Газета «Новости медицины и фармации» 13-14(249-250) 2008

Согласно общепринятому определению хронический панкреатит (ХП) — это длительный воспалительный процесс, характеризующийся болевым синдромом и приводящий к необратимым изменениям поджелудочной железы (ПЖ) и потере экзокринной, а затем и эндокринной функций [1, 2, 6]. То есть болевой синдром является наиболее ярким проявлением ХП, который доминирует у 80–90 % больных [2, 11, 13].

Характер панкреатических болей чрезвычайно разнообразен. Они могут быть приступообразными, с длительностью атак от нескольких часов до двух–трех суток, постоянными с приступообразным усилением или постоянными, что характерно для так называемых болевых ХП. При гиперферментных панкреатитах боли чаще приступообразные, обычно очень интенсивные, вплоть до болевого шока, атаки четко очерчены, имеют внешние причины, такие как погрешность в диете, прием алкоголя, хорошо купируются холодом. При гипоферментных ХП боли чаще постоянные или постоянные с периодическим усилением, умеренной интенсивности, обострения нечетко очерчены, холод менее эффективен, они чаще уменьшаются при приеме спазмолитиков, ненаркотических или наркотических анальгетиков [1, 11].

Патогенез панкреатических болей многообразен. Они могут возникать как вследствие воспалительно-деструктивных изменений самой поджелудочной железы (ПЖ) и повышения давления в ее ткани (растяжение капсулы) и протоковой системе (протоковая гипертензия), так и вследствие пара- и перипанкреатического фиброза с вовлечением нервных стволов, развития билиарных стриктур и дуоденостеноза, кист ПЖ, рака ПЖ, ишемии ПЖ и органов брюшной полости (абдоминальный ишемический синдром), солярита, изменений со стороны соседних органов (панкреатогенные язвы, тромбоз селезеночной вены, компрессия и/или смещение желудка, двенадцатиперстной кишки) [10, 13].

Купирование боли при ХП является сложной задачей и варьирует от медикаментозной (пероральный прием ферментов, НПВП и анальгетиков) до эндоскопической терапии, хирургических и нейрохирургических вмешательств. Характер вмешательств во многом зависит от патофизиологии боли.

Во многих случаях, особенно если нет расширения протоков и препятствий для оттока панкреатического секрета, эффективной является консервативная медикаментозная терапия. Согласно рекомедациям ВОЗ для купирования боли при ХП могут применяться различные анальгетики, как ненаркотические (препараты группы НПВП, парацетамол, метамизол и др.), так и наркотические (трамадол, бупренорфин, пентазоцин, морфин и др.) [6]. Консенсус немецкого гастроэнтерологического общества для купирования боли при хроническом панкреатите рекомендует использовать ступенчатый подход. При умеренной боли применяют периферические анальгетики группы НПВП, парацетамол, метамизол в виде монотерапии. При их неэффективности или более выраженном болевом синдроме сначала добавляются центральные анальгетики (пентазоцин), затем — легкие опиоиды (трамадол) и, наконец, как наиболее сильные препараты — опиоиды (морфин, бупренорфин). На каждом этапе лечение может усиливаться добавлением нейролептиков и/или антидепрессантов [11]. При проведении анальгетической терапии следует учитывать тот факт, что наркотические анальгетики вызывают спазм гладкой мускулатуры, в том числе и сфинктера Одди, что нарушает дренажную функцию протоков поджелудочной железы и может усиливать болевой синдром за счет увеличения отека и растяжения капсулы ПЖ. С этой точки зрения использование препаратов группы НПВП в монотерапии или в комбинации с наркотическими анальгетиками (в зависимости от выраженности болевого синдрома) позволяет значительно снизить риск развития подобного нежелательного эффекта прежде всего за счет снижения дозы наркотических анальгетиков или полного отказа от них. Кроме того, базисная терапия болевого синдрома препаратами группы НПВП позволяет проводить патогенетическую терапию асептического воспаления, развивающегося в самой паренхиме ПЖ, а также брюшине и забрюшинном пространстве.

