Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология и иммунология (256) 2008 (тематический номер)

Болезнь впервые была описана сравнительно недавно, в 1938 г. Патологоанатом Дороти Андерсен описала кистозную дегенерацию поджелудочной железы в сочетании с легочной патологией у маленьких детей. Тогда возникло английское название болезни — Cystic fibrosis (кистозный фиброз). В 1946 г. Farber предложил термин «муковисцидоз» (от лат. mucus — слизь, viscus — вязкий), указывая на роль повышения вязкости экскрета, выделяемого экзокринными железами. Однако еще раньше, в старинных немецких сказаниях, указывалось, что если во время обряда крещения при поцелуе ребенка ощущается соленый привкус кожи — священник делал вывод, что ребенок обречен.

Муковисцидоз (МВ) — одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганной манифестацией. Эта патология приобретает в последние годы важную медико-социальную значимость в нашей стране, что можно связать, с одной стороны, с низкой продолжительностью жизни больных, ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного проведения лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения, проблемами выявления и диагностики, полимедикаментозным лечением данного контингента больных, дороговизной жизненно важных медикаментов, обязательностью обучающих программ, а с другой стороны — со значительным прогрессом как в области ранней, вплоть до пренатальной, диагностики, так и, особенно, в терапии, включая генную инженерию.

В развитых станах в последние годы отмечается рост числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из безусловно фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых.

Частота МВ в разных популяциях, нациях и этнических группах варьирует, составляя в среднем 1 : 2–2,5 тысячи новорожденных у представителей белой расы. У представителей негроидной расы частота МВ в среднем ниже и составляет 1 : 9–10 тысяч новорожденных, а у представителей желтой расы данное заболевание встречается значительно реже. Распространенность в России ниже, чем в европейских странах. По данным обследования населения, в Москве и Санкт-Петербурге распространенность МВ составляет 1 : 5,5–10 тысяч новорожденных. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире рождается 45–50 тысяч детей с МВ, а гетерозиготных носителей заболевания насчитывается десятки миллионов.

Раньше это была проблема педиатров, в настоящее время все большее число специалистов разного профиля вовлекается в ее решение. Если в 50-х годах более 60 % больных МВ умирало в возрасте до 1 года, то в настоящее время более 32 % наблюдаемых в США больных МВ старше 18 лет, а к 2010 году больных старше 60 лет будет более 180 человек.

В Украине продолжительность жизни таких больных увеличилась до 12–14 лет (в начале 70–80-х годов — 2–3 года).

При муковисцидозе нарушение функции или отсутствие трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза ведет к увеличению абсорбции ионов натрия и уменьшению секреции ионов хлора. Следствием этого является дегидратация секретов всех экзокринных желез организма. Таким образом, первичным звеном патогенеза муковисцидоза являются мутации гена, приводящие к нарушению функции или отсутствию трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза.

Исследуя варианты генных мутаций у наблюдающихся в Украинском центре по лечению и диагностике муковисцидоза больных в г. Одессе, проанализировали корреляцию генотипа и фенотипа в течение заболевания. Благодаря высокой частоте гомо- и гетерозигот мутации D F508 (соответственно 38,89 и 31,49 %), удалось детально проанализировать фенотипические проявления данной мутации. В 95,2 % случаев в гомозиготном и в 94,1 % в гетерозиготном состоянии мутация D F508 ассоциируется с панкреатической недостаточностью. В 66,7 % наблюдений среди гомозигот D F508 и в 47,1 % случаев среди гетерозигот первые признаки заболевания развились в период новорожденности, в 4,8 % случаев среди гомозигот и в 5,9 % случаев среди гетерозигот манифестацией муковисцидоза был мекониальный илеус.

Течение заболевания расценивалось как тяжелое, прогредиентное у 81 % гомозигот мутации D F508 и у 53 % гетерозигот.

MB развивается в результате мутации гена, расположенного на длинном плече седьмой хромосомы. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

В настоящее время известно более 400 мутаций, из которых в Европе и России наиболее часто встречаются мутации F508 (потеря аминокислоты фенилаланина в позиции 508).

