б активізувати клітини запалення (такі як макрофаги) і далі посилити локальне запалення. Гіперглікемія стимулює продукцію ROS в адипоцитах, що призводить до підвищення продукції цитокінів запалення [42].

Чому запалення?

Мабуть, найскладніше відповісти на запитання, чому при ожирінні активується процес запалення. Учені пропонують таку гіпотезу: ця реакція пов’язана зі взаємозалежністю метаболічних та імунних шляхів.

Викликане ожирінням запалення може просто бути побічним ефектом цієї взаємодії. Можливо, стрес при ожирінні є достатньо подібним до стресу, викликаного інфекцією, оскільки організм реагує на ожиріння, як на інфекцію. Наприклад, як і при інфекції, так і при ожирінні, внутрішньоклітинні стресові шляхи JNK та IKK — NF-кB, можуть бути активовані подібними механізмами в обох випадках. Єдиним механізмом, що здається важливим для активації цього процесу, є стрес ER. Під час вірусної інфекції шляхи запалення активуються за рахунок накопичення вірусних протеїнів в ER [102]. Так само й ожиріння призводить до перенавантаження ER і активації цих шляхів [39]. Інший механізм може бути пов’язаним із «завоюванням» компонентів сигнальних шляхів інсуліну мікроорганізмами. Деякі патогенні мікроорганізми активують внутрішньоклітинні сигнальні каскади, включаючи шлях PI3K-Akt, що дуже важливий для передачі інсулінового сигналу [102]. Можливо, в ситуації, коли цей шлях надмірно стимулюється збільшеною потребою підвищити рівень глюкози, клітина інтерпретує сигнал як ознаку інфекції і чинить опір анаболічному сигналу інсуліну й активізує катаболізм та запалення.

З іншого боку, на думку вчених, запалення викликане ожирінням, є не просто побічним продуктом, але, скоріше, гомеостатичним механізмом, щоб запобігти організму досягнути стадії, коли надлишкова маса тіла призводить до зменшення рухливості. Наявність ліпідів та накопичення жирової тканини потребує анаболічних процесів, які продемонстровані активністю інсуліну, тоді як запалення стимулює катаболізм, що включає ліполіз. Припускається, що механізми, такі як активація метаболізму через запалення (та відповідно резистентність анаболічним сигналам), є спробою утримувати масу тіла в прийнятних межах.

Висновки

Розуміння вченими особливостей запалення при ожирінні та механізмів, завдяки яким це запалення сприяє розвитку інсулінорезистентності, за минуле десятиріччя настільки збільшилось, що це дало змогу продемонструвати синтезуючу модель (рис. 7). Поки відомо, що інгібування інсулінових рецепторів, сигнальних шляхів є центральним механізмом, через який запалення та стрес призводять до інсулінорезистентності [105].

На рис. 7 відображено перехоплення передачі сигналів запалення та метаболізму в адипоцитах або макрофагах. Шляхи запалення починаються зовнішньоклітинними медіаторами, такими як цитокіни та ліпіди, чи внутрішньоклітинним стресом, таким як стрес (напругження) ER чи надмірна продукція ROS у мітохондріях. Сигнали від усіх медіаторів сходяться на сигнальних шляхах запалення, до яких входять кінази JNK та IKK. Ці шляхи призводять до продукції додаткових медіаторів запалення через регуляцію транскрипції та через зупинку передачі інсулінового сигналу. Інші шляхи, що встановлені через протеїни SOCS та iNOS, також беруть участь у зупинці активності інсуліну. Протиставленням до шляхів запалення є фактори, що протидіють активності запалення антагоністами. Більш наочно продемонстровано дію FABPs, які ізолюють ліганди цих факторів транскрипції і покращують умови для розвитку запалення. Відсутність FABPs є антизапальним фактором. Клітина повинна призводити до дисбалансу між обміном речовин та запаленням. За умови переїдання це є специфічним викликом, оскільки самі процеси потребують для відповіді мітохондріального оксидативного метаболізму та підвищення синтезу протеїнів на ER, що викликає запалення.

Ще одне важливе питання: чи можуть генетичні особливості робити чутливими деяких людей до розвитку інсулінорезистентності? Декілька досліджень продемонстрували асоціацію між діабетом та поліморфізмами TNF-α та IL-6 [106–109]. Найбільш відомий поліморфізм, пов’язаний із цукровим діабетом 2-го типу, знайдений у гені, що кодує PPAR-γ [110]. Оскільки це є фактором транскрипції з деякими антизапальними діями, такими як супресія продукції TNF-α, то, імовірно, змінена діяльність може впливати на схильність до запалення при ожирінні. Так само і генетичні зміни в FABP, JNK, IKK або ER підкреслюють шляхи чи інші локальні місця, що модулюють ступінь запалення і відповідно інсулінорезистентність.

