Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология и иммунология (256) 2008 (тематический номер)

Вступление. Необходимо признать, что в развитии как медицинской науки вообще, так и пульмонологии, аллергологии в частности, существуют большие диспропорции. Связаны они, по моему мнению, с интересом (или отсутствием такового), проявляемым фармацевтическими фирмами к той или иной патологии, для лечения которой у них, соответственно, имеются или отсутствуют лекарственные препараты.

Абстрактной, свободной, или «донкихотской», науки уже давно нет. Последние свои «вздохи» она сделала еще в Советском Союзе, когда ученые «удовлетворяли свое любопытство» за государственный счет. Теперь в развитых странах мира в науке музыку заказывают фармацевтические фирмы, или же нужно быть чрезвычайно убедительным, чтобы получить научный грант на разработку тематики, за которой «не проглядывается» фармацевтический интерес. Эти соображения в меньшей мере касаются постсоветских стран, где серьезная медицинская наука (во всяком случае в области пульмонологии, аллергологии) сейчас отсутствует.

Это вступление необходимо исключительно для объяснения причин того, почему ряд потенциально актуальных научных направлений не развиваются. Среди них — проблема экзогенного аллергического альвеолита (ЭАА), которой посвящена настоящая статья. В ней я позволил себе подачу научного материала прерывать сугубо «ненаучными» отступлениями, которые, на мой взгляд, подчеркивают актуальность проблемы.

Определение. ЭАА — общее название группы аллергических пневмопатий, которые возникают вследствие аллергической реакции легочной ткани на интенсивные и длительные ингаляции определенного рода аллергенов (АГ). ЭАА представляет собой диффузный гранулематозный воспалительный процесс альвеол и интерстициальной ткани легких, развивающийся под влиянием интенсивной и продолжительной ингаляции преимущественно органических водонерастворимых АГ.

Шифр МКБ-10. История. Заболевание было впервые описано в 1932 г. J. Campbell у пяти фермеров, у которых наблюдалось развитие острых респираторных симптомов после работы с влажным заплесневелым сеном. Эта форма заболевания получила название «легкое фермера». Затем были описаны и иные варианты ЭАА («легкое любителей птиц» — С. Reed и соавт. (1965 г.) и др.).

Классификация. ЭАА чаще всего подразделяют на острую, подострую и хроническую формы.

Эпидемиология. Распространенность ЭАА — до 42 случаев на 100 тыс. общего населения. Частота ЭАА в Англии — от 0,012 до 0,193 %; среди сельскохозяйственных рабочих — от 4 до 8,6 %. Большинство экспертов приходят к соглашению, что примерно от 5 до 15 % лиц, подвергшихся экспозиции высокой концентрации этиологического агента, заболевают гиперчувствительным пневмонитом. Тем не менее большинство людей, подвергшихся экспозиции антигенного материала, не заболевают ЭАА, что предполагает, кроме экзогенных факторов, участие в развитии заболевания и эндогенных факторов, которые пока изучены недостаточно.

Аллергены. Чаще всего развитие ЭЭА связано с профессиональными факторами, с увлечениями, а также может быть результатом воздействия окружающей среды. Некоторые этиологические агенты, ответственные за развитие ЭЭА, представлены в табл. 1. Для того чтобы развился ЭАА, необходимо глубокое — до альвеол — проникновение аллергенов. Поэтому величина АГ не должна превышать 5 мкм, они должны быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов, экспозиция их (контакт с ними) должна быть длительной. АГ должен быть представлен в корпускулярном виде (клетки) или в виде агрегированного белка, в том числе в комплексе с низкомолекулярными гаптенами.

Групы АГ, вызывающие ЭАА:

1) микроорганизмы (бактерии, грибы, простейшие) и продукты их жизнедеятельности — белки, глико- и липопротеиды, полисахариды, ферменты, эндотоксины);

2) белковые субстанции животного и растительного происхождения (сывороточные белки, экскременты домашних птиц, шерсть домашних животных и др.);

3) низкомолекулярные соединения и медикаментозные препараты;

4) АГ растительного происхождения (опилки деревьев, заплесневелая солома, экстракты кофейных зерен и др.).

Причинная структура ЭАА различается в разных странах. Так, в Великобритании среди форм ЭАА преобладает «легкое любителей волнистых попугаев», в США — «легкое пользующихся кондиционерами и увлажнителями» (15–70 % всех вариантов), в Японии — летний тип ЭЭА, этиологически связанный с сезонным ростом грибов вида Trichosporon cutaneum (75 % всех вариантов), в Москве ведущими причинами являются птичьи и грибковые (Аspergillus spp.) аллергены.

Патогенез. Большинство авторов придерживаются точки зрения, что основную роль в патогенезе ЭАА играют иммунокомплексные аллергические реакции (3-й тип по Джеллу — Кумбсу), хотя возможны и аллергические реакции другого типа (цитотоксического или замедленного). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) и специфические антитела активизируют систему комплемента и альвеолярные макрофаги. Последние выделяют ИЛ-2, хемотаксические факторы, протеолитические ферменты, активные кислородные радикалы, способствуют росту фибробластов, продукции коллагена. В результате этого развивается альвеоло-, бронхиолит, идет образование гранулем, фиброзирование интерстиция легких.

Тем не менее в последнее время получены данные, что при ЭАА наряду с иммунокомплексной развивается также аллергическая реакция замедленного типа. Уже на ранней стадии заболевания вслед за нейтрофильной инфильтрацией альвеол и мелких дыхательных путей в очаге воспаления появляются лимфоциты. При длительном или многократном поступлении в легкие аллергена или вещества, обладающего адъювантным действием, развивается аллергическая реакция замедленного типа, что приводит к образованию гранулем. Сразу после контакта с аллергеном (при остром ЭАА) лаважная жидкость, помимо тучных клеток и нейтрофилов, содержит большое количество лимфоцитов CD4. У выздоравливающих от ЭАА, а также у больных с подострой и хронической формами заболевания преобладают лимфоциты CD8.

Клиника. Характер течения ЭАА определяется длительностью контакта с АГ: интермиттирующий контакт с АГ ведет к острым реакциям, длительный — к хроническому прогрессирующему процессу, когда чрезвычайно трудно заподозрить его аллергический генез. ЭАА обычно проявляется в виде острой, хронической, реже — подострой формы. В типичных случаях острая форма развивается через 4–12 часов после контакта с АГ и быстро проходит после прекращения контакта с ним. Из общих симптомов отмечаются недомогание, озноб, чувство стеснения в груди, потливость, головная боль, боли в конечностях, кашель, одышка, напоминающие острое вирусное или бактериальное респираторное заболевание.

Возможно развитие ЭАА по пневмониеподобному варианту: на первый план выходит выраженная одышка, в легких прослушиваются крепитация, хрипы. При элиминации АГ в течение нескольких дней происходит выздоровление.

Возможен также астмоидный вариант ЭАА, при котором через 15–20 минут после контакта с соответствующим АГ наблюдается клиническая картина, весьма сходная с приступным периодом БА: явления удушья, в легких выслушиваются свистящие хрипы, после разрешения приступа выделяется серозная мокрота.

Для любых вариантов острого течения ЭАА характерным является симптом понедельника: за выходные дни (если АГ связан с профессиональной деятельностью) у больного состояние улучшается, практически исчезают жалобы и клинические проявления ЭАА, а в первый же день прихода на работу все постепенно возобновляется.

При подострой форме ЭАА (продолжительно действуют небольшие дозы АГ) общие симптомы заболевания менее выражены. Больные жалуются на утомляемость, похудение, одышку и кашель. Объективно определяются признаки бронхита. Каждое очередное обострение сопровождается более медленным восстановлением состояния больного и уже неполным восстановлением функции легких. Четкой зависимости клиники ЭАА от контакта с АГ уже практически нет.

Хроническая форма ЭАА развивается при многолетнем длительном контакте с небольшими дозами АГ. Больные жалуются на одышку даже при небольших физических нагрузках, постоянный кашель со скудной слизистой мокротой, постоянное недомогание, снижение работоспособности, потерю аппетита, снижение массы тела, миалгию, субфебрильную температуру тела. При аускультации в легких выслушиваются мелко- и среднепузырчатые влажные хрипы, ослабленное дыхание, при перкуссии определяется коробочный оттенок звука. В дальнейшем у больных развивается легочная и легочно-сердечная недостаточность, обычно с неблагоприятным прогнозом.

Диагноз ЭАА базируется на основании:

1. Анамнеза (указания на наличие определенного профессионального или домашнего АГ, его определенной экспозиции, установления связи между действием АГ и клинической симптоматикой).

2. Объективных данных (стетоаускультативных данных, признаков дыхательной недостаточности при хроническом течении).

3. Кожного тестирования с некоторыми АГ (прик-тест — при эпидермальной аллергии; внутрикожная проба — при грибковой аллергии; патч-тест — при аллергии к некоторым химическим веществам (моющие средства и пр.).

4. Исследования функции внешнего дыхания: для всех форм экзогенного аллергического альвеолита характерны рестриктивный тип дыхательных нарушений со снижением легочных объемов, диффузионной способности и податливости легких, а также гипоксемия после физической нагрузки, затем в покое. Скорость развития дыхательных нарушений зависит от формы заболевания. В высокоспециализированных учреждениях можно исследовать диффузионную способность легких (ДСЛ), которая является весьма чувствительным индикатором при ЭАА. На ранних стадиях заболевания, как правило, наблюдается нормальное напряжение О₂ в артериальной крови, однако уже отмечается снижение сатурации во время физической нагрузки. При хроническом ЭАА наиболее характерным изменением является снижение статических объемов легких, легочного комплайенcа, ДСЛ легких. Иногда при хронических изменениях описывают повышение комплайенса и снижение эластической отдачи, что характерно для обструкции дыхательных путей при эмфиземе. Примерно у 10–25 % пациентов обнаруживают признаки гиперреактивности дыхательных путей.

5. Рентгенографии грудной клетки: при острых и подострых формах ЭАА наиболее частыми находками являются снижение прозрачности легочных полей по типу матового стекла, распространенные узелково-сетчатые затемнения (до 3 мм во всех участках легких). Рентгенологические изменения при остром течении ЭАА обычно разрешаются в течение 4–6 нед. при отсутствии повторного контакта с причинным АГ. Для подострой и хронической форм характерны множественные мелкоочаговые тени на фоне сетчатой перестройки легочного рисунка. Возможно формирование сотового легкого. При компьютерной томографии можно выявить: диффузное повышение плотности ткани легких, утолщение стенки сегментарных бронхов, множественные мелкоочаговые тени на фоне сетчатой перестройки легочного рисунка.

6. Лабораторного исследования: при остром ЭАА в крови выявляется умеренный лейкоцитоз, в среднем до 12–15 ´ 10³ на 1 мл. Часто отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Эозинофилия выявляется редко, а если имеется, то часто незначительная. У большинства пациентов отмечаются нормальные значения СОЭ, однако в 31 % случаев этот показатель достигает 20–40 мм/ч, в 8 % — более 40 мм/ч. Часто выявляют повышенные уровни общих IgG и IgM, иногда также повышен уровень общего IgA. У некоторых больных также обнаруживают умеренное повышение активности ревматоидного фактора. Особое значение при ЭАА имеет обнаружение специфических преципитирующих антител (ПАТ) к «виновному» антигену (методами двойной диффузии по Оухтерлони, встречного иммуноэлектрофореза и иммуноферментными методами). ПАТ обнаруживаются у большинства пациентов, особенно при остром течении заболевания. При хроническом же течении ПАТ часто не выявляются. Возможны и ложноположительные результаты; так, у фермеров, не имеющих симптомов ЭАА, антитела обнаруживают в 9–22 % случаев, а среди любителей птиц — в 51 %. У пациентов с ЭАА уровень ПАТ не коррелирует с активностью заболевания. Таким образом, присутствие ПАТ не всегда подтверждает диагноз ЭАА, а их отсутствие не исключает наличие заболевания. Однако обнаружение ПАТ может помочь в диагностике ЭАА, когда имеется предположение о наличии ЭАА, построенное на клинических данных, а природа «виновного» агента неясна.

7. Исследования лаважной жидкости. Можно найти увеличенное до 5 раз число Т-лимфоцитов (преимущественно CD8 Т-лимфоциты). Соотношение CD4 Т-лимфоцитов и CD8 Т-лимфоцитов превышает 1 : 2.

8. Биопсии легкого (вначале трансбронхиальная, а при неинформативности — открытая), которая при ЭАА позволяет выявить 3 основных признака: лимфоцитарный бронхиолит, интерстициальную инфильтрацию из плазматических клеток и лимфоцитов (на поздней стадии — интерстициальный фиброз) и единичные, беспорядочно расположенные гранулемы без некроза. Эти изменения наиболее четко выражены при подостром и хроническом ЭАА. Если биопсия проведена при острой форме заболевания, типичны интерстициальная и альвеолярная инфильтрация из плазматических клеток, лимфоцитов, а также эозинофилов и нейтрофилов, иногда в сочетании с гранулемами.

Отступление. Более 20 лет тому назад в составе научно-исследовательской лаборатории АМН СССР (руководитель — акад. А.Д. Адо) я участвовал в поиске ЭАА среди птицеводов и животноводов Сибири. В то время наши ученые плохо представляли, что такое аллергические альвеолиты, их патогенез, поэтому мы, проводя аллергологическое обследование рабочих, использовали аллергены из пера, щетины и внутренностей птиц, свиней в традиционном скарификационном тесте. Ни одного положительного результата (были обследованы сотни людей) не было выявлено, поскольку, как мы теперь понимаем, аллергические реакции при ЭАА могут быть 3-го и 4-го типов по Джеллу — Кумбсу, т.е. какой-то результат могли дать соответствующие лабораторные тесты, кожный патч-тест. К сожалению, очень многие врачи и сегодня не понимают, в каком случае и какие кожные тесты при аллергических заболеваниях следует применять.

Дифференциальная диагностика

Острую и подострую формы ЭАА дифференцируют с аллергическими пневмомикозами, прежде всего с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, и другими легочными эозинофилиями, поскольку для этих заболеваний также характерны выраженные общие симптомы и летучие легочные инфильтраты. Легочные эозинофилии часто сочетаются с БА и всегда сопровождаются эозинофилией. Ни одного из этих признаков нет при ЭАА.

Аллергический бронхолегочный аспер гиллез часто путают с ЭАА из-за наличия ПАТ к Aspergillus fumigatus. В отличие от экзогенного аллергического альвеолита аллергический бронхолегочный аспергиллез всегда сочетается с аллергической бронхиальной астмой, и для него характерен обструктивный тип дыхательных нарушений.

Большую трудность представляет дифференциальная диагностика острого ЭАА с токсическим синдромом, вызванным органической пылью, и пневмомикотоксикозом. Токсический синдром, вызванный органической пылью, встречается гораздо чаще, чем ЭАА. Он развивается после вдыхания чрезвычайно большого количества органической пыли и проявляется миалгией и лихорадкой, ознобом, кашлем и затемнениями легочных полей, которые появляются спустя несколько часов после контакта. Возбудителями считают плесневые грибы рода Aspergillus, однако преципитирующих антител к ним у больных нет. Симптомы поражения легких бывают не всегда.

Хроническую форму ЭАА дифференцируют с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, саркоидозом, хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), легочными проявлениями при системных заболеваниях соединительной ткани, лекарственных поражениях. Коллагенозы и прием лекарственных средств обычно можно исключить на основании анамнеза и физикального исследования. Для дифференциальной диагностики с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом и саркоидозом необходим бронхоальвеолярный лаваж. Большое количество нейтрофилов в полученной жидкости указывает на идиопатический фиброзирующий альвеолит. Для саркоидоза характерно преобладание лимфоцитов CD4, а кроме того, увеличение прикорневых и паратрахеальных лимфоузлов и поражение других внутренних органов. В спорных случаях проводят биопсию легкого.

Важно отметить, что около 10 % больных ЭАА одновременно страдают другими аллергическими заболеваниями, в том числе бронхиальной астмой (БА). При вдыхании органической пыли у таких больных сначала развивается аллергическая реакция немедленного типа, проявляющаяся приступом БА, а через 4–6 ч развивается иммунокомплексная аллергическая реакция, для которой характерны симптомы, описанные выше. Думается, что у части больных БА, у которых ее трудно взять под контроль, следует исключить наличие ЭАА.

Отступление. Здесь нелишне заметить, что если бы наши возможности в отношении настороженности, выявления, диагностики ЭАА были такими же, как для БА или ХОЗЛ (последнее — во многом заслуга фармфирм), мы бы, во-первых, лучше выявляли ЭАА. Во-вторых, возможно, у больных, резистентных к базовой терапии БА, или лиц с необычайно быстрым формированием ХОЗЛ мы «поискали» бы ЭАА.

Лечение ЭАА заключается в прекращении контакта с АГ. Это вполне реально при ЭАА, связанном с домашними птицами, животными, пользованием кондиционером. На соответствующих производствах необходимо внедрение адекватной системы производственной гигиены, включающее использование масок, фильтров, вентиляционных систем, изменение окружающей среды и привычек. При остром ЭАА медикаментозного лечения можно и не проводить.

По сути, единственным эффективным средством лечения подострого и хронического ЭАА являются системные глюкокортикостероидные препараты (ГКС). Данных об эффективности топических ГКС при ЭАА мы не нашли.

При острой форме ЭАА больной может обойтись только элиминационными мероприятиями. При подостром и хроническом течении ЭАА назначается преднизолон в дозе 1 мг/кг в течение 1–2 мес. с последующим постепенным снижением дозы до поддерживающей (5–10 мг/сут). Преднизолон отменяют при достижении клинического улучшения или при отсутствии клинического и функционального ответа на него. Если в период снижения дозы преднизолона происходит ухудшение течения заболевания, то следует вернуться на предшествующую ступень терапии. В настоящее время не существует данных об альтернативной терапии ЭАА. У ряда пациентов симптоматический эффект имеют бронхолитики. При появлении осложнений проводится симптоматическая терапия: кислород при дыхательной недостаточности, диуретики при застойной сердечной недостаточности и пр.

Отступление. Около 10 лет тому назад в одном из небольших промышленных городов Украины были выявлены массовые случаи удушья (около 1 % населения), которые возникали поздней осенью, преимущественно у мужчин. Местные медики отнесли эти случаи к ЭАА. Проведенное нашей кафедрой массовое обследование населения города с помощью специально изготовленных предприятием «Иммунолог» аллергенов из местного материала (пыльца растений, водоросли, фильтраты водосбора, выбросы предприятий, микрогрибы и др.) позволили установить, что под диагнозом ЭАА на самом деле «прячутся» больные с ХОЗЛ, БА, поллинозом. Назначенное таким больным адекватное лечение, которое полностью было оплачено местными властями и в контролирующем режиме проведено местными медработниками, ликвидировало массовые приступы удушья у населения города. Таким образом, непонимание сущности ЭАА привело не только к серьезным медицинским ошибкам, но и негативным экономическим и социальным последствиям.

Прогноз при ЭАА зависит от своевременности выявления заболевания. При остром и подостром ЭАА изменения в легких обратимы, и спустя несколько дней, недель или месяцев после прекращения контакта с аллергеном симптомы полностью исчезают. При констатации хронической формы ЭАА прогноз сомнителен. Заболевание может прогрессировать даже после прекращения контакта с аллергеном и трудно поддаваться лечению.

Профилактика строится на предвидении угрозы ЭАА на определенных производствах, их соответствующей санации, использовании массовых и индивидуальных средств противопылевой защиты, периодическом аллергологическом обследовании работающих.