Подобное изменение структуры ДНК приводит к нарушению функции трансмембранного регулятора MB (MBTP) — белка, обеспечивающего транспорт иона хлора через апикальную часть мембраны эпителиальной клетки. Вследствие этого дефекта анионы хлора задерживаются в клетке, усиливают абсорбцию катионов натрия и воды, «высушивая» слизь, продуцируемую экзокринными железами. Увеличение вязкости экскрета приводит к закупориванию протоков экзокринных желез, накоплению экскрета и образованию кист. Развивается картина системной дисфункции экзокринных желез.

Поражаются те органы, в эпителиальных клетках которых нарушена функция хлоридных каналов. Это верхние и нижние дыхательные пути, потовыводящие протоки, выводные протоки слюнных желез, поджелудочной железы, желчевыводящие пути, кишечник, семявыносящие протоки.

Из-за блокады хлоридных каналов не происходит реабсорбции ионов хлора и натрия в потовыводящих протоках, что приводит к значительному повышению концентрации этих ионов в 1 мл пота. Этот феномен используется при диагностике MB. Следует также помнить, что в жаркое время года у таких больных при физической нагрузке происходит значительная потеря электролитов, что может привести к коллапсу.

Поражение поджелудочной железы, вызванное закупориванием ее протоков густым, вязким секретом, приводит к образованию кист и в дальнейшем — к кистозно-фиброзному перерождению паренхимы поджелудочной железы. В результате развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы с явлениями стеатореи, мальабсорбции с сопутствующей недостаточностью жирорастворимых витаминов A, D, E, K, отставанием в физическом развитии. В более старшем возрасте из-за фиброзного перерождения стромы поджелудочной железы и при поражении островков Лангерганса развивается эндокринная недостаточность поджелудочной железы, приводящая к формированию сахарного диабета.

Поражение желчевыводящих протоков приводит к развитию билиарного цирроза с портальной гипертензией, выражающейся в варикозном расширении вен пищевода (возможно, с кровотечением из них), асцитом, спленомегалией и гиперспленизмом. У всех больных MB при ультразвуковом исследовании можно выявить картину холестаза, у 15 % на этом фоне формируются камни желчного пузыря.

Основной механизм поражения кишечника заключается в том, что из-за нарушенного транспорта ионов натрия и хлора содержание электролитов и жидкости в просвете кишечника резко снижено, что может привести к мекониальной кишечной непроходимости в младенчестве, выпадению прямой кишки в детстве, развитию кишечной непроходимости на уровне илеоцекального угла в более старшем возрасте.

Двусторонняя атрезия семявыносящих протоков приводит к азооспермии и мужскому бесплодию у 97 % больных мужчин.

Почти все больные MB страдают синуситами, у 30 % больных выявляется полипоз носа.

Патология легких занимает особое место в клинической картине MB. Именно поражение легких с последующими осложнениями приводит к 90 % смертей при MB.

Патологический процесс в легких начинается после рождения ребенка, когда в просвете бронхов формируется густой и вязкий секрет, приводящий к нарушению мукоцилиарного клиренса. Возникающий мукостаз является благоприятной основой для развития инфекционно-воспалительных процессов. Хронический гнойный бронхит, частые бронхопневмонии приводят к формированию ателектазов, бронхиоло-бронхоэктазов, в более позднем возрасте возникают осложнения в виде пневмоторакса, легочного кровотечения. По мере прогрессирования патологических изменений в бронхолегочной системе нарастает вентиляционно-перфузионный дисбаланс, возникает гипоксия, легочная гипертензия и формируется хроническое легочное сердце. Все это ведет к нарастанию дыхательной и сердечнососудистой недостаточности, являющейся непосредственной причиной смерти больного.

