Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология и иммунология (256) 2008 (тематический номер)

Проблема осложнений лекарственной терапии становится все более актуальной во всем мире. Наиболее частым и серьезным проявлением таких осложнений является лекарственная аллергия (ЛА).

Распространенность ЛА колеблется в широких пределах (от 1 до 30 % и выше), но эти данные требуют серьезного анализа, поскольку не всегда учитываются наличие и распространенность реакций на плацебо, не налажена дифференциальная диагностика между истинными лекарственными аллергическими реакциями (ЛАР) и другими видами побочного действия лекарственных препаратов. Так, по некоторым данным, ЛА регистрируется приблизительно у 10 % людей и способствует развитию других побочных реакций лекарственной терапии еще у такого же количества пациентов. Частота ЛА колеблется от 0,5 до 60 % случаев в различных лечебных учреждениях. В Украине истинная распространенность ЛА не определена. Проведенные группой исследователей (Б.М. Пухлик и соавт., 1985; 1991) динамические клинико-эпидемиологические исследования показали, что среди взрослых частота ЛА составляет 2,24 %, среди детей — 1,38 %. У лиц, имеющих профессиональный контакт с лекарственными препаратами (фармацевтические, медицинские работники), частота ЛА составляет 30 %, а среди пациентов, которые длительное время подвергаются лечению (например, больные туберкулезом), частота ЛА превышает 10–15 %.

Классификация ЛА

Единой общепринятой классификации ЛА в настоящее время не существует. Мы, как и Г.Н. Дранник (2006), считаем наиболее удобной для использования в клинике нижеприведенную клиническую классификацию ЛАР.

I. Системные реакции.

1. Анафилактический шок.

2. Васкулиты.

3. Сывороточная болезнь.

4. Лекарственная лихорадка.

5. Аутоиммунные заболевания, индуцированные лекарственными средствами (ЛС).

6. Комплексные мультисистемные реакции.

II. Органные реакции.

1. Кожные реакции:

а) крапивница и ангионевротический отек;

б) васкулиты;

в) фиксированная лекарственная сыпь;

г) токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

д) синдром Стивенсона — Джонсона;

е) мультиформная эритема;

ж) эксфолиативный дерматит;

з) эритродермия;

и) контактный дерматит;

к) фотоаллергические реакции;

л) макулопапулезная экзантема.

2. Гематологические реакции.

3. Поражения:

а) почек;

б) печени;

в) легкого;

г) сердца.

Среди гематологических реакций встречаются изолированная эозинофилия, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Поражения органов дыхания могут быть в форме ринита, бронхиальной астмы, альвеолита и пр.

Существует также иммунологическая классификация ЛА, основанная на классификации аллергических реакций Джелла и Кумбса (1964).

1. ЛАР немедленного типа: крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок и другие анафилактические реакции.

2. Цитотоксические ЛАР:

а) гематологические нарушения: аутоиммунные гемолитическая анемия, тромбоцитопения и агранулоцитоз.

б) поражение почек: интерстициальный нефрит.

3. Иммунокомплексные ЛАР:

а) сывороточная болезнь;

б) лекарственный волчаночный синдром;

в) васкулиты.

4. ЛАР замедленного типа:

а) аллергический контактный дерматит;

б) острый пневмонит.

По остроте течения ЛА можно выделить:

1. Острые формы:

— анафилактический шок,

— бронхоспастический синдром;

— явления ринита, конъюнктивита;

— гемопатии;

— кожные проявления.

2. Затяжные формы:

— сывороточный синдром;

— лекарственные васкулиты.

Механизмы развития ЛА

В соответствии с мнением европейских экспертов, которое мы поддерживаем, неадекватные реакции на лекарства следует относить к лекарственной гиперчувствительности. Если она опосредована иммунологическими механизмами, то наиболее подходящим термином служит ЛА. В зависимости от превалирующих иммунологических типов она может быть немедленного (опосредованная антителами) или замедленного типа (опосредованная лимфоцитами). При этом ЛА представляет собой серьезное самостоятельное заболевание, имеющее свои этиологию, патогенез, клинику, методы диагностики, лечения и профилактики. Кроме истинных ЛАР, существуют также и псевдоаллергические реакции на лекарства, клинически почти идентичные аллергическим, но относящиеся к неспецифическим и протекающие без участия иммунных механизмов. При этом истинные ЛАР, по данным литературы, выявляются у 15,5 % больных, а псевдоаллергические — у 84,5 %.

ЛАР имеют ряд особенностей, отличающих их от других видов побочного действия лекарственных средств:

— отсутствие связи с фармакологическими свойствами лекарственных препаратов (разные лекарственные средства могут вызывать одинаковые симптомы, а один и тот же препарат — разные);

— реакция возникает после предшествующего периода сенсибилизации, но не раньше 6–7 дней от начала применения препарата;

— независимость выраженности ответной реакции от дозы введенного лекарственного средства: даже незначительное количество вещества (несколько микрограммов) может вызвать тяжелую ЛАР.

Существует две категории больных с ЛА. У одних ЛА возникает как осложнение при лечении какого-то заболевания. У других это профессиональное заболевание, являющееся основной, а нередко и единственной причиной временной или стойкой нетрудоспособности. Как профессиональное заболевание ЛА возникает у практически здоровых лиц вследствие длительного контакта с лекарственными средствами (врачи, медицинские сестры, провизоры, фармацевты, работники пред приятий по производству медицинских препаратов и пр.). Основные причины развития аллергии к лекарственным препаратам следующие:

— наследственная, генетически обусловленная предрасположенность;

— наличие сопутствующих аллергических заболеваний (атопический дерматит, бронхиальная астма и пр.);

— длительное применение больными лекарственных средств, особенно повторные курсы химиотерапии препаратами одной группы;

— интермиттирующий характер фармакотерапии;

— наличие сопутствующих микозов кожи, ее придатков, слизистых оболочек;

— наличие сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, эндокринной системы, нарушения метаболизма;

— применение неадекватных доз лекарственных средств или депо-препаратов (например, бициллин);

— одновременное назначение большого числа препаратов из разных групп (полипрагмазия), продукты метаболизма которых могут усиливать аллергенное действие друг друга;

— особенности физико-химической структуры, высокие сенсибилизирующие свойства лекарственных средств.