Нарешті, на додаток до діабету та серцево-судинних захворювань запалення є важливим поєднанням ожиріння з запаленням дихальних шляхів та астмою, жировою хворобою печінки та, можливо, онкозахворюваннями й іншими патологіями. У розумінні механізмів, що ведуть від ожиріння до запалення, будуть важливими нові підходи у лікування, щоб зменшити захворюваність та смертність при ожирінні.

Підготувала аспірант кафедри пропедевтики
внутрішньої медицини №1 Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця Ю. Золотухіна


Bibliography

1. Khovidhunkit W. et al. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host [review] // J. Lipid Res. 2004; 45: 1169–1196.

2. Chandra R.K. Nutrition, immunity and infection: from basic knowledge of dietary manipulation of immune responses to practical application of ameliorating suffering and improving survival // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996; 93: 14304–14307.

3. Blackburn G.L. Pasteur’s Quadrant and malnutrition // Nature. 2001; 409: 397–401.

4. Cummings D.E., Schwartz M.W. Genetics and pathophysiology of human obesity // Annu. Rev. Med. 2003; 54: 453–471.

5. Hotamisligil G.S. Inflammation, TNFalpha, and insulin resistance // Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. D.T.S. LeRoith and J.M. Olefsky, editors. 3rd edition. Lippincott, Williams and Wilkins. New York, New York, USA, 2004. 953–962.

6. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance // Science. 1993; 259: 87–91.

7. Sethi J.K., Hotamisligil G.S. The role of TNF alpha in adipocyte metabolism // Semin. Cell Dev. Biol. 1999; 10: 19–29.

8. Hotamisligil G.S. et al. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance // J. Clin. Invest. 1995; 95: 2409–2415.

9. Kern P.A. et al. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase // J. Clin. Invest. 1995; 95: 2111–2119.

10. Saghizadeh M. et al. The expression of TNF alpha by human muscle. Relationship to insulin resistance // J. Clin. Invest. 1996; 97: 1111–1116.

11. Uysal K.T. et al. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function // Nature. 1997; 389: 610–614.

12. Pickup J.C. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004; 27: 813–823.

13. Dandona P., Aljada A., Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes // Trends Immunol. 2004; 25: 4–7.

14. Miller C. et al. Tumor necrosis factor-alpha levels in adipose tissue of lean and obese cats // J. Nutr. 1998; 128 (Suppl. 12): 2751S–2752S.

15. Soukas A. et al. Leptin-specific patterns of gene expression in white adipose tissue // Genes Dev. 2000; 14: 963–980.

16. Weisberg S.P. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. 2003; 112: 1796–1808. doi:10.1172/JCI200319246.

17. Xu H0. et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. // J. Clin. Invest. 2003;112:1821–1830. doi:10.1172/JCI200319451.

18. Fernandes G. et al. Immune response in the mutant diabetic C57BL/Ks-dt+ mouse. Discrepancies between in vitro and in vivo immunological assays // J. Clin. Invest. 1978; 61: 243–250.

19. Farooqi I.S. et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency // J. Clin. Invest. 2002; 110: 1093–1103. doi:10.1172/JCI200215693.

20. Chandra R.K. Cell-mediated immunity in genetically obese C57BL/6J ob/ob) mice // Am. J. Clin. Nutr. 1980; 33: 13–16.

21. Lord G.M. et al. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression // Nature. 1998; 394: 897–901.

22. Berg A.H., Combs T.P., Scherer P.E. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism // Trends Endocrinol. Metab. 2002; 13: 84–89.

23. Ouchi N. et al. Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease // Curr. Opin. Lipidol. 2003; 14: 561–566.

24. Steppan C.M., Lazar M.A. The current biology of resistin // J. Intern. Med. 2004; 255: 439–447.

25. Lehrke M. et al. An inflammatory cascade leading to hyperresistinemia in humans // PLoS Med. 2004; 1:e45. doi:10.1371/journal.pmed.0010045.

26. Fukuhara A. et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin // Science. 2005; 307: 426–430.

27. Makowski L. et al. Lack of macrophage fatty-acid-binding protein aP2 protects mice deficient in apolipoprotein E against atherosclerosis // Nat. Med. 2001; 7: 699–705.