Диагностика MB, как известно, базируется на наличии: хронического бронхолегочного процесса, кишечного синдрома, положительного потового теста, MB y сибсов. При этом достаточно сочетания любых двух из этих четырех признаков для постановки диагноза муковисцидоза. Недавно разработаны новые критерии диагностики MB, включающие два диагностических блока: 1) один из характерных клинических симптомов или случай муковисцидоза в семье, или положительный результат неонатального скрининга по иммунореактивному трипсину; 2) повышенная концентрация хлоридов пота (> 60 ммоль/л) или две идентифицированные мутации, или положительный тест по измерению разности назальных потенциалов (в пределах от –40 до –90 мВ). Диагноз считается достоверным, если присутствует хотя бы по одному критерию из каждого блока.

Важность ранней диагностики MB связана с тем, что ранняя адекватная терапия улучшает течение и прогноз заболевания, что позволяет избежать развития необратимых бронхолегочных поражений; своевременная коррекция нарушений ЖКТ предупреждает развитие гипотрофии; правильный ранний диагноз MB позволяет избежать ненужных, обременительных, дорогостоящих диагностических и терапевтических мероприятий; своевременное вовлечение родителей в лечебно-реабилитационный процесс существенно влияет на качество жизни данного контингента больных; своевременное решение проблемы пренатальной диагностики в перспективных и информативных семьях способствует так называемой первичной профилактике MB, уменьшая количество новых больных с этим серьезным заболеванием.

Диагноз муковисцидоза, как правило, подтверждается высоким уровнем натрия и хлора в поте. У большинства здоровых детей концентрации натрия и хлора в поте не превышают 40 ммоль/л, а в некоторых случаях не достигают и 20 ммоль/л. Если этот показатель имеет значения между 40 и 60 ммоль/л, потовую пробу следует повторить. При получении аналогичных повторных результатов постановка окончательного диагноза требует тщательного анализа всех клинических признаков у данного пациента. Хотя у большинства детей, больных муковисцидозом, концентрация хлора оказывается выше 80 ммоль/л, диагностическими считаются значения, превышающие 60 ммоль/л. У больных зрелого возраста с относительно легкими клиническими проявлениями диагноз MB устанавливается на основании повышенного содержания электролитов в поте потовых желез, подтвержденного серией повторных потовых проб, с учетом основных признаков заболевания, таких как: назальный полипоз, рецидивирующий панкреатит, азооспермия или бесплодие у мужчин, снижение фертильности у женщин, дефицит электролитов и цирроз печени. В последнее время становится все более доступным генетический анализ, позволяющий нередко решить проблему диагностики муковисцидоза. Положительная потовая проба является высокоспецифичным тестом для диагностики MB (золотой стандарт).

Очень низкая или не определяемая концентрация иммунореактивного трипсина указывает на экзокринную панкреатическую недостаточность, которая у большинства пациентов с MB отмечается на первом году жизни.

Для диагностики MB обычно не требуется исследования всех функций поджелудочной железы: все зависит от выраженности клинических признаков, позволяющих подозревать MB, и результатов потовой пробы. Однако перед назначением заместительной терапии панкреатическими ферментами необходимо провести копрологическое исследование и подтвердить наличие стеатореи (нейтральный жир).

Наиболее информативным и доступным на сегодняшний день следует считать тест на определение эластазы-1 в кале, который объективно отражает степень недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и не зависит от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами.

Необходимость ранней диагностики муковисцидоза определяется следующим:

1. Раннее начало лечения MB обеспечивает более высокий терапевтический эффект и улучшает прогноз заболевания.

2. Своевременная постановка диагноза вносит ясность в понимание родителями состояния ребенка и позволяет им и больному вовремя адаптироваться к тяготам, связанным с хроническим заболеванием.

3. Своевременная постановка диагноза позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребенка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика MB в последующие беременности).

4. Отсроченность диагноза, а следовательно, отсутствие адекватной терапии, может привести к развитию необратимых патологических изменений в легких.

5. Без лечения нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта могут привести к значительному отставанию в физическом развитии и недостаточности питания.