Пути введения, дозы лекарственных средств также могут влиять на степень их аллергенности. Для антибиотиков, в частности пенициллина, наиболее сенсибилизирующими считаются аппликационный (частота 5–12 %), накожный и ингаляционный (15 %) способы применения, а наименее сенсибилизирующим — пероральный. Инъекционный путь в этой когорте занимает промежуточное положение (1–2 %). Аллергические реакции на лекарственные средства возникают наименее часто у младенцев и в пожилом возрасте, что, вероятно, связано соответственно с незрелостью и возрастной инволюцией функции иммунной системы у этих категорий.

Как известно, подавляющее большинство лекарственных средств представляет собой неполноценные аллергены или гаптены. Только соединяясь в организме с белками сыворотки крови, они приобретают свойства полноценного антигена. Против такого конъюгированного антигена в организме происходит накопление антител — сенсибилизация, и, как и в отношении прочих антигенов, при повторном поступлении лекарства в организм происходит известный каскадный процесс: взаимодействие антигена с антителами — выделение медиаторов — патофизиологическая реакция — клинические проявления. Необходимо, однако, иметь в виду одно очень важное дополнение: каждый лекарственный препарат претерпевает в организме множественные превращения, метаболизируется, и только какой-то метаболит является конечным. Это важно знать по следующим причинам:

1) к каждому из продуктов превращения лекарственного препарата в организме (метаболитам) могут нарабатываться антитела. В связи с этим многие специалисты считают, что способность к сенсибилизации зависит не столько от химической структуры лекарственного средства, сколько от характера его биотрансформации в организме. В связи с этим понятно, почему лица с нарушениями процессов утилизации лекарственных средств (заболевания печени, почек) имеют повышенную вероятность развития не только токсических, но и лекарственных аллергических реакций. Отдельные лекарственные препараты особенно легко связываются с транспортными белками сыворотки крови или тканей. Интенсивнее эти процессы происходят при наличии воспалительных изменений в организме;

2) вышесказанное объясняет трудности идентификации лекарственных аллергенов (кожные и лабораторные пробы проводятся с исходным препаратом, а ЛА часто могут вызывать и неизвестные метаболиты лекарственного препарата).

Как мы указывали выше, ЛА может протекать по любому из 4 имеющихся типов иммунологических реакций согласно классификации P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1964), в связи с чем могут очень варьировать и ее клинические проявления. У пациентов с ЛА часто наблюдается сочетание нескольких типов ЛАР, один из которых превалирует. Побочные реакции на лекарственные средства могут также носить смешанный или токсико-аллергический характер. Следует также отметить, что большинство клинических проявлений ЛА сопровождается наличием смешанных реакций различных типов. Так, лекарственный анафилактический шок (ЛАШ), крапивница, бронхоспазм могут сопровождаться реакциями как первого, так и третьего типа. В патогенезе гематологических нарушений обычно участвуют цитотоксические и иммунокомплексные механизмы и пр.

ЛА может развиться на введение практически любого препарата, но механизмы развития гиперчувствительности к лекарственным средствам различны. Среди лекарственных препаратов, являющихся причиной развития ЛАР, большинство исследователей называют пенициллин — 0,7–55 % случав, из них ЛАШ регистрируется в 0,002 % наблюдений. Сообщается также о тяжелых ЛАР на большинство бета-лактамов, а также других антибиотиков — 0,8–18 %, сульфаниламидов — 0,5–10 %, нестероидных противоспалительных средств — до 25 %, местных анестетиков — до 6 %, йод- и бромсодержащих препаратов — до 4 %, вакцин и сывороток — до 1,5 %, препаратов, влияющих преимущественно на тканевые процессы, — до 8 %, других групп лекарственных средств — до 18 % случаев.

Большой проблемой являются перекрестные реакции к различным лекарственным средствам внутри своей группы и за ее пределами. Так, общие антигенные детерминанты имеются у бета-лактамов, тетрациклинов, аминогликозидов, антибиотиков-линкозамидов, фторхинолонов, макролидов, различных нестероидных противоспалительных средств, местных анестетиков, йодсодержащих препаратов, новокаина и сульфаниламидов, окситоцина и питуитрина и пр., что должно обязательно учитываться при замене одного лекарственного средства другим при развитии симптомов ЛА.

Клинические проявления ЛА различны по локализации, тяжести, течению и зависят от типа иммунного ответа и специфичности органа-мишени. В основном они сходны с соответствующими состояниями аллергической (шок, астма, ринит, крапивница, отек Квинке, атопический дерматит и пр.) и неаллергической (анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, васкулит, нефрит, гепатит и пр.) природы. Однако реакции на лекарства нередко оказывается трудно классифицировать, так как в их патогенез одновременно могут вовлекаться разные типы реакций гиперчувствительности.

Клинические проявлениями ЛАР немедленного типа являются крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, ЛАШ и другие анафилактические реакции. Эти реакции обычно развиваются в течение 30 мин после введения препарата. Анафилактические реакции вызывают многие препараты, однако чаще всего их причиной бывают пенициллины. Анафилактоидные реакции по клинике сходны с анафилактическими, но развиваются без участия иммунных механизмов. Их вызывают рентгеноконтрастные средства, полимиксины, аспирин, местные анестетики и другие лекарственные средства. Полимиксины и рентгеноконтрастные средства при в/в введении могут напрямую стимулировать высвобождение медиаторов тучными клетками. Возможно, что таким же действием обладает аспирин. Опиоиды, например кодеин и морфин, также стимулируют дегрануляцию тучных клеток, однако клинически это проявляется лишь появлением волдыря в месте инъекции. Исключение составляют анафилактоидные реакции при передозировке опиоидов.

Цитотоксические ЛАР

А. Гематологические нарушения. Примерами цитотоксических ЛАР являются аутоиммунные гемолитическая анемия, тромбоцитопения и, вероятно, агранулоцитоз. Следует отметить, что апластическая анемия, вызванная хлорамфениколом, обусловлена неиммунными механизмами.

Б. Поражение почек. При интерстициальном нефрите, вызванном метициллином, в сыворотке часто появляются антитела к базальной мембране почечных канальцев. С помощью иммунофлюоресценции можно выявить IgG, C3 компонент комплемента и антигенные детерминанты метициллина на базальной мембране почечных канальцев.

Иммунокомплексные ЛАР

А. Классическим примером иммунокомплексной ЛАР является сывороточная болезнь. Она была распространена в прошлом вследствие более частого применения гетерологичных сывороток. Симптомы ее обычно появляются через 1–3 недели после введения сыворотки. Для сывороточной болезни характерны крапивница, пятнисто-папулезная сыпь, лихорадка, артралгия (поражаются в основном крупные суставы). Иногда наблюдаются увеличение лимфоузлов, синдром Гийена — Барре (острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия), гломерулонефрит, периферическая невропатия, системный васкулит. В настоящее время иммунокомплексные ЛАР чаще всего вызывают пенициллины.

Б. Лекарственный волчаночный синдром чаще всего возникает при применении гидралазина и прокаинамида. По своим проявлениям этот синдром сходен с системной красной волчанкой.

В. Васкулиты также могут быть обусловлены иммунокомплексными ЛАР на лекарственные средства. Раннее и нередко единственное клиническое проявление васкулита — лихорадка. Аллергические васкулиты кожи обычно проявляются геморрагической сыпью на ногах. Иногда наблюдаются лихорадка и артралгия. Часто (обычно при применении сульфаниламидов) одновременно поражаются почки и легкие. При гистологическом исследовании выявляют некротический васкулит с поражением мелких сосудов.

ЛАР замедленного типа

А. Аллергический контактный дерматит — клиническое проявление ЛАР замедленного типа, развивающейся после местного применения лекарственных средств. Аллергический контактный дерматит может быть вызван не только действующим веществом препарата, но и содержащимися в нем консервантами, например эфирами параоксибензойной кислоты. ЛАР замедленного типа могут быть обусловлены и фотосенсибилизацией . В этом случае препарат приобретает аллергеннные свойства под действием солнечного света.

Б. Острый пневмонит, вызванный нитрофурантоином, также обусловлен преимущественно ЛАР замедленного типа. Для него характерны лихорадка, одышка, кашель, часто наблюдаются эозинофилия, ограниченные затемнения в легких и плевральный выпот. Нитрофурантоин может вызывать пневмосклероз, однако патогенез его неясен. К проявлениям ЛАР замедленного типа относится и интерстициальный пневмонит, вызванный препаратами золота.

Кроме реакций гиперчувствительности замедленного типа, описанных в классификации Gell и Coombs, существуют также и другие, связанные с активацией специфических Т-клеток, для которых иммунопатогенез полностью пока не доказан. К ним относятся макулопапулезная, экзематозная сыпь, эритродермия, эксфолиативный дерматит, лекарственная лихорадка и фиксированная эритема. Но все же, по многочисленным литературным и собственным данным, структура превалирующих клинических проявлений при ЛА (выделяются именно превалирующие, ибо нередко имеют место сочетания разных симптомов) выглядит следующим образом: кожные — 50–70 %, гематологические — 20–35 %, респираторные — 10–15 %, висцеральные проявления — 7–10 %.

Кожные высыпания являются самыми частыми клиническими проявлениями ЛА. Они появляются обычно на 7–8-й день после начала приема препарата, часто сопровождаются кожным зудом (иногда зуд является единственным проявлением аллергии) и исчезают через несколько дней после отмены препарата. К наиболее часто наблюдаемым кожным проявлениям ЛАР относятся крапивница, ангионевротический отек, а также эритродермия, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, экзема и др. Необходимо также отметить, что при ЛА могут быть практически любые элементы кожной сыпи. Нередко в таких случаях используется термин «медикаментозный дерматит». Зачастую кожные высыпания развиваются при применении сульфаниламидов (в том числе в комбинации с триметопримом), пенициллинов, эритромицина, барбитуратов, бензодиазепинов, йодидов, солей золота. Иногда при повторном назначении препарата-виновника участки дерматита возникают на одних и тех же местах (фиксированные дерматиты).

Аллергическая крапивница начинается внезапно с интенсивного зуда кожи различных участков тела, иногда всей поверхности тела с высыпанием волдырей (характерно быстрое их развитие и такое же быстрое исчезновение). Иногда крапивница сопровождается ангионевротическим отеком. Чаще всего она развивается при терапии пенициллинами, реже — стрептомицином и другими антибиотиками, пиразолоновыми препаратами. У некоторых больных крапивница является лишь одним из симптомов при сывороточноподобной реакции, сочетаясь с лихорадкой, головными болями, артралгиями, поражением сердца и почек.

Отек Квинке (ангионевротический отек) — четко локализованный участок отека дермы и подкожной клетчатки — является одной из форм крапивницы. Чаще наблюдается в местах с рыхлой клетчаткой (губы, веки, мошонка) и на слизистых оболочках (язык, мягкое небо, миндалины). Особенно опасен отек Квинке в области гортани, который встречается примерно в 25 % всех случаев. При распространении отека на гортань появляются охриплость голоса, «лающий» кашель, шумное, стридорозное дыхание, нарастает цианоз, может присоединяться бронхоспазм. При отсутствии своевременной помощи (вплоть до трахеотомии) больной может умереть от асфиксии. Одно из первых мест по способности вызвать развитие ангионевротического отека занимают ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл и др.). В связи с этим больным с ангионевротическим отеком любой природы в анамнезе противопоказано применение препаратов данной группы.

При местном лечении ранее существовавших поражений кожи или при профессиональном контакте (провизоры, работники фармацевтической промышленности, медицинские работники) иногда развивается лекарственный контактный дерматит . ЛАР при применении лечебных мазей и кремов, содержащих лекарственные средства, может вызываться не самим действующим веществом, а наполнителями, стабилизаторами, эмульгирующими и ароматическими веществами. Важно отметить, что глюкокортикостероиды (ГСК) в составе мази не предотвращают контактной сенсибилизации к другим составным частям ее, хотя могут маскировать наличие контактного дерматита. Риск сенсибилизации повышен при комбинации в составе мази антибиотика с кортикостероидом.

Фенотиазины, сульфаниламиды, гризеофульвин могут вызывать фотоаллергические дерматиты на открытых для солнечного облучения участках кожи.

Аллергические васкулиты в легких случаях проявляются кожными высыпаниями, чаще эритематозными, макулопапулезными и в виде пурпуры, реже высыпания имеют характер уртикарных. При системных васкулитах появляются лихорадка, слабость, миалгии, припухлость и боли в суставах, одышка, головная боль. Иногда появляются симптомы поражения почек (гематурия, протеинурия) и кишечника (боли в животе, кровянистый стул). По сравнению с васкулитами нелекарственного происхождения чаще отмечается эозинофилия. Аллергический васкулит вызывают пенициллины, сульфаниламиды, тетрациклины, аллопуринол, димедрол, бутадион, индометацин, йодиды, изониазид, мепробамат, дифенин, фенотиазины, пропранолол, гипотиазид.

Аллергическая лихорадка может сопровождать сывороточную болезнь, васкулиты и т.п., а у 3–5 % больных является единственным проявлением ЛА. Повышение температуры отмечается обычно на 7–10-й день терапии. О лекарственном происхождении лихорадки следует подумать при сравнительно хорошем общем состоянии пациента, указаниях на ЛА в анамнезе, наличии сыпи и эозинофилии, использовании препарата с аллергенными свойствами (чаще при применении пенициллинов, цефалоспоринов, реже — сульфаниламидов, барбитуратов, хинина). При отсутствии у больных сыпи после отмены вызвавшего лихорадку препарата температура нормализуется менее чем за 48 часов, но у пациентов с кожными высыпаниями снижение температуры обычно затягивается до нескольких дней или недель.

Гематологические осложнения составляют около 4 % случаев ЛА (по другим данным, 20–35 %) и проявляются обычно цитопениями различной степени выраженности — от определяемых только при лабораторном исследовании до тяжелых форм в виде агранулоцитоза, апластической или гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры. Эозинофилия редко является единственным проявлением ЛА. При подозрении на лекарственное происхождение эозинофилии следует произвести пробную отмену предполагаемого препарата-виновника, наблюдая за динамикой числа эозинофилов.

Поражения почек наблюдаются более чем у 20 % больных ЛА, развиваясь чаще всего при применении антибиотиков, сульфаниламидов, пиразолоновых производных, фенотиазинов, препаратов золота. Аллергические повреждения почек проявляются обычно спустя две недели и сводятся к обнаружению патологического осадка в моче (микрогематурия, лейкоцитурия, альбуминурия). Описаны случаи интерстициального аллергического нефрита (первые симптомы — лихорадка, кожные высыпания, эозинофилия) и тубулопатии с развитием острой почечной недостаточности. Аллергический генез поражения почек несомненен при сывороточной болезни и сывороточноподобных реакциях, синдроме лекарственной красной волчанки и других васкулитах.

Поражения печени встречаются в 10 % случаев ЛА. По характеру поражения выделяют цитолитические (повышение трансаминаз), холестатические (повышение температуры, желтуха, кожный зуд) и смешанные. При лекарственном холестазе наиболее вероятен аллергический генез, поскольку развитию желтухи предшествуют крапивница, артралгии, эозинофилия, появляющиеся через несколько дней после начала лечения. Чаще всего лекарственный холестаз отмечается при лечении аминазином, эритромицином, сульфаниламидами, нитрофуранами, антикоагулянтами. Паренхиматозные повреждения печени лекарственного происхождения чаще являются токсическими, нежели аллергическими, вызываются туберкулостатиками (ПАСК, изониазид, рифампицин), антидепрессантами — ингибиторами МАО (ипразид, ниаламид).

Поражения органов дыхания. Одним из проявлений ЛА является бронхоспазм, возникающий как при ингаляциях ферментных препаратов (трипсин), так и при профессиональном контакте с трипсином, панкреатином, питуитрином. Кроме того, бронхоспазм может быть одним из проявлений анафилактического шока. Развитие эозинофильных инфильтратов в легких могут вызывать аминосалициловая кислота, интал, хлорпропамид, пенициллин, сульфаниламиды, гипотиазид, метотрексат, нитрофураны. Возможно развитие нитрофуранового плеврита.

Поражения сердечно-сосудистой системы встречаются более чем у 30 % больных ЛАС (аллергические миокардит, перикардит, коронариит как проявления васкулита). Аллергический миокардит может развиваться при применении антибиотиков (в первую очередь пенициллинового ряда), сульфаниламидов, пиразолоновых производных (фенилбутазона, анальгина), витаминов группы В, новокаина, панкреатина. Диагностику аллергического миокардита облегчает одновременное наличие других проявлений аллергической реакции (дерматит, эозинофилия, отек Квинке, геморрагический васкулит и т.д.). Лекарственный аллергический миокардит протекает 3–4 недели и более, иногда сохраняется длительный субфебрилитет. Лекарственный аллергический перикардит (описано его развитие на фоне терапии бутадионом, после введения сывороток и анатоксинов, а также при лекарственной волчанке) является редким осложнением. Течение обычно доброкачественное, с полным обратным развитием на фоне терапии глюкокортикостероидами. При повторном контакте с аллергизирующим средством может наблюдаться рецидивирование перикардита.