28. Tontonoz P. et al. PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL // Cell. 1998; 93: 241–252.

29. Bouloumie A. et al. Adipocyte produces matrix metalloproteinases 2 and 9: involvement in adipose differentiation // Diabetes. 2001; 50: 2080–2086.

30. Cousin B. et al. A role for preadipocytes as macrophage-like cells // FASEB J. 1999; 13: 305–312.

31. Charriere G. et al. Preadipocyte conversion to macrophage. Evidence of plasticity // J. Biol. Chem. 2003; 278: 9850–9855.

32. White M.F. The insulin signalling system and the IRS proteins // Diabetologia. 1997; 40 (Suppl. 2): S2–S17.

33. Saltiel A.R., Pessin J.E. Insulin signaling pathways in time and space // Trends Cell Biol. 2002; 12: 65–71.

34. Yin M.J., Yamamoto Y., Gaynor R.B. The anti-inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the activity of I(kappa)B kinase-beta // Nature. 1998; 396: 77–80.

35. Hotamisligil G.S. et al. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance // Science. 1996; 271: 665–668.

36. Aguirre V. et al. The c-Jun NH(2)-terminal kinase promotes insulin resistance during association with insulin receptor substrate-1 and phosphorylation of Ser(307) // J. Biol. Chem. 2000; 275: 9047–9054.

37. Aguirre V. et al. Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action // J. Biol. Chem. 2002; 277: 1531–1537.

38. Paz K. et al. A molecular basis for insulin resistance. Elevated serine/threonine phosphorylation of IRS-1 and IRS-2 inhibits their binding to the juxtamembrane region of the insulin receptor and impairs their ability to undergo insulin-induced tyrosine phosphorylation // J. Biol. Chem. 1997; 272: 29911–29918.

39. Ozcan U. et al. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes // Science. 2004; 306: 457–461.

40. Nakatani Y. et al. Involvement of endoplasmic reticulum stress in insulin resistance and diabetes // J. Biol. Chem. 2005; 280: 847–851.

41. Ozawa K. et al. The endoplasmic reticulum chaperone improves insulin resistance in type 2 diabetes // Diabetes. 2005; 54: 657–663.

42. Lin Y. et al. The hyperglycemia-induced inflammatory response in adipocytes: the role of reactive oxygen species // J. Biol. Chem. 2005; 280: 4617–4626.

43. Furukawa S. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J. Clin. Invest. 2004; 114: 1752–1761. doi:10.1172/JCI200421625.

44. Zick Y. Role of Ser/Thr kinases in the uncoupling of insulin signaling // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003; 27 (Suppl. 3): S56–S60.

45. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Rev. Immunol. 2001; 1: 135–145.

46. Davis R.J. Signal transduction by the JNK group of MAP kinases // Cell. 2000; 103: 239–252.

47. Hirosumi J. et al. A central role for JNK in obesity and insulin resistance // Nature. 2002; 420: 333–336.

48. Gao Z. et al. Inhibition of insulin sensitivity by free fatty acids requires activation of multiple serine kinases in 3T3-L1 adipocytes // Mol. Endocrinol. 2004; 18: 2024–2034.

49. Nakatani Y. et al. Modulation of the JNK pathway in liver affects insulin resistance status // J. Biol. Chem. 2004; 279: 45803–45809.

50. Waeber G. et al. The gene MAPK8IP1, encoding islet-brain-1, is a candidate for type 2 diabetes // Nat. Genet. 2000; 24: 291–295.

51. Jaeschke A., Czech M.P., Davis R.J. An essential role of the JIP1 scaffold protein for JNK activation in adipose tissue // Genes Dev. 2004; 18: 1976–1980.

52. Ricci R. et al. Requirement of JNK2 for scavenger receptor A-mediated foam cell formation in atherogenesis // Science. 2004; 306: 1558–1561.

53. Kaneto H. et al. Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK-inhibitory peptide // Nat. Med. 2004; 10: 1128–1132.

54. Yu C. et al. Mechanism by which fatty acids inhibit insulin activation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1)-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity in muscle // J. Biol. Chem. 2002; 277: 50230–50236.

55. Perseghin G., Petersen K., Shulman G.I. Cellular mechanism of insulin resistance: potential links with inflammation // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003; 27 (Suppl. 3): S6–S11.

56. Schmitz-Peiffer C. Protein kinase C and lipid-induced insulin resistance in skeletal muscle // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002; 967: 146–157.

57. Gao Z. et al. Serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by inhibitor kappa B kinase complex // J. Biol. Chem. 2002; 277: 48115–48121.

58. Shoelson S.E., Lee J., Yuan M. Inflammation and the IKK beta/I kappa B/NF-kappa B axis in obesity- and diet-induced insulin resistance // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003; 27 (Suppl. 3): S49–S52.

59. Yuan M. et al. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta // Science. 2001; 293: 1673–1677.

60. Kim J.K. et al. Prevention of fat-induced insulin resistance by salicylate // J. Clin. Invest. 2001; 108: 437–446. doi:10.1172/JCI200111559.

61. Hundal R.S. et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes // J. Clin. Invest. 2002; 109: 1321–1326. doi:10.1172/JCI200214955.

62. Cai D. et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB // Nat. Med. 2005; 11: 183–190.

63. Arkan M.C. et al. IKK-beta links inflammation to obesity-induced insulin resistance // Nat. Med. 2005; 11: 191–198.

64. Rohl M. et al. Conditional disruption of IkappaB kinase 2 fails to prevent obesity-induced insulin resistance // J. Clin. Invest. 2004; 113: 474–481. doi:10.1172/JCI200418712.

65. Rui L. et al. SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiquitin-mediated degradation of IRS1 and IRS2 // J. Biol. Chem. 2002; 277: 42394–42398.

66. Mooney R.A. et al. Suppressors of cytokine signaling-1 and -6 associate with and inhibit the insulin receptor. A potential mechanism for cytokine-mediated insulin resistance // J. Biol. Chem. 2001; 276: 25889–25893.

67. Emanuelli B. et al. SOCS-3 inhibits insulin signaling and is up-regulated in response to tumor necrosis factor-alpha in the adipose tissue of obese mice // J. Biol. Chem. 2001; 276: 47944–47949.

68. Ueki K., Kondo T., Kahn C.R. Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS-1) and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibition of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins by discrete mechanisms // Mol. Cell Biol. 2004; 24: 5434–5446.

69. Mori H. et al. Socs3 deficiency in the brain elevates leptin sensitivity and confers resistance to diet-induced obesity // Nat. Med. 2004; 10: 739–743.

70. Howard J.K. et al. Enhanced leptin sensitivity and attenuation of diet-induced obesity in mice with haploinsufficiency of Socs3 // Nat. Med. 2004; 10: 734–738.

71. Shimabukuro M. et al. Role of nitric oxide in obesity-induced beta cell disease // J. Clin. Invest. 1997; 100: 290–295.

72. Perreault M., Marette A. Targeted disruption of inducible nitric oxide synthase protects against obesity-linked insulin resistance in muscle // Nat. Med. 2001; 7: 1138–1143.

73. Seo J.B. et al. Activated liver X receptors stimulate adipocyte differentiation through induction of peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression // Mol. Cell. Biol. 2004; 24: 3430–3444.

74. Moller D.E., Berger J.P. Role of PPARs in the regulation of obesity-related insulin sensitivity and inflammation // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003; 27 (Suppl. 3): S17–S21.

75. Joseph S.B. et al. Reciprocal regulation of inflammation and lipid metabolism by liver X receptors // Nat. Med. 2003; 9: 213–219.

76. Jiang C., Ting A.T., Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines // Nature. 1998; 391: 82–86.

77. Chawla A. et al. PPAR-gamma dependent and independent effects on macrophage-gene expression in lipid metabolism and inflammation // Nat. Med. 2001; 7: 48–52.

78. Chawla A. et al. A PPAR gamma-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis // Mol. Cell. 2001; 7: 161–171.

79. Daynes R.A., Jones D.C. Emerging roles of PPARs in inflammation and immunity // Nat. Rev. Immunol. 2002; 2: 748–759.

80. Castrillo A. et al. Crosstalk between LXR and toll-like receptor signaling mediates bacterial and viral antagonism of cholesterol metabolism // Mol. Cell. 2003; 12: 805–816.

81. Bjorkbacka H. et al. Reduced atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways // Nat. Med. 2004; 10: 416–421.

82. Joseph S.B. et al. LXR-dependent gene expression is important for macrophage survival and the innate immune response // Cell. 2004; 119: 299–309.

83. Lee C.H. et al. Transcriptional repression of atherogenic inflammation: modulation by PPARdelta // Science. 2003; 302: 453–457.

84. Maeda K. et al. Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins control integrated metabolic responses in obesity and diabetes // Cell Metabolism. 2005; 1: 107–119.

85. Spiegelman B.M. PPAR-gamma: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor // Diabetes. 1998; 47: 507–514.

86. Makowski L., Hotamisligil G.S. Fatty acid binding proteins  the — evolutionary crossroads of inflammatory and metabolic responses // J. Nutr. 2004; 134: 2464S–2468S.

87. Lee C.H, Olson P., Evans R.M. Minireview: lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors // Endocrinology. 2003; 144: 2201–2207.

88. Laffitte B.A. et al. Activation of liver X receptor improves glucose tolerance through coordinate regulation of glucose metabolism in liver and adipose tissue // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003; 100: 5419–5424.

89. Wellen K.E. et al. Interaction of tumor necrosis factor-alpha- and thiazolidinedione-regulated pathways in obesity // Endocrinology. 2004; 145: 2214–2220.

90. Peraldi P., Xu M., Spiegelman B.M. Thiazolidinediones block tumor necrosis factor-alpha-induced inhibition of insulin signaling // J. Clin. Invest. 1997; 100: 1863–1869.

91. Ruan H., Pownall H.J., Lodish H.F. Troglitazone antagonizes tumor necrosis factor-alpha-induced reprogramming of adipocyte gene expression by inhibiting the transcriptional regulatory functions of NF-kappaB // J. Biol. Chem. 2003; 278: 28181–28192.

92. Miles P.D. et al. TNF-alpha-induced insulin resistance in vivo and its prevention by troglitazone // Diabetes. 1997; 46: 1678–1683.

93. Lehmann J.M. et al. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma) // J. Biol. Chem. 1995; 270: 12953–12956.

94. Staels B. et al. Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by PPARalpha but not by PPARgamma activators // Nature. 1998; 393: 790–793.

95. Knobler H. et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistance may mediate the hepatitis C virus-diabetes association // Am. J. Gastroenterol. 2003; 98: 2751–2756.

96. Bahtiyar G. et al. Association of diabetes and hepatitis C infection: epidemiologic evidence and pathophysiologic insights // Curr. Diab. Rep. 2004; 4: 194–198.

97. Iribarren C., Tolstykh I.V., Eisner M.D. Are patients with asthma at increased risk of coronary heart disease? // Int. J. Epidemiol. 2004; 33: 743–748.

98. Rana J.S. et al. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women // Diabetes Care. 2004; 27: 2478–2484.

99. Sattar N. et al. Explaining how «high-grade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis // Circulation. 2003; 108: 2957–2963.

100. Hung J.H. et al. Endoplasmic reticulum stress stimulates the expression of cyclooxygenase-2 through activation of NF-kappaB and pp38 mitogen-activated protein kinase // J. Biol. Chem. 2004; 279: 46384–46392.

101. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001; 414: 813–820.

102. Hatada E.N., Krappmann D., Scheidereit C. NF-kappaB and the innate immune response // Curr. Opin. Immunol. 2000; 12: 52–58.

103. Bluher M. et al. Adipose tissue selective insulin receptor knockout protects against obesity and obesity-related glucose intolerance // Dev. Cell. 2002; 3: 25–38.

104. Xu H. et al. Exclusive action of transmembrane TNF alpha in adipose tissue leads to reduced adipose mass and local but not systemic insulin resistance // Endocrinology. 2002; 143: 1502–1511.

105. Lowell B.B., Shulman G.I. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes // Science. 2005; 307: 384–387.

106. Vozarova B. et al. The interleukin-6 (-174) G/C promoter polymorphism is associated with type-2 diabetes mellitus in Native Americans and Caucasians // Hum. Genet. 2003; 112: 409–413.

107. Dalziel B. et al. Association of the TNF-alpha -308 G/A promoter polymorphism with insulin resistance in obesity // Obes. Res. 2002; 10: 401–407.

108. Costa A. et al. Lower rate of tumor necrosis factor-alpha-863A allele and higher concentration of tumor necrosis factor-alpha receptor 2 in first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes // Metabolism. 2003; 52: 1068–1071.

109. Furuta M. et al. Relationship of the tumor necrosis factor-alpha -308 A/G promoter polymorphism with insulin sensitivity and abdominal fat distribution in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. 2002; 56: 141–145.

110. Florez J.C., Hirschhorn J., Altshuler D. The inherited basis of diabetes mellitus: implications for the genetic analysis of complex traits // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2003; 4: 257–291.


Back to issue