В более тяжелых случаях, особенно если имеется обструкция, за счет чего затруднен отток панкреатического секрета, полезным и эффективным методом оказывается эндопанкреатическая терапия (эндоскопическая дилатация и стентирование стриктур, папиллосфинктеротомия, удаление камней из протоков), которая оказывается эффективной примерно у 2/3 больных [20]. В наиболее тяжелых случаях (примерно у 1/3 больных) боли сохраняются, и тогда приходится прибегать к оперативному лечению — латеральной панкреатоеюностомии, резекции части ПЖ (обычно хвоста) или панкреоэктомии [17, 19]. После операции вероятность развития сахарного диабета уменьшается или он протекает более мягко, если больному проводится аутотрансплантация клеток островков Лангерганса [5]. Еще один эффективный метод лечения боли при ХП, который в настоящее время считается одной из альтернатив хирургии, — нейролизис (блокада) солнечного сплетения [8]. При этом под контролем ультразвука в чревный узел вводится несколько кубиков местного анестетика (бупивакаина) и пролонгированный стероид (триамцинолон). При положительных результатах, которые чаще отмечаются у молодых пациентов, боль купируется (или значительно уменьшается) на несколько месяцев (до 1 года и более). К сожалению, во многом результаты этой процедуры зависят от опыта врача, хотя ее можно назначать неоднократно. К потенциальным осложнениям относится постуральная гипотензия. В редких случаях, когда не помогают другие методы, эффект отмечается от специальных нейрохирургических вмешательств (трансторакальная спланхэктомия, ризотомия).

Одним из важных патогенетических составляющих болевого синдрома при ХП является внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ВНПЖ). Когда у больных с ХП и ВНПЖ через привратник в просвет двенадцатиперстной кишки поступает пища, расщепленная до длинноцепочечных полипептидов, вследствие недостатка панкреатических ферментов по механизму обратной связи слизистой оболочкой кишечника стимулируется продукция панкреозимина, который, поступая в кровь, в свою очередь стимулирует панкреатическую секрецию. При наличии обструкции протоков стимуляция секреции без достаточного оттока приводит к внутрипротоковой гипертензии, что вызывает или усиливает болевой синдром. Чем секреторный потенциал ПЖ ниже, тем с большим перенапряжением в условиях ВНПЖ функционируют еще сохранившиеся ацинарные клетки. При ХП это способствует усугублению аутолиза и воспалительно-деструктивных изменений ткани ПЖ. В свою очередь, усугубление ХП как такового приводит к нарастанию функциональной недостаточности ПЖ. Таким образом, патогенетическое кольцо замыкается [15, 18, 21].

В связи с этим кроме анальгетиков (ненаркотических и наркотических), нейролептиков и антидепрессантов в последние годы в комплексной терапии болевого синдрома при хронических гипоферментных панкреатитах широко применяются ферментные препараты (ФП) [3, 7, 8, 13]. Механизм их эффективности при болевом панкреатическом синдроме объясняется тем, что ферменты, входящие в препараты, как, впрочем, и собственные ферменты ПЖ, разрушают секретирующиеся в просвет двенадцатиперстной кишки регуляторные белки — рилизинг-пептиды секретина и холецистокинина. В результате снижается продукция и высвобождение соответствующих гормонов, а следовательно, по механизму обратной связи тормозится и секреция ПЖ. Снижается давление в протоках и паренхиме органа, уменьшается его ишемия, напряжение капсулы, в результате чего уменьшается или подавляется болевой синдром [7–12, 14–16,18].

Однако для лечения болевого синдрома подходят не все ФП. В частности, ФП, начинающие работать при рН более 5,0, обычно начинают действовать в нижних отделах двенадцатиперстной кишки и в верхних отделах тощей кишки. В таких условиях ферменты и рилизинг-пептиды разобщаются и механизм обратной связи не срабатывает. Поскольку основную роль в реализации механизма обратной связи играют протеазы и хеморецепторы двенадцатиперстной кишки, для гарантии «включения» этого механизма для купирования боли рекомендуется применять одно- или безоболочечные таблетированные ФП с достаточным содержанием протеаз, которые проявляют свою активность уже в начальных отделах двенадцатиперстной кишки и разрушают рилизинг-пептиды [1–4, 18]. Для того чтобы ФП не разрушались в желудке, их всегда применяют в высоких дозах и комбинируют с мощными антисекреторными средствами, такими как ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Таким образом, исходя из рациональных подходов к выбору ФП, с целью коррекции болевого синдрома при ХП должны применяться безоболочечные или однооболочечные препараты с высоким содержанием протеаз под защитой антисекреторных средств. В случае сочетания боли и мальабсорбции средствами выбора должны являться ФП с высоким содержанием липазы и трипсина, но не химотрипсина [4, 7].

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украине имеются ФП, отвечающие этим требованиям, такие как Пангрол 20 000 в кишечнорастворимых таблетках. Отличительной особенностью этого препарата является высокое содержание панкреатических ферментов в оптимальном соотношении (липаза — 20 000 ЕД, трипсин — 900 ЕД), отсутствие в составе оболочки токсичных фталатов, таблетированная лекарственная форма.

Нами проведено открытое клиническое исследование по изучению эффективности некоторых новых препаратов в лечении хронических гипоферментных болевых панкреатитов. Обследовано 27 больных с ХП в стадии обострения (14 женщин, 13 мужчин; средний возраст 39,5 ± 7,6 года), у которых боль была доминирующим клиническим синдромом. Диагноз ХП у всех пациентов верифицировался на основании клинических (типичный болевой синдром, признаки мальабсорбции), ультразвуковых (повышение эхогенности ткани ПЖ, неровность ее контуров и неоднородность эхоструктуры, расширение вирсунгова протока) и лабораторных (снижение концентрации фекальной эластазы 1) критериев. Длительность заболевания колебалась от 2 до 12 лет (в среднем — 7,3 ± ± 3,9 года). Алкогольный генез ХП был отмечен у 12 (44,4 %) пациентов, билиарный — у 12 (44,4 %), идиопатический — у 3 (11,1%). У 11 больных (40,7 %) по данным УЗИ отмечалось небольшое расширение вирсунгова протока, у 4 пациентов (14,8 %) — признаки кальцифицирующего ХП. У 12 пациентов (44,4 %) при проведении ЭГДС обнаруживались сопутствующие эрозивные изменения гастродуоденальной зоны. У всех больных была снижена концентрация фекальной эластазы 1 (средний уровень составил 81,3 ± 24,4 мкг/г кала), что свидетельствовало о наличии ВНПЖ средней степени тяжести. Все больные строго придерживались диеты № 5п, получали спазмолитики (дуспаталин), анальгетики (парацетамол) и ИПП (нексиум или контролок по 40 мг 1 раз/день), однако отмечали недостаточный эффект лечения и сохранение болевого синдрома.

Всем больным была проведена коррекция лечения. При этом в качестве анальгетика назначали новый нестероидный противовоспалительный препарат — д ексалгин (декскетопрофен), сначала парентерально по 2 мл 2 раза/сутки в течение 3 дней, затем по 1 таблетке 3 раза/день на протяжении 2 недель. Кроме того, в комплекс лечения дополнительно включали ферментный препарат Пангрол 20 000 (1 таблетка 3 раза/день в начале еды). Все больные продолжали принимать ИПП.

В качестве критериев эффективности рассматривали частоту купирования или значительного уменьшения болевого синдрома через 3, 7 и 14 дней лечения. Результаты лечения представлены в табл. 1.

Как видно из данных табл. 1, в течение 1-й недели лечения значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома было отмечено у 40,7 %, полное купирование болевого синдрома — у 22,2 % больных. К концу 2-й недели полное купирование болевого синдрома отмечалось у 40,7 %, а значительное уменьшение болевого синдрома отметили 33,3 % пациентов. У 7 больных (25,9 %) существенного клинического эффекта отмечено не было. У всех этих пациентов по данным УЗИ ПЖ были признаки протоковой гипертензии (у 4 из них — на фоне кальцифицирующего ХП), в связи с чем всем им была проведена эндоскопическая папиллосфинктеротомия (эффект отмечен у 4 из 7 пациентов, 57,1 %). Уменьшение интенсивности или купирование болевого синдрома у всех больных сопровождалось и другой положительной клинической динамикой, проявляющейся в виде улучшения состояния и уменьшения признаков ВНПЖ (уменьшение метеоризма, уменьшение частоты и улучшение консистенции стула).

Переносимость проводимой терапии врачами и пациентами оценена как хорошая. При использовании парентеральной формы Дексалгина отмечались легкие побочные эффекты в виде тошноты, сухости во рту, боли в месте введения, не потребовавшие отмены или уменьшения дозы препарата, у 6 (22,2 %) больных.

Таким образом, включение в комплексное лечение болевых гипоферментных ХП современных ферментных препаратов, таких как Пангрол 20 000 и анальгетиков группы НПВП (Дексалгин) является патогенетически обоснованным, поскольку позволяет не только проводить адекватную коррекцию имеющейся ВНПЖ, но и эффективно воздействовать на все звенья патогенеза болевого синдрома. В связи с этим ферментную терапию, наряду с применением ненаркотических анальгетиков, следует рассматривать как один из современных методов первой линии лечения больных ХП. Комплексное лечение болевых ХП с включением Дексалгина и Пангрола позволяет добиваться улучшения клинического состояния, уменьшения или купирования боли у большинства больных.