Поражения органов пищеварения отмечаются у 20 % больных ЛА в виде стоматита, гингивита, глоссита, гастрита, энтерита, колита (аллергические поражения пищеварительного тракта нередко бывают генерализованными).

Поражения суставного аппарата. Наиболее часто наблюдается аллергический артрит, который сопровождает сывороточную болезнь, реже — анафилактический шок, отек Квинке и другие состояния. Аллергические артриты возникают чаще при применении антибиотиков пенициллинового ряда, сульфаниламидов, пиразолоновых производных. Описаны отдельные случаи возникновения артрита при приеме изониазида, норфлоксацина, хинидина, левамизола. Обычно аллергический артрит сопровождается эритематозными высыпаниями или крапивницей, увеличением лимфоузлов. Симметрично поражаются коленные, голеностопные и лучезапястные суставы, а также мелкие суставы кистей и стоп. Характерно быстрое обратное развитие процесса после отмены препарата, вызвавшего лекарственный артрит. Однако имеется наблюдение о длительном поражении суставов, исчезнувшем после достаточно продолжительного лечения глюкокортикостероидами.

Лекарственный анафилактический шок является тяжелым проявлением ЛАР немедленного типа. Он характеризуется быстро наступающим падением сосудистого тонуса (снижение АД, коллапс), повышением проницаемости сосудов с выходом жидкой части крови в ткани (при этом отмечается уменьшение объема циркулирующей крови, ее сгущение), развитием бронхоспазма и спазма гладкой мускулатуры внутренних органов. Развивается через 3–30 минут после введения лекарственного препарата, при этом путь введения роли не играет. ЛАШ может возникнуть после приема препаратов внутрь, в виде ингаляций, внутрикожного (в том числе при проведении аллергологических проб), подкожного, внутримышечного и внутривенного введения. При парентеральном, и особенно внутривенном введении аллергена ЛАШ развивается чаще и в более ранние сроки (иногда «на кончике иглы» — молниеносное развитие анафилактического шока). После ректального, перорального, наружного применения препарата анафилактический шок развивается спустя 1–3 часа. Чем быстрее после контакта с аллергеном развивается ЛАШ, тем тяжелее он протекает и чаще заканчивается летально. Наиболее часто «виновниками» развития ЛАШ являются пенициллин (частота анафилактического шока составляет 1 % с летальным исходом у 0,002 % пациентов) и местные анестетики, реже — стрептомицин, тетрациклины, сульфаниламиды, пиразолоновые препараты, витамины группы В, ферменты. В зависимости от выраженности клинических проявлений различают три степени тяжести ЛАШ: легкую, среднетяжелую и тяжелую.

При легком течении иногда наблюдается продромальный период (5–10 минут при парентеральном введении и до 1 часа при применении препарата внутрь): слабость, головокружение, головная боль, неприятные ощущения в области сердца (чувство сдавления грудной клетки), тяжесть в голове, шум в ушах, онемение языка, губ, чувство нехватки воздуха, страх смерти. Нередко появляются зуд кожи, уртикарная сыпь, иногда гиперемия кожи с чувством жара. Может развиваться отек Квинке, а у ряда больных возникает бронхоспазм. Возможны появление схваткообразных болей в животе, рвота, непроизвольные дефекация и мочеиспускание. Больные теряют сознание. АД резко снижается (до 60/30–50/0 мм рт.ст.), пульс нитевидный, тахикардия до 120–150 в минуту, наблюдаются глухость тонов сердца, сухие свистящие хрипы над легкими. При среднетяжелом течении отмечаются удушье, нередко тонические и клонические судороги, холодный липкий пот, бледность кожных покровов, цианоз губ, расширение зрачков. АД не определяется. Из-за активизации фибринолитической системы крови и выброса тучными клетками гепарина могут развиваться носовые, желудочно-кишечные и маточные кровотечения. При тяжелом течении больной быстро теряет сознание (иногда наступает внезапная смерть), не успевая пожаловаться окружающим на изменение самочувствия. Отмечаются резкая бледность кожи, цианоз лица, губ, акроцианоз, влажность кожных покровов. Зрачки расширены, развиваются тонические и клонические судороги, свистящее дыхание с удлиненным выдохом. Тоны сердца не выслушиваются, АД не определяется, пульс не прощупывается. Несмотря на своевременное оказание медицинской помощи, больные часто погибают. Лечение ЛАШ должно быть начато немедленно, поскольку исход определяется своевременной, энергичной, адекватной терапией, направленной на устранение асфиксии, нормализацию гемодинамики, ликвидацию спазма гладкомышечных органов, уменьшение сосудистой проницаемости, восстановление функций жизненно важных органов, профилактику послешоковых осложнений.

Таким образом, поскольку клинические проявления ЛА разнообразны и напоминают клинику других заболеваний, а кроме истинных ЛАР могут возникать псевдоаллергические, то очень большое значение в диагностике ЛА отводится специфическим аллергологическим методам исследования.

Диагностика ЛА

ЛАР часто носят гетерогенный характер, их клинические проявления различны, не всегда ясны механизмы развития ЛА, что создает значительные трудности в разработке методов ее диагностики. Нозологическая и этиологическая диагностика ЛА в наиболее типичных случаях, когда больной принимает ряд лекарственных средств, представляет значительные трудности, а частота диагностических ошибок достигает 30 %, что связано с полиморфизмом клинической картины ЛА, неправильной оценкой анамнеза, ошибками в интерпретации клинических и лабораторных данных, трудностями в идентификации лекарственного АГ. В связи с этим должна проводиться поэтапная диагностика ЛА, которую, в соответствии с приказом МЗ и АМН Украины № 127/18 от 02.04.02, уже в течение ряда лет необходимо было внедрить в учреждениях здравоохранения различного уровня:

I этап — клинико-анамнестическая диагностика. Может использоваться везде, где проводится назначение лекарств (от фельдшерско-акушерского пункта до многопрофильной больницы). Перед назначением лекарственных средств врач (на ФАП — фельдшер или акушерка) должны провести целенаправленный опрос пациента. Если тот (или его ближайшее окружение) не указывают на наличие в прошлом каких-либо осложнений при приеме препаратов, медработник может назначать их в необходимом объеме, исключая нижеприведенные категории лиц, относящихся к контингентам повышенного риска по возникновению ЛА:

1) лиц с побочными реакциями на лекарственные средства в прошлом;

2) больных с аллергическими заболеваниями нелекарственного генеза;

3) пациентов, которые имеют (или имели) постоянный профессиональный контакт с лекарствами;

4) страдающих аутоиммунными заболеваниями;

5) лиц, часто и длительно принимающих лекарственные средства.

При указании на наличие в прошлом нежелательных реакций при приеме лекарственных средств медработник должен сориентироваться, к какому роду осложнений (токсические, истинные аллергические, дисбактериоз и пр.) они относятся.

Типичные особенности истинных ЛАР:

— дозонезависимость;

— потребность в периоде сенсибилизации;

— независимость от способа введения лекарственных средств;

— эффективность антигистаминных препаратов (АГП);

— возможность повторного возникновения при приеме сходных по химическому или антигенному строению лекарственных средств;

— ЛА может иметь разный иммунологический механизм и клинику.

ЛА, исходя из ее чисто аллергического патогенеза, имеет ряд особенностей, которые нужно использовать при дифференциации ее с лекарственными осложнениями другого генеза, в частности, с наиболее сходными с ней побочными реакциями токсического происхождения. Причем среди токсических побочных реакций следует выделять неспецифические аллергоподобные, которые связаны с особенностями химического строения лекарственных препаратов, и реакциями, обусловленными повышенным выделением цитокинов, в частности гистамина, активацией комплемента по альтернативному пути. В последнем случае, минуя иммунологическую фазу, побочное действие лекарств базируется на выделении цитокинов, характерных для истинной ЛА. Мы условно назвали их токсическими неспецифическими реакциями, поскольку вышеприведенная европейская комиссия по номенклатуре аллергических заболеваний EAACI не рекомендует использовать термин «псевдоаллергические реакции», который прижился в нашей стране.

II этап — кожные пробы с лекарственными средствами. Их необходимо проводить лицам, у которых после I этапа обследования (клинико-анамнестическая диагностика) заподозрено наличие сенсибилизации к определенному лекарственному средству. Это же следует провести вышеуказанным контингентам повышенного риска по возникновению ЛА. В соответствии с приказом МЗ Украины № 127/18 от 02.04.2002 г., кожные пробы с лекарственными средствами должны производиться строго по утвержденной методике. Связано это с многочисленными недостатками рутинно проводимых кожных проб с ними (несостоятельность растворителей, отсутствие контрольных тестирований, применение скарификационного теста и пр.). В связи с вышеуказанным был создан специальный набор для кожной диагностики ЛА, который включает:

а) специальный стабилизированный растворитель для лекарственных средств;

б) положительный (раствор гистамина) и отрицательный (тест-контрольная жидкость) контрольные растворы;

в) набор пластиковых ланцетов для постановки прик-теста. Именно прик-тест ввиду высокой технологичности, унифицированности позволяет значительно повысить информативность кожного тестирования, его безопасность, избежать ложноположительных результатов, при необходимости — точно воспроизвести тест.

При выявлении положительной реакции на тестируемый раствор испытываемого лекарственного средства это фиксируется в медицинских документах больного (амбулаторная, стационарная карта) и данный препарат (и его аналоги) запрещаются для применения. Тестирование с растворами лекарственных средств следует проводить под контролем подготовленного по этим вопросам врача, причем желательно, чтобы он прошел специальную подготовку по этим вопросам, а также по оказанию неотложной помощи лицам с анафилактическими реакциями.

Кожные пробы с лекарственными средствами были и остаются лишь скрининговым методом диагностики сенсибилизации к ним. Их значение не нужно ни переоценивать, ни недооценивать. Отрицать их значение, как это нередко имеет место, также не следует. Они достаточно широко используются во всех странах, поскольку сегодня, к сожалению, не существует ни одного научно обоснованного метода, который бы позволял достоверно выявлять сенсибилизацию к лекарственным средствам или их метаболитам. Положительные кожные пробы указывают на наличие сенсибилизации к аллергену. С другой стороны, кожные пробы могут быть отрицательными и при наличии клиники ЛА. Только при совпадении результатов кожных проб с анамнезом, клиникой и лабораторными данными этиологический диагноз становится достаточно достоверным. Относительными противопоказаниями к постановке кожных проб являются:

— острый период аллергического и любого другого средней тяжести или тяжелого заболевания; при легком течении вопрос решается индивидуально, с учетом возможных осложнений;

— беременность, период лактации и первые 2–3 дня менструального цикла;

— отсутствие убедительных данных анамнеза и предварительного обследования, свидетельствующих об аллергологическом характере заболевания.

Необходимо отметить, что кожное тестирование целесообразно лишь при I (реагиновом) типе ЛА. Для этиологической диагностики при II–III типах могут применяться лишь лабораторные методы, при IV типе — пластырные пробы и лабораторные тесты.

III этап — провокационные пробы, которые проводятся только аллергологом при отрицательных результатах I и II этапов обследования больного. В настоящее время с различным успехом используются следующие виды провокационных проб с лекарственными средствами:

— нанесение на слизистую оболочку носа водно-полимерных быстрорастворимых пленок (диаметром около 5 мм), содержащих раствор лекарственного средства. Проба считается позитивной при возникновении ринита;

— подъязычный тест (результаты часто неспецифичны и субъективны);

— ингаляционный тест (часто небезопасен);

— внутривенный тест (часто небезопасен);

— аппликационный тест (используется только при реакциях IV типа);

— дозируемый тест (требует значительных затрат времени, не всегда безопасен и достаточно информативен).

Как известно, большие проблемы возникают у стоматологов и врачей некоторых других специальностей при попытке применить местные анестетики, антибиотики. В этих случаях мы также можем рекомендовать использование вышеуказанного набора для проведения модифицированных кожных проб, а также провокационных тестов с растворами местных анестетиков (после завершения клинической апробации метода), включенными в водно-полимерные пленки.

IV этап — лабораторные тесты, которые могут быть осуществлены в условиях лаборатории среднего уровня (начиная с уровня центральной районной больницы). Общие показания для применения лабораторных методов выявления ЛА:

— больные, имеющие в анамнезе ЛАШ;

— больные, у которых кожные пробы невозможно провести (наличие кожных заболеваний, ранний детский возраст и пр.);

— неясные случаи для диагностики, подозрения на висцеральные формы ЛА;

— расхождение данных анамнеза и кожных проб;

— на фоне приема антимедиаторных средств, при необходимости введения потенциально опасных лекарств и медикаментов;

— желание больного и/или врача (перед введением лекарства, операцией и др.).

Необходимо подчеркнуть, что в основе выбора методов лабораторной идентификации лекарств-аллергенов лежит ведущий тип ЛАР у больного. Наиболее часто употребляемые в диагностике ЛА лабораторные методы представлены в табл. 1.

Лечение ЛА представляет собой крайне сложную задачу, поскольку речь идет лишь о симптоматической терапии. При лечении ЛА прежде всего следует исключить контакт с лекарственным средством, вызвавшим ее развитие (при развитии аллергии на фоне применения нескольких препаратов иногда приходится отменять их все).

Общие принципы лечения больного ЛА:

1. Отмена всех лекарственных средств, кроме жизненно необходимых (например, инсулина).

2. Назначение голодной паузы или гипоаллергенной диеты. Показаны обильное питье, очистительная клизма, слабительные, энтеросорбенты, инфузионная терапия.

3. Антигистаминные препараты при развитии ЛАР преимущественно по I типу, при всех остальных типах ЛАР необходимо использовать глюкокортикостероиды.

4. При ЛАР, развивающихся преимущественно по III типу (например, сывороточная болезнь), показаны длительный прием ГКС и ингибиторов протеаз, гемосорбция, энтеросорбция.

5. При развитии ЛАР замедленного типа ГКС назначаются внутрь и местно (аллергический контактный дерматит).

6. Посиндромная терапия основных клинических проявлений ЛА.

7. Обязательная фиксация данных о развитии ЛА в медицинской документации.

В случаях, когда ЛС, вызвавшее развитие ЛА, не может быть отменено (сахарный и несахарный диабет, туберкулез), можно применить специфиче-
скую иммунотерапию (десенситизацию) ЛС-аллергеном. Работы Е.Ф. Чернушенко и наши показали, что этот метод может быть эффективным при ЛА. Однако применять его можно лишь в специальных учреждениях опытным специалистам, поскольку такая терапия является небезопасной.

Лечение подострых и хронических форм ЛА имеет свои особенности. Обычно они встречаются как следствие профессионального заболевания у медработников, фармацевтов, рабочих медицинской промышленности. В этих случаях необходима элиминационная терапия, то есть исключение контакта с причинно значимыми аллергенами, которая достигается при трудоустройстве больных. Это предупреждает у них прогрессирование процесса, развитие поливалентной аллергии к другим группам антигенов, позволяет сохранить трудоспособность, хотя и с частичной утратой профессиональной пригодности (особенно у медицинских сестер). В период обострения данной формы аллергии в лечении используют антигистаминные, другие антимедиаторные препараты.

При развитии нетяжелых ЛАР бывает достаточно отмены препарата, после чего наблюдается быстрое обратное развитие патологических проявлений. Аллергия с клиническими проявлениями в виде крапивницы, ангионевротического отека купируется введением антигистаминных препаратов различных групп. АГП 1-го поколения (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил и др.) следует вводить только при острых проявлениях ЛАР с учетом их переносимости в прошлом и предпочтительнее парентерально (например, внутримышечно), чтобы быстрее получить и оценить эффект. Если после этих мероприятий симптомы ЛА не исчезают, а даже имеют тенденцию к распространению, показано парентеральное введение ГКС. Необходимо подчеркнуть, что выбор АГП зависит от выраженности эффекта, продолжительности действия, а также от присущих ему нежелательных реакций. Идеальный АГП должен обладать высокой антигистаминной активностью при минимально выраженных побочных эффектах (седативных, холинолитических и прочих). АГП II, и особенно нового (иногда их называют III) поколения в большей степени отвечают этим требованиям, их отличает большая селективность в отношении периферических рецепторов гистамина, отсутствие выраженного седативного эффекта. Такими препаратами являются лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин. Существенной отличительной чертой новейших АГП является то, что они не «пролекарства» и для развития эффекта не требуется их предварительный метаболизм в печени. Эти препараты удобны для практического применения. Они принимаются однократно, их дозировка может быть увеличена в 2 раза, а побочные эффекты при этом не наблюдаются. Развития тахифилаксии по отношению к этим препаратам не отмечено.

При тяжелых поражениях кожи, отдельных органов, гематологических реакциях, васкулитах эффективны пероральные ГКС.

Лечебная тактика при ЛАШ определяется в соответствии со степенью его тяжести и должна отвечать рекомендациям протоколов оказания медицинской помощи больным при анафилактическом шоке, которые были утверждены МЗ Украины приказами № 767 от 27.12.2005 г. (относительно детей), № 432 от 03.07.2006 г. (относительно взрослых). С этой целью необходимо:

1. Немедленно прекратить введение лекарства, если больной отмечает изменения в общем самочувствии или появились признаки аллергии. Уложить больного на твердую кушетку на спину, приподнять ноги, запрокинуть и повернуть в сторону голову, зафиксировать язык, удалить имеющиеся зубные протезы.

2. Обколоть место введения аллергена 0,3–0,5 мл 0,1% раствора адреналина с 4,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

3. К месту инъекции приложить пузырь со льдом или холодной водой на 10–15 минут.

4. Если препарат был введен в конечность, наложить жгут выше места введения (ослаблять через 15–20 минут на 2–3 минуты). В конечность ввести 0,3–0,5 мл 0,1% раствора адреналина (детям 0,15–0,3 мл).

5. Немедленно вызвать врача.

6. При необходимости произвести венесекцию, установить в вену катетер для введения адреналина и плазмозамещающих жидкостей.

7. Ввести подкожно 0,3–0,5 мл (детям 0,15–0,3 мл) 0,1% раствора адреналина гидрохлорида с интервалами 10–15 минут до тех пор, пока не наступит терапевтический эффект (общая доза до 2 мл, детям до 1 мл) или не последует развитие побочных явлений (обычно тахикардия).

8. При отсутствии эффекта вводят внутривенно капельно 0,2–1 мл 0,2% норадреналина или 0,5–2 мл 1% раствора мезатона в 400 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора NaCl (скорость 2 мл/мин; детям 0,25 мл/мин).

9. Одновременно внутримышечно или внутривенно (струйно, а затем капельно по 20–30 капель в минуту) вводят ГКС: разовая доза 60–120 мг преднизолона (детям — 40–100 мг), или дексаметазон 8–16 мг (детям — 4–8 мг).

10. При систолическом давлении выше 90 мм рт.ст. внутривенно или внутримышечно вводят 2 мл 0,1% тавегила (детям 0,5–1,5 мл) или 2,5% супрастина.

11. Вводят внутривенно водно-солевые растворы. На каждый литр жидкости — внутривенно или внутримышечно 2 мл лазикса или 20 мг фуросемида.

12. При бронхоспазме внутривенно вводят 10,0 мл (детям 2–8 мл) 2,4% раствора эуфиллина на 0,9% растворе хлорида натрия или дексаметазон (20–40 мг).

13. Сердечные гликозиды, дыхательные аналептики (строфантин, коргликон, кордиамин) вводят по показаниям.

14. При необходимости следует отсосать из дыхательных путей слизь, рвотные массы и проводить оксигенотерапию.

15. Все больные с ЛАШ должны быть госпитализированы в стационары, где есть возможность проводить реанимационные мероприятия. Наблюдение за больными после выведения их из тяжелого состояния должно осуществляться не менее 3 дней.

Основой терапии тяжелых проявлений аллергии (синдром Лайелла и др.) являются высокие дозы ГКС (100–200 мг преднизолона, суточная доза — до 2000 мг). Инъекции делают не реже чем через 4–6 часов. При неэффективности преднизолона используют другие ГКС в эквивалентных концентрациях. Обычно при этом наблюдаются сочетания аллергии и токсических поражений кожи, слизистых, внутренних органов (синдром Лайелла, злокачественная многоформная экссудативная эритема и др.). Поэтому больные должны находиться в палатах интенсивной терапии. Лечение дополнительно включает дезинтоксикацию (инфузионную терапию, плазмаферез, гемосорбцию), восстановление гемодинамики, кислотно-щелочного равновесия, баланса электролитов. Как правило, токсические поражения кожи и слизистых осложняются инфекциями, поэтому назначают антибиотики широкого спектра действия. Их выбор, особенно в случаях аллергии к ним, — сложная и ответственная задача. Ориентируются на анамнез, учитывают химическое строение и возможность перекрестных реакций. В случае потери жидкости в связи с интенсивной экссудацией через поврежденную кожу и для дезинтоксикации необходимо вводить различные плазмозамещающие растворы (солевые, декстраны, альбумин, плазму, лактопротеин и др.). Следует, однако, учитывать возможность развития на эти растворы, особенно декстраны и белковые гидролизаты, как псевдоаллергических, так и истинных ЛАР. Поэтому предпочтительнее вводить растворы солей и глюкозу в физиологическом соотношении 1 : 2. Если кожные поражения обширные, пациента лечат, как ожогового больного, под каркасом, в стерильных условиях. Пораженные участки кожи и слизистых обрабатывают водными растворами метиленового синего, бриллиантового зеленого, аэрозолями антисептиков (фурацилина), маслом облепихи, шиповника и другими кератопластическими средствами. Слизистые обрабатывают раствором перекиси водорода, 10% буры в глицерине, каротолином и противоожоговыми эмульсиями. При стоматитах используют настой ромашки, водный раствор анилиновых красителей и др.

Профилактика ЛА обычно делится на меры общего порядка и индивидуальные. Меры общего порядка включают борьбу с полипрагмазией, изменение порядка работы аптечных учреждений, повышение качества выпускаемых или продаваемых препаратов, налаживание в учреждениях здравоохранения методов раннего выявления и профилактики ЛА, их тщательный учет, запрещение использования лекарственных препаратов в качестве консервантов (ацетилсалициловой кислоты при консервировании овощей, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пенициллина для сохранения мяса при перевозках в жаркую погоду и пр.), проведение разъяснительной работы среди населения. К ним также можно отнести улучшение подготовки врачей по вопросам ЛА, изменение порядка назначения лекарственных препаратов в амбулаторных и стационарных учреждениях, тщательное обследование больных перед проведением фармакотерапии и пр. Индивидуальные меры профилактики ЛА должны осуществляться непосредственно лицами, принимающими лекарственные средства. Больные должны представлять себе всю их небезопасность и соблюдать комплекс необходимых мер предосторожности. В этом им должны помочь медицинские работники, внимательно отнесясь к анамнезу больного. При замене одного лекарственного средства на другое необходимо учитывать возможность перекрестных антигенных свойств между ними. Тщательная оценка и подбор переносимого препарата являются основой профилактики возможных осложнений лекарственной терапии.