Газета «Новости медицины и фармации» 13-14(249-250) 2008

Метилксантины: механизмы действия, номенклатура

Диметилксантиновый бронходилататор теофиллин в течение не менее 60 лет находил достаточно широкое применение в лечении больных с бронхиальной обструкцией. В течение последних 10–15 лет область его использования значительно уменьшилась. Ниже перечислены некоторые механизмы действия теофиллина:

— бронходилатация (вследствие снижения активности фосфодиэстеразы-3 и увеличения уровней циклического аденозинмонофосфата в клетках гладких мышц бронхов — эти эффекты особенно выражены при наличии бронхообструкции);

— увеличение активности дыхательного и сосудодвигательного центра;

— увеличение частоты сердечных сокращений;

— дилатация периферических, почечных и коронарных артерий;

— увеличение почечного кровотока, снижение реабсорбции натрия, небольшое увеличение диуреза;

— блокирование аденозиновых рецепторов;

— влияние на кальциевые каналы, увеличение содержания внутриклеточного кальция.

Необходимо указать, что для увеличения растворимости и абсорбции теофиллин обычно выпускается в соединении с этилендиамином (в соотношении 2 : 1) — такое сочетание обозначается как аминофиллин, или эуфиллин. Все клинические эффекты аминофиллина (эуфиллина) обусловлены наличием теофиллина. Иногда под названием «эуфиллин» может выпускаться не сочетание теофиллина с этилендиамином, а чистый теофиллин.

Место метилксантинов в современном лечении больных с бронхиальной обструкцией

Неуклонное сокращение применения теофиллина у таких больных, отмечаемое за последние годы, связано как с наличием у него ряда потенциально неблагоприятных свойств, так и с появлением новых, более удобных, эффективных и безопасных, лечебных подходов. К широко известным негативным свойствам теофиллина можно отнести:

— способность к кумуляции (особенно при длительном приеме);

— узкий терапевтический интервал доз;

— возможность взаимодействия с различными лекарственными препаратами, в том числе с часто применяемыми — амиодароном, блокаторами кальциевых каналов, тиклопидином, фторхинолонами, аллопуринолом и др.;

— достаточно высокую частоту развития побочных эффектов, включающих тошноту, рвоту, головокружения, головные боли, возбуждение, нарушения сознания, ульцерогенные влияния;

— возможность развития ряда сердечно-сосудистых побочных эффектов, включающих тахикардию, аритмогенные эффекты (провоцирование развития наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца), синдром коронарного обкрадывания.

В целом позиции метилксантинов в лечении обсуждаемой категории больных выглядят достаточно скромно. Ниже представлены выдержки из принятых в Украине 19 марта 2007 г. Протоколов оказания медицинской помощи больным бронхиальной астмой и хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), в которых указывается место метилксантинов в лечении бронхиальной астмы и ХОЗЛ.

Бронхиальная астма

Контролирующие медикаменты. Используются ежедневно как базисные на длительной основе для достижения и поддержания контроля персистирующей бронхиальной астмы. Включают ингаляционные глюкокортикостероиды (первый выбор), системные глюкокортикостероиды, кромоны, модификаторы лейкотриенов, бронхолитики пролонгированного действия (ингаляционные β₂-агонисты пролонгированного действия, оральные β₂-агонисты пролонгированного действия, ксантины пролонгированного действия) и системную стероид-спарринг-терапию.

Ксантины обладают относительно низким бронхолитическим эффектом, их применение в высоких дозах сопряжено с риском побочных эффектов. При использовании низких доз в длительном лечении бронхиальной астмы они могут оказывать определенное противовоспалительное действие.

Степень № 1 — интермиттирующая бронхиальная астма. Лечение — симптоматическое, по потребности: ингаляционные β₂-агонисты короткого действия в случае необходимости (при наличии симптомов) — первый выбор. Профилактический прием перед физической нагрузкой или перед вероятным воздействием аллергена. Другие бронхолитики — ингаляционные холинолитики короткого действия, оральные β₂-агонисты короткого действия, ксантины короткого действия — имеют более медленное начало действия и/или более высокий риск развития неблагоприятных эффектов.

Степень № 2 — интермиттирующая бронхиальная астма. Лечение — симптоматическое плюс один из контролирующих препаратов: ежедневное регулярное лечение противовоспалительными препаратами для достижения и поддержания контроля бронхиальной астмы. Преимущество имеет назначение ингаляционных глюкокортикостероидов в низких суточных дозах. Для некоторых из них суточная доза может быть назначена для однократного приема в сутки. Активные контролирующие медикаменты — кромоны, модификаторы лейкотриенов — менее эффективны, чем ингаляционные глюкокортикостероиды; ксантины пролонгированного действия имеют слабое противовоспалительное действие, их использование связано с развитием существенных побочных эффектов.

Хроническое обструктивное заболевание легких

Ксантины имеют относительно маловыраженное бронхолитическое действие, потенциально токсичны.

В то же время, кроме возможной дополнительной бронходилатации, ксантины оказывают определенное противовоспалительное действие, увеличивают силу дыхательных мышц. Ксантины являются бронхолитиками второго выбора и могут с целью повышения эффективности лечения добавляться к ранее назначенным бронхолитикам первого выбора (β₂-агонистам и/или холинолитикам) при тяжелом и очень тяжелом течении ХОЗЛ.

Доксофиллин (Аэрофиллин) — новый представитель метилксантинов на отечественном фармацевтическом рынке

Доксофиллин является синтетическим производным теофиллина. Важным его отличием от теофиллина является значительно менее выраженное взаимодействие с аденозиновыми рецепторами и практически полное отсутствие влияния на кальциевые каналы (именно эти эффекты и обусловливают развитие большинства обсуждавшихся выше негативных эффектов теофиллина). В силу этого доксофиллин, по свидетельству ряда исследователей (F.L. Dini, R. Cogo, 2001; M.F. Goldstein, P. Chervinsky, 2002; и др.), по сравнению с теофиллином характеризуется:

1) сравнимыми:

— степенью бронходилатации;

— степенью уменьшения приступов удушья;

— степенью уменьшения частоты применения ингаляционных β₂-агонистов;

2) значительно более низкими:

— прямыми эффектами на сердечно-сосудистую систему;

— риском развития тахикардии и аритмогенных влияний;

— частотой отмены лечения вследствие сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Собственные данные о применении Аэрофиллина у больных ХОЗЛ и бронхиальной астмой (протокол)

Нами проведено открытое клиническое исследование эффективности и безопасности доксофиллина (препарат Аэрофиллин компании «Мегаком») в комплексном лечении больных с наличием бронхиальной обструкции. Целью исследования являлись изучение влияния Аэрофиллина на выраженность бронхообструктивного синдрома c помощью спирографии и оценка влияния Аэрофиллина на уровни частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), параметры электрокардиограммы. Критериями включения в исследование были: наличие у пациентов бронхообструктивного синдрома, обусловленного бронхиальной астмой или ХОЗЛ и сохраняющегося, несмотря на использование стандартной терапии; легкая или среднетяжелая персистирующая бронхиальная астма; ХОЗЛ 1–3-й стадий; стабильная терапия бронхолитиками не менее 4 недель до момента включения; возраст старше 18 лет. Критериями исключения являлись: острый коронарный синдром; неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 160 и/или диастолическое АД > 100 мм рт.ст.); гипертензивный криз; острые мозговые катастрофы; гипотензия (АД < 100/60 мм рт.ст.); сердечная недостаточность III–IV функциональных классов по NYHA; прием метилксантинов в настоящий момент; непереносимость метилксантинов в анамнезе и противопоказания к их назначению; беременность.

В добавление к стандартной терапии всем больным в лечение включали Аэрофиллин в дозе по 400 мг 3 раза в сутки. Всем больным до начала исследования и спустя 10 дней выполнялись осмотр, измерение АД и ЧСС, регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), оценка функции внешнего дыхания (по стандартной методике). Контроль АД, ЧСС и ЭКГ выполняли также на 3-й день исследования. В ходе исследования пациенты вели дневники с указанием количества приступов удушья в день, количества используемых ингаляционных β₂-агонистов, возможных побочных эффектов. Также указывалась оценка эффективности лечения (значительное улучшение, улучшение, небольшое улучшение, без изменений, ухудшение). Стандартная терапия в течение периода наблюдения не изменялась. Результаты оценивали с помощью стандартных методов статистики. Средние величины представляли как М ± стандартное отклонение. Р < 0,05 считали значимым.

Характеристика больных

В исследование вошли 35 больных, общая характеристика которых представлена в табл. 1. Как видно из табл. 1, у 24 больных имела место бронхиальная астма, у 11 — ХОЗЛ. В части случаев имели место сопутствующие заболевания, среди которых доминировала гипертоническая болезнь. Больные получали достаточно адекватную стандартную терапию, но, несмотря на ее использование, у них сохранялись клинические проявления бронхообструктивного синдрома.

Результаты применения Аэрофиллина у наблюдавшихся пациентов представлены в табл. 2. Как видно из табл. 2, использование Аэрофиллина способствовало существенному улучшению показателей функции внешнего дыхания (ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЕЛ), отчетливому снижению количества эпизодов удушья и частоты использования сальбутамола (все р < 0,05). В то же время лечение не оказывало существенного влияния на значения ЧСС, АД, анализировавшиеся параметры ЭКГ.

При оценке эффективности применения Аэрофиллина значительное улучшение отметили 6 (17,1 %) больных, улучшение — 7 (20,0 %), небольшое улучшение — 18 (51,6 %), отсутствие изменений — 4 (11,4 %) и ухудшение — 1 (2,9 %).

Переносимость лечения была достаточно хорошей: умеренные по выраженности перебои в работе сердца отметил 1 (2,9 %) больной, умеренную тошноту — также 1 (2,9 %), появление дискомфорта в эпигастрии — 2 (5,7 %). Ни в одном из случаев не потребовалось отмены Аэрофиллина из-за развития побочных эффектов.

По данным анализа с использованием критерия c 2 Pearson, эффективность и безопасность лечения существенно не зависели от пола и возраста больных, наличия у них бронхиальной астмы или ХОЗЛ, а также наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний (все c 2   < 3,24; p > 0,05).

Выводы

1. Применение Аэрофиллина по 400 мг 3 раза в сутки у больных с наличием хронической бронхиальной обструкции легкой и средней степени тяжести (обусловленной наличием бронхиальной астмы или ХОЗЛ) в дополнение к стандартной терапии в течение 10 дней:

— отчетливо улучшало параметры функции внешнего дыхания;

— сопровождалось существенным уменьшением количества эпизодов удушья и частоты использования сальбутамола;

— хорошо переносилось.

2. Эффективность и безопасность применения Аэрофиллина существенно не зависели от пола и возраста больных, наличия у них бронхиальной астмы или ХОЗЛ, а также наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний.

3. Аэрофиллин может использоваться у больных с бронхиальной астмой (легкой или среднетяжелой персистирующей) и ХОЗЛ (1–3-й стадий) в качестве эффективного и безопасного препарата второго ряда в добавление к стандартной терапии.