Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(16) 2008

При тромбозе глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и легочной эмболии (ЛЭ) принято начинать терапию с помощью внутривенной (в/в) инфузии нефракционированного гепарина (НФГ) с коррекцией дозы по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), что требует обязательной госпитализации пациента. По крайней мере столь же эффективной, но более дорогой является терапия с помощью низкомолекулярных гепаринов (НМГ), которые сейчас, в том числе благодаря удобству применения, постепенно вытесняют НФГ.

Между тем в ряде исследований показано, что НФГ, назначаемый подкожно, может быть также эффективен и безопасен, как и в/в НФГ. Более того, клиническое значение определения АЧТВ остается не вполне определенным из-за использования различных реактивов и оборудования, зависимости от сопутствующей терапии варфарином, а также в связи с отсутствием четкой связи с риском рецидивов венозного тромбоэмболизма (ВТ) и кровотечений.

Учитывая изложенное, канадские (университеты Мак-Мастера и Мак-Гилла, Исследовательский центр Хендерсона) и новозеландские (университет Окленда) ученые провели рандомизированное исследование Fixed-Dose Heparin (FIDO) с целью сравнения эффективности и безопасности подкожно назначаемых НФГ и НМГ в фиксированных, зависимых от массы тела дозах у больных с ВТ.

Методы и ход исследования

В течение 1998–2004 гг. в исследование включались взрослые пациенты с впервые выявленными ТГВ и ЛЭ. Симптоматический ТГВ диагностировался с помощью компрессионной ультрасонографии или флебографии. Симптоматический ТГВ голени и бессимптомный ТГВ обязательно подтверждались контрастной флебографией. ЛЭ устанавливалась по данным вентиляционно-перфузионного сканирования, а в случае его неинформативности — при установленном диагнозе ТГВ или при сегментарных дефектах на компьютерной томографической ангиографии.

Исключались пациенты с шоком, операцией в предшествующие 48 часов, ожидаемой продолжительностью жизни менее 3 месяцев, получающие длительную антикоагулянтную терапию, с уровнем креатинина более 200 мкмоль/л. Участники рандомизированы на получение НФГ (экспериментальная группа) и НМГ (группа контроля) в дозах, зависящих от массы тела пациента, без использования коагуляционных лабораторных тестов.

Поскольку современные руководства при в/в гепаринотерапии рекомендуют введение НФГ сначала болюсно (80 ЕД/кг), а затем инфузионно (18 Ед/кг/час), а активность препарата при подкожном введении примерно на 10 % ниже, в данном исследовании НФГ (флаконы по 25 000 ЕД/мл) назначался в первой дозе 333 ЕД/кг и далее по 250 ЕД/кг дважды в сутки. НМГ (дальтепарин или эноксапарин; флаконы по 10 000 МЕ/мл) назначался в дозе 100 МЕ/кг дважды в сутки. Гепаринотерапию рекомендовалось проводить по крайней мере в течение 5 суток до достижения международного нормализованного отношения (МНО) 2,0 и выше на протяжении 2 последовательных дней. Прием варфарина обычно начинался с первых суток и продолжался по крайней мере 3 месяца с поддержанием МНО между 2,0 и 3,0.

В течение 3 месяцев наблюдения фиксировались все случаи рецидивов ВТ и кровотечений, которые утверждались центральным комитетом, «ослепленным» относительно вида гепаринотерапии. Количество тромбоцитов рутинно не мониторировалось, но отмечались случаи прекращения гепаринотерапии из-за развития тромбоцитопении.

Первичной точкой эффективности была абсолютная разница в частоте рецидивов ВТ в течение 3 месяцев; первичной точкой безопасности — абсолютная разница в частоте больших кровотечений в течение 10 суток после рандомизации.

В группе больных, получавших НФГ, через 6 часов после инъекции (обычно на 3-и сутки) забирались образцы крови для определения АЧТВ, которое было выполнено в центральной лаборатории (Гамильтон, Онтарио, Канада) после окончания исследования.

Результаты

Рандомизировано 708 пациентов со сходными клинико-демографическими показателями: средний возраст 60 лет, женщины — 19 %, активный рак — 16 %, ВТ в анамнезе — 11 %, ТГВ — 81 %, ЛЭ — 19 %. Только 1 % участников имел бессимптомный ТГВ. 68 % были амбулаторными больными.

Длительность гепаринотерапии составила: в экспериментальной группе (n = 355) — 6,3 дня, в контрольной (n = 353) — 7,1 дня. До 5-х суток гепаринотерапия прекращена у 84 и 44 пациентов соответственно, как правило, из-за достижения МНО выше 3,0. Только у одного пациента (группа НМГ) терапия остановлена из-за развития тромбоцитопении. Рецидивы ВТ отмечены у 13 больных (3,8 %) в группе НФГ и у 12 пациентов (3,4 %) в группе НМГ (разница 0,4 %; 95% доверительный интервал (ДИ) от –2,6 до 3,3 %), что подтвердило гипотезу о том, что терапия НФГ не хуже применения НМГ (р = 0,002). ЛЭ зафиксированы у 2 и 4 больных соответственно (один смертельный случай в группе НМГ).

В течение 10 дней большие кровотечения развились у 4 (1,1 %) и 5 (1,4 %) пациентов в экспериментальной и контрольной группах соответственно (разница –0,3 %; 95% ДИ от –2,3 до 1,7 %). Отмечен один случай смертельной субдуральной гематомы в группе НМГ на 3-и сутки терапии. Общее число кровотечений (больших и малых) также достоверно не различалось: 4,6 против 2,3 % — на 10-е сутки, 8,3 против 8,5 % — через 3 месяца.

После окончания исследования АЧТВ определено у 197 участников группы НФГ. Значения АЧТВ ниже 60 с были у 39 пациентов, от 60 до 85 с — у 37 пациентов, выше 85 с — у 121 пациента. Рецидивы ВТ не отмечены ни у одного больного с АЧТВ меньше 60 с и у 5 (3,2 %) больных с АЧТВ ≥ 60 с (р = 0,58). Большие кровотечения в течение 10 дней терапии не были зарегистрированы ни у пациентов с АЧТВ > 85 с, ни у больных с АЧТВ < 85 с (р > 0,99).

Выводы

В данном исследовании показано, что НФГ, назначаемый подкожно дважды в сутки в фиксированной, зависящей от массы тела дозе без мониторинга АЧТВ, столь же эффективен и безопасен, как и НМГ.

Отсутствие связи между низким АЧТВ и риском рецидивов ВТ, а также между высоким АЧТВ и риском кровотечений, делает его мониторинг, полагают авторы, при данном режиме терапии необязательным или по крайней мере ставит под сомнение целесообразность такого подхода.

Поскольку большинство участников исследования были амбулаторными пациентами, ученые считают уместным применение НФГ у внегоспитальных больных. Более того, затраты на такую терапию окажутся значительно ниже, чем использование НМГ. Например, для пациента с массой тела 80 кг стоимость 6-дневного курса (в ценах США) составит 37 дол. для НФГ и 712 дол. для НМГ.

Kearon C., Ginsberg J.S., Julian J.A. et al. for the Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators. Comparison of Fixed-Dose Weight-Adjusted Unfractionated Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin for Acute Treatment of Venous Thromboembolism // JAMA. — 2006 August 23/30. — 296. — 935-942