6. Несвоевременность постановки диагноза MB может быть сопряжена с излишними сложными, дорогостоящими диагностическими и лечебными мероприятиями, связанными с лечением осложнений MB.

Необходимо знать состояния, отличные от муковисцидоза, при которых потовая проба может быть пограничной или даже положительной:

— синдром приобретенного иммунодефицита;

— недостаточность функции надпочечников;

— псевдогипоальдостеронизм;

— адреногенитальный синдром;

— синдром Дауна;

— синдром Клайнфелтера;

— атопический дерматит;

— эктодермальная дисплазия;

— семейный холестатический синдром;

— фукозидоз;

— гликогеноз, тип II;

— недостаточность глюкозо-6-фосфатазы;

— гипотиреоз;

— гипопаратиреоз;

— семейный гипопаратиреоз;

— резко выраженная гипотрофия (кахексия);

— нервная анорексия;

— синдром Мориака;

— мукополисахаридоз;

— нефрогенный несахарный диабет;

— хронический панкреатит;

— гипогаммаглобулинемия;

— целиакия.

Характерные фенотипические проявления муковисцидоза:

1. Хронические бронхолегочные заболевания:

— Хроническая колонизация или инфекция Staphylococcus aureus, нетипируемая Haemophilius influenzae, мукоидная и немукоидная формы Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia.

— Хронический кашель и отделение мокроты.

— Персистирующие рентгенологические изменения в легких (бронхоэктазы, ателектазы, инфильтрация, гиперинфляция).

— Обструкция дыхательных путей, проявляющаяся свистом и эмфиземой.

— Полипы носа, патология гайморовых пазух, выявляемая рентгенологически или с помощью КТ.

— Симптом «часовых стекол» и «барабанных палочек».

2. Заболевания желудочно-кишеч-ного тракта и нарушения питания:

— Кишечные: мекониальный илеус, синдром дистальной интестинальной обструкции, выпадение прямой кишки.

— Панкреатические: недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы, рецидивирующий панкреатит.

— Хроническая патология печени с клиническими или гистологическими признаками очагового билиарного или мультилобулярного цирроза.

— Нарушения питания: дистрофия (белково-калорийная недостаточность), гипопротеинемия и отек, вторичные нарушения из-за дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К).

3. Синдром потери соли: острая солевая потеря с коллапсом, хроническим метаболическим алкалозом.

4. Урогенитальная патология: у мужчин обструктивная азооспермия как следствие двухстороннего отсутствия семявыносящих каналов.

У большинства пациентов первые симптомы MB выявляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи более позднего, вплоть до зрелого возраста, развития заболевания.

Муковисцидоз относится к полиорганным заболеваниям: по мере увеличения средней продолжительности жизни больных MB чаще регистрируются такие поздние проявления и осложнения, как сахарный диабет и тяжелая печеночная патология, которые ранее из-за небольшой продолжительности жизни больных считались нетипичными для MB.

Кроме того, у одних больных, несмотря на своевременную диагностику и адекватную терапию, поражение бронхолегочной системы быстро прогрессирует, у других обнаруживается более благоприятная динамика, и больные доживают до взрослого состояния. Однако точная прогностическая оценка исхода МВ невозможна даже в тех случаях, когда точно установлен тип мутации. По-видимому, решающая роль в отношении прогноза заболевания принадлежит другим генетическим и медико-социальным факторам. К числу последних можно отнести качество проводимой терапии, питание, образ жизни, соблюдение предписанного режима лечения и фактор случая — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции.

Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики исключения муковисцидоза:

1) в грудном возрасте:

— рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка;

— рецидивирующая или хроническая пневмония;

— отставание в физическом развитии;

— неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул;

— хроническая диарея;

— выпадение прямой кишки;

— затяжная неонатальная желтуха;

— соленый вкус кожи;

— тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде;

— хроническая гипоэлектролитемия;

— данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями;

— гипопротеинемия/отеки;

2) у детей дошкольного возраста:

— стойкий кашель с гнойной мокротой или без таковой;

— диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка;

— отставание в весе и росте;

— выпадение прямой кишки;

— инвагинация;

— хроническая диарея;

— симптом «барабанных палочек»;

— кристаллы соли на коже;

— гипотоническая дегидратация;

— гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз;

— гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени;

3) у детей школьного возраста:

— хронические респираторные симптомы неясной этиологии;

— Pseudomonas aeruginosa в мокроте;

— хронический синусит;

— назальный полипоз;

— бронхоэктазы;

— симптом «барабанных палочек»;

— хроническая диарея;

— синдром дистальной интестинальной обструкции;

— панкреатит;

— выпадение прямой кишки;

— сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами;

— гепатомегалия;

— заболевание печени неясной этиологии;

4) у подростков и взрослых:

— гнойное заболевание легких неясной этиологии;

— симптом «барабанных палочек»;

— панкреатит;

— синдром дистальной интестинальной обструкции;

— сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами;

— признаки цирроза печени и портальной гипертензии;

— отставание в росте;

— задержка полового развития;

— стерильность с азооспермией у лиц мужского пола;

— снижение фертильности у лиц женского пола.

Терапия

Лечение MB — трудная задача, требующая больших моральных и физических сил, времени и значительных материальных затрат прежде всего семьи и медицинского персонала, а также органов здравоохранения и социального развития.

Ежедневное лечение больных MB комплексное, оно включает:

— лечебную физкультуру (физиотерапия, кинезитерапия):

— муколитики и бронхолитики;

— антимикробную терапию;

— ферментотерапию препаратами поджелудочной железы;

— гепатотропные средства;

— витаминотерапию;

— диетотерапию;

— лечение осложнений MB.

1. Терапия бронхолегочных проявлений.

Патологические изменения в легких развиваются вторично, в результате формирования порочною круга: продукция вязкой слизи — обструкция — инфекция.

Терапия бронхиальной обструкции включает кинезитерапию, физические упражнения, применение бронхорасширяющих средств и муколитиков.

2. Кинезитерапия.

Применяются аутогенный дренаж, флаттер-терапия, активный цикл дыхания, дренажные положения тела, клопф-массаж, хаффинг, дыхание с положительным давлением на выдохе, дренаж с помощью фиксирующей ленты, занятия на гимнастических мячах и мини-батуте, тренировочные упражнения, ингаляционная респираторная техника, дыхательные игры, упражнения на расслабление и коррекцию грудной клетки, элементы спорта и подвижные игры.

3. Физические упражнения.

С раннего детства необходимо поощрять желание пациентов заниматься любыми видами спорта (волейбол, езда на велосипеде, танцы, лыжи, плавание и т.д.). Нет смысла заставлять детей заниматься тем, что не приносит им удовольствия. Ребенок должен выбрать тот вид спорта, который он считает интересным; чем больше он ему нравится, тем эффективнее результат. Физические упражнения облегчают очищение бронхов от вязкой мокроты и развивают дыхательную мускулатуру.

4. Муколитическая терапия.

Применение муколитических препаратов направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты при MB. В пульмонологической практике применяется несколько классов муколитических препаратов:

— Тиолы, способные своими сульфгидрильными группами разрывать прочные дисульфидные связи патологически вязкого геля мокроты: N-ацетилцистеин.

— Стимуляторы выработки легочного сурфактанта: амброксолгидрохлорид.

— ДНКаза гидролизует ДНК ядер распадающихся нейтрофилов — субстрата, во многом определяющего патологическую вязкость мокроты.

Следует помнить, что больным МВ противопоказаны средства, подавляющие кашель, в частности препараты с добавлением кодеина.

Все способы разжижения мокроты необходимо сочетать с удалением ее из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии.

5. Антибиотикотерапия.

С рождения больные с MB предрасположены к развитию бактериальной инфекции дыхательных путей. В ее основе лежит биологический механизм, связанный с генетически обусловленным дефектом синтеза трансмембранного регуляторного белка МВ. Вирусная инфекция повышает риск и обычно ускоряет развитие бактериальной инфекции.

Спектр бактериальных патогенов при MB остается на удивление ограниченным. В классическом варианте в раннем возрасте развивается стафилококковая, а в последующем инфекция, обусловленная H.influenzae и Р.aeruginosa. В последнее время возросла роль В.cepacia и обсуждается роль Stenotrophomonas maltophilia.

В настоящее время средняя продолжительность жизни больных MB увеличилась по сравнению с прошлыми десятилетиями и составляет 32 года, но она значительно ниже, чем у людей без MB. Основной причиной смерти являются дыхательные расстройства, вызванные хронической легочной инфекцией. У большинства больных эта инфекция впервые появляется в раннем возрасте. Продолжительность жизни очевидно больше у больных без хронической легочной инфекции. В США в случае отсутствия высева патогенных микроорганизмов из бронхиального секрета (в этом случае можно предположить отсутствие бактериальной инфекции) продолжительность жизни пациентов в среднем составляет 39 лет, у больных с хронической синегнойной инфекцией — 28 лет, при высеве Burkholderia cepacia — 6 лет. Прогрессирование бронхолегочного процесса нарастает после развития хронической синегнойной инфекции. Медленное (около 4 % в год) снижение показателей функции внешнего дыхания характерно для больных MB, однако у многих больных без хронической легочной инфекции показатели легочной функции остаются стабильными в течение многих лет.

Можно считать установленным, что применяемые в настоящее время различные режимы пероральной, ингаляционной и внутривенной антибиотикотерапии (AT) могут предупредить или задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей. При развившейся легочной инфекции применение адекватных режимов AT позволяет замедлить темп прогрессирования легочных расстройств.

Показания для назначения антибиотиков при MB. До настоящего времени нет единого мнения о том, как долго и как часто следует применять антибиотики у больных MB. Однако в последние годы в тактике антибактериальной терапии MB наметилась отчетливая тенденция к более раннему (при появлении первых признаков обострения бронхолегочного процесса) назначению антибиотиков и более длительному их применению, а также их применению с профилактической целью.

Основными клиническими симптомами обострения у больных MB являются: изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение количества мокроты и изменение ее характера, нарастание одышки, лихорадка, учащение пульса, ухудшение аппетита, снижение веса, снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких, показателей ФВД, признаки воспаления по данным лабораторных методов исследования. Важным является мнение врача, постоянно наблюдающего данного ребенка с MB, о появлении у больного признаков обострения бронхолегочного процесса.

Выбор антибиотика определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного MB, и их чувствительностью к антибиотикам. Забор бронхиального секрета для бактериологического исследования осуществляется при откашливании мокроты в стерильную посуду или при невозможности откашливания берется мазок из глубоких отделов задней стенки глотки. Микробиологический анализ мокроты у больных MB следует проводить не реже чем 1 раз в 3 месяца.

Особенности фармакокинетики антибиотиков при MB (увеличение системного клиренса, ускорение метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса, максимальная концентрация антибиотиков в сыворотке крови у больных MB ниже, чем при введении той же дозы препарата больным с другой патологией), внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства антибиотиков, часто встречающаяся у больных MB антибиотикоустойчивость микроорганизмов обусловливают необходимость введения высоких разовых и суточных доз антибиотиков.

Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus. Staphylococcus aureus является ведущим микробным агентом, высеваемым из бронхиального секрета больных MB первых лет жизни.

Имеются данные о том, что длительное профилактическое назначение пероральных противостафилококковых антибиотиков (флуклоксациллина, диклоксациллина) детям с MB позволяет приостановить развитие ранних проявлений поражения дыхательных путей. Это лежит в основе тактики постоянного профилактического применения противостафилококковых антибиотиков у детей первых лет жизни в ряде центров MB Америки и Западной Европы. В других же центрах MB с целью санации мокроты противостафилококковые антибиотики профилактически назначаются курсами по 2 и более недели только при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus.

При лечении обострения бронхолегочного процесса при MB, вызванного Staphylococcus aureus, частота курсов антибиотикотерапии продолжительностью обычно до 2 недель у разных больных может варьировать от 1–2 в год до очень частых повторных курсов с короткими интервалами между ними.

Чаще применяются противостафилококковые пероральные антибиотики (флуклоксациллин, оксациллин, цефалоспориновые антибиотики I–II поколения, макролиды, ко-тримоксазол, клиндамицин, фузидиевая кислота, рифампицин). При тяжелом обострении бронхолегочного процесса стафилококковой этиологии широко применяются флуклоксациллин, цефалоспориновые антибиотики I–II поколения парентерально. Антибактериальная активность против стафилококка и палочки инфлюэнции, фармакокинетические особенности лежат в основе успешного лечения тяжелого обострения бронхолегочного процесса введением цефтриаксона (роцефина) внутримышечно или внутривенно в дозе 50–80 мг/кг 1–2 раза в сутки. При обострении бронхолегочного процесса, вызванного метициллинорезистентным стафилококком, применяется ванкомицин внутривенно капельно медленно (табл. 1).

Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Haemophilus influenza. Haemophilus influenzae (палочка инфлюэнции) может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у больных MB. Высев ее может быть затруднен, так как для ее роста необходимы специальные питательные среды. Наличие Haemophilus influenzae можно предположить при выявлении в мазках мокроты большого числа грамотрицательных микроорганизмов при отсутствии их роста на обычных питательных средах. Бактериальная инфекция, обусловленная H.influenzae, часто развивается на фоне ОРВИ.

AT препаратами, активными в отношении H.influenzae, рекомендуется проводить профилактически при ОРВИ, при высеве H.influenzae из мокроты у больных MB без признаков обострения бронхолегочного процесса и при обострении бронхолегочного процесса, вызванного H.influenzae. Длительность курса AT обычно составляет 14 дней.

Применяется, согласно антибиотикограмме, один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве H.influenzae, рекомендуется проведение курса AT внутривенно.

Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa. В настоящее время не вызывает сомнения, что продолжительность жизни и ее качество у больных MB значительно улучшились с появлением новых антибиотиков (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов III–IV поколений, фторхинолонов, карбапенемов), активных против P.aeruginosa (табл. 2).

Антибиотикотерапия МВ при высеве из бронхиального секрета Р.aeruginosa проводится:

1) при обострении бронхолегочного процесса;

2) профилактически у больных без признаков обострения бронхолегочного процесса:

— при первых высевах из мокроты Р.aeruginosa с целью предупреждения развития хронической синегнойной инфекции;

— больным с хронической синегнойной инфекцией с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса.

Большинство антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся парентерально, обычно внутривенно. При внутривенной АТ больных с хронической синегнойной инфекцией следует руководствоваться следующими правилами:

1. Терапия обычно проводится 2 антимикробными препаратами в расчете на лучший клинический эффект в результате их синергидного действия и для уменьшения риска развития антибиотикорезистентности.

2. Для меньшей травматизации ребенка при внутривенном введении антибиотиков рекомендуется пользоваться внутривенными периферическими или центральными катетерами.

3. Аминогликозиды применяются в комбинации с цефалоспоринами III–IV поколений. Например, амикацин + цефтазидим или тобрамицин + цефтазидим или цефзулодин.

4. Другие комбинации выбираются на основании результатов антибиотикограммы и под контролем клинического ответа на лечение. Например, тобрамицин + пиперациллин или амикацин + тиенамицин, или цефтазидим + азтреонам.

5. Комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин, цефтазидим, цефепим, азтреонам, имипенем, меропенем и др.) не рекомендуется.

6. Применение высоких доз антибиотиков связано с трудностью достижения их терапевтических концентраций в мокроте, особенностями фармакокинетики антибиотиков при муковисцидозе, а также в связи со способностью мукоидных форм Р.aeruginosa образовывать пленку альгината, защищающую их от действия антибиотиков.

7. Аминогликозