Журнал «Здоровье ребенка» 3(12) 2008
Вернуться к номеру
Применение Нифуроксазида в педиатрической практике
Авторы: А.Е. Абатуров, Днепропетровская государственная медицинская академия
Рубрики: Гастроэнтерология, Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Проведенный анализ литературы позволяет считать, что местный кишечный антисептик Нифуроксазид, который характеризуется широким спектром антибактериального действия, практически отсутствием влияния на нормальную кишечную флору, высоким профилем безопасности, наличием суспензионной лекарственной формы для детей, может являться препаратом эмпирического выбора при лечении кишечных инфекций и дисбактериоза кишечника у детей.
Введение
После классической работы M. Dodd, W. Stillman [14], установивших наличие у нитрофурановых соединений противомикробной активности, на протяжении более чем 60 лет производные 5-нитрофурана успешно применяются в медицинской практике при лечении как бактериальных, так и некоторых протозойных инфекций [4, 8, 22, 27].
В настоящее время в медицинской практике используются следующие нитрофурановые лекарственные средства: нитрофурал, нитрофурантоин, нифурател, нифуроксазид, фуразидин, фуразолидон, фуральтадон.
Нифуроксазид (Гродзиский ФЗ «Польфа» СП зо.о.», группа «Рихтер Гедеон») — 4-гидроксибензойной кислоты [(5-нитро-2-фурантил)метилен] гидразид (C12H9N3O5) (рис. 1) — является кишечным антисептиком местного действия, который не всасывается из кишечного люмена и не оказывает системного действия [2, 13].
2008/67/1.png)
Фармакологическое действие нифуроксазида
Нитрогруппа, расположенная в 5-м положении фуранового кольца, является ключевым структурным элементом, обеспечивающим антибактериальное действие нитрофуранов. Антибактериальная активность нитрофурановых препаратов проявляется после их взаимодействия с нитроредуктазами бактериальных агентов, которое сопровождается продукцией радикальных нитроанионов [23, 24, 26]. Предполагают, что антибактериальное действие нифуроксазида связано не только с формированием радикальных нитроанионов in vivo, но и с продукцией оксида азота в результате биотрансформации нитрофуранов [29].
Нитрофурановые лекарственные средства конкурентно акцептируют ионы водорода при переносе электронов с флавиновых ферментов на цитохром, блокируя энергообразование в клетке бактериальных агентов [15]. Нифуроксазид также ингибирует активность альдолаз, дегидрогеназ, транскетолаз и синтез определенных макробелковых комплексов. В результате действия нифуроксазида нарушаются процессы роста и деления клетки, репарации клеточной мембраны бактерий [12]. Лекарственные средства нитрофурановой группы ингибируют биосинтез как ДНК, так и РНК микроорганизмов [16, 18]. Нифуроксазид, как и большинство производных нитрофуранов, является мощным мутагеном бактерий, его мутагенная активность в 10 раз превосходит эффект бензопирена [17]. Однако показано, что на клетки макроорганизма нифуроксазид не оказывает существенного мутагенного действия [27].
Нифуроксазид в терапевтических дозах оказывает бактериостатическое, а в высоких дозах — бактерицидное действие [9].
К антибактериальному действию нитрофуранов чувствительны грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Aerobacter faecalis, Aerobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Haemophillus spp.); грамположительные бактерии (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Corynebacterium spp.); патогенные грибы (Candida albicans, Microsporum spp., Trichophyton spp.); некоторые протозоа (Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolytica). Нитрофурановые лекарственные средства неактивны или слабо активны в отношении псевдомонад, анаэробных бактерий [4].
Нифуроксазид оказывает прямое антибактериальное действие на возбудителей кишечных инфекций и активные условно-патогенные микроорганизмы: Camliylobacter jejuni; Citrobacter spp.; Clostridium difficile; Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Yersinia enterocolitica, Vibrio cholera, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Haemophilus influenzae [19, 26]. На основании сравнительного анализа лечения 329 детей, больных дизентерией и недифференцированными кишечными инфекциями, S. Bulbuloviс-Telalbasiс [10] было показано, что лечение Нифуроксазидом обладает более выраженной терапевтической эффективностью, чем терапия бисептолом и бактисубтилом.
Отличительной особенностью нитрофуранов является медленное развитие резистентности патогенных и условно-патогенных штаммов микроорганизмов к их действию. Так, несмотря на многолетнее применение препаратов нитрофурановой группы, у широкого спектра патогенных штаммов бактерий сохраняется достаточная чувствительность к их антибактериальному действию [5]. Показано, что штаммы бактерий, устойчивые к сульфаниламидам, β-лактамам, аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам, фторхинолонам, сохраняют чувствительность к нитрофуранам. Однако нельзя исключить возможность развития перекрестной резистентности между нитрофуранами и другими классами химиотерапевтических препаратов [6, 11, 21].
К антибактериальному действию нифуроксазида резистентность патогенной флоры также развивается очень медленно. Показано, что минимальная подавляющая концентрация нифуроксазида в отношении условно-патогенных микроорганизмов не изменяется при повторном его применении [13, 25].
Нитрофураны, в отличие от других препаратов, обладающих антимикробной активностью, существенно не влияют на жизнедеятельность нормальной микрофлоры кишечника. Терапия нитрофурановыми лекарственными средствами не индуцирует рост колоний грибов [4]. При острой бактериальной диарее терапия нифуроксазидом способствует восстановлению эубиотического состояния микрофлоры кишечника, а при инфицировании энтеротропными вирусами препятствует развитию бактериальной суперинфекции [3, 13].
Широкий спектр антибактериального действия и отсутствие влияния на нормальную флору кишечника позволяют обосновать применение нифуроксазида как при острых кишечных инфекциях, так при дисбактериозе кишечника у детей [6].
Фармакокинетика нифуроксазида
Нифуроксазид практически не всасывается в пищеварительном тракте. Низкая всасываемость препарата обусловливает его высокую концентрацию в содержимом кишечника после приема внутрь и непосредственно местное действие [20].
Показания к применению нифуроксазида
Нифуроксазид рекомендован для проведения эмпирической антимикробной терапии детей, больных кишечными инфекциями средней тяжести [1, 25], дисбактериозом кишечника [6], хроническим колитом, энтероколитом различной этиологии, хроническим аутоиммунным гастритом, язвенным колитом, которые сопровождаются диареей [2].
Применение и дозирование Нифуроксазида
Местный антисептик Нифуроксазид (Гродзиский ФЗ «Польфа» СП зо.о.», группа «Рихтер Гедеон») выпускается в удобной для применения у детей суспензионной форме (220 мг/5 мл) и в таблетках по 100 мг [1, 2].
Среднесуточные дозы препарата в суспензии составляют: у детей в возрасте от 2 до 6 месяцев — 7,5 мл, у детей от 7 месяцев до 2 лет — 10 мл, у детей от 3 до 6 лет — 15 мл, у детей старше 6 лет и взрослых — 20 мл. Суточную дозу разделяют на три приема у детей младше 6 лет и на четыре приема — у детей старше 6 лет. Детям старше 6 лет и взрослым Нифуроксазид можно назначать в таблетках — по 2 таблетки 3–4 раза в сутки. Препарат принимают через равные промежутки времени, независимо от приема пищи. Однако лучше принимать Нифуроксазид между приемами пищи. Длительность лечения острой диареи при неосложненном течении должна составлять не более 7 дней, при проведении селективной деконтаминации у детей с кишечным дисбактериозом Нифуроксазид может применяться более коротким курсом — до 5 дней [1, 7].
Противопоказания к применению Нифуроксазида
Нифуроксазид противопоказан недоношенным, детям, не достигшим 1-месячного возраста, и лицам с индивидуальной непереносимостью 5-нитрофуранов [2].
Переносимость, побочные реакции
Нифуроксазид характеризуется хорошей переносимостью и минимумом побочных эффектов. Высокий профиль безопасности позволяет рекомендовать применение нифуроксазида у детей раннего возраста (с 2-месячного возраста), беременным и кормящим женщинам. Однако нельзя не учитывать возможность развития аллергических реакций, а также острого панкреатита при применении нифуроксазида [28].
Особые указания
До назначения суспензии грудным детям необходимо исключить у них врожденный дефицит ферментов, расщепляющих сахарозу. Прием этанола может вызывать симптомы гиперчувствительности [2, 6].
Выводы
Таким образом, учитывая широкий спектр антибактериального действия, практически отсутствие влияния на нормальную кишечную флору, высокий профиль безопасности и наличие суспензионной лекарственной формы, местный кишечный антисептик Нифуроксазид можно считать препаратом выбора при лечении кишечных инфекций легкой, средней степени тяжести и дисбактериоза кишечника у детей.
1. Грицианская А.Н. Нифуроксазид в лечении кишечных инфекций // Фарматека. — 2004. — № 13. — С. 53-56.
2. Компендиум 2006 — лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. — К.: МОРИОН, 2006. — 1388 с.
3. Копанев Ю.А., Соколов А.Л. Дисбактериоз кишечника: микробиологические, иммунологические и клинические аспекты микроэкологических нарушений у детей. — М., 2002. — 148 с.
4. Падейская Е.Н. Фурамаг в ряду антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана: значение для клинической практики // Consilium Medicum. — 2004. — Т. 6, № 1.
5. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. — 2002. — № 4. — С. 337-346.
6. Урсова Н.И. Тактика комплексной коррекции дисбактериоза кишечника у детей: оптимальное место энтерофурила // Фарматека. — 2008. — № 1 (151).
7. Урсова Н.И. Нарушения микрофлоры и дисфункции билиарного тракта у детей. Руководство для практикующих врачей / Под ред. Г.В. Римарчук. — М., 2005. — 218 с.
8. Bryan G.T. Nitrofurans: chemistry, metabolism, mutagenesis and carcinogenesis // Carcinogenesis, A Comprehensive Survey / Bryan G.T. (Ed.). — New York: Raven Press, 1978. — Vol. 4. — P. 1-11.
9. Buisson Y., Larribaud J. Effect of nifuroxazide on fecal flora in healthy volunteers // Therapie. — 1989. — Vol. 44. — P. 123-126.
10. Bulbuloviс-Telalbasiс S. Effects of nifuroxazide (Ercefuryl), trimethoprim-sulfamethoxazole and bactisubtil in acute diarrhea // Med. Arh. — 1991. — Vol. 45, № 3–4. — P. 105-107.
11. Burke A., Cunha M.D. Nitrofurantoin — a review // Adv. Therap. — 1989. — Vol. 6. — P. 213-236.
12. Chamberlain R.E. Chemotherapeutic properties of prominent nitrofurans // J. Antimicrob. Chem. — 1976. — Vol. 2. — P. 325-336.
13. Chevrel B. Treatment of acute gastroenteritis of infants with nifuroxazide // Med. Chir. Dig. — 1982. — Vol. 11, № 5. — P. 377-379.
14. Dodd M.C., Stillman W.B. The in vitro bacteriostatic action of some simple furan derivatives // J. Pharmacol. Exp. Therap. — 1944. — Vol. 82. — P. 11-18.
15. Gounot A.M., Brevet C., Videz S. Nitrofurans: mode of action // Ann. Pharm. Fr. — 1979. — Vol. 37, № 9–10. — P. 421-428.
16. Herrlich P., Schweiger M. Nitrofurans, a group of synthetic antibiotics, with a new mode of action: discrimination of specific messenger RNA classes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1976. — Vol. 73, № 10. — P. 3386-3390.
17. Hofnung M. La defense du patrimoine hereditaire // La Recherche. — 1986. — Vol. 17. — P. 637-648.
18. Hofnung M., Quillardet P., Michel V., Touati E. Genotoxicity of 2-nitro-7-methoxy-naphtho[2,1-b]furan (R7000): a case study with some considerations on nitrofurantoin and nifuroxazide // Res. Microbiol. — 2002. — Vol. 153, № 7. — P. 427-434.
19. Lambert-Zechovsky N., Dupont-Quentin E., Bingen E. Clinical and bacteriological study of nifuroxazide in children // Ann. Pediatr. (Paris). — 1980. — Vol. 27, № 5. — P. 331-335.
20. Sean C. Sweetman. Martindale, The Complete Drug Reference. — 34th ed. — London: The Pharmaceutical Press, 2005. — Part 1. — P. 237, 1683.
21. Masunari A., Tavares L.C. A new class of nifuroxazide analogues: synthesis of 5-nitrothiophene derivatives with antimicrobial activity against multidrug-resistant Staphylococcus aureus // Bioorg. Med. Chem. — 2007. — Vol. 15, № 12. — P. 4229-4236.
22. McCalla D.R. Mutagenicity of nitrofurans derivatives // Environ. Mutagen. — 1983. — Vol. 5. — P. 745-765.
23. McCalla D.R. Biological effects of nitrofurans // J. Antimicrob. Chemother. — 1977. — Vol. 3. — P. 517-520.
24. McCalla D.R. Metabolic activation of nitroheterocyclic compounds in bacterial and mammalian cells // Short-Term Tests for Chemical Carcinogens / Norpoth K. and Garner G. (Eds.). — Berlin: Springer-Verlag, 1981. — P. 36-47.
25. Nifuroxazide: licence modification. New restrictions in children // Prescrire Int. — 2004. — Vol. 13, № 70. — P. 53.
26. Paul H.E., Paul M.F. The Nitrofurans — Chemotherapeutic properties. — Experimental Chemotherapy // Chemotherapy of bacterial infections / Ed. Schnitzer R.J., Hawking F. — Part I. — New-York; London: Academic Press, 1964. — Vol. II. — P. 307-370.
27. Quillardet P., Arrault X., Michel V., Touati E. Organ-targeted mutagenicity of nitrofurantoin in Big Blue transgenic mice // Mutagenesis. — 2006. — Vol. 21, № 5. — P. 305-311.
28. Shindano A., Marot L., Geubel A. P. Nifuroxazide-induced acute pancreatitis: a new side-effect for an old drug? // Acta. Gastroenterol. Belg. — 2007. — Vol. 70, № 1. — P. 32-33.
29. Trukhacheva L.A., Grigor’ev N.B., Arzamastsev A.P., Granik V.G. Hydrolytic and Reductive Transformations of Nifuroxazide // Pharm. Chem. J. — 2005. — Vol. 39, № 7. — P. 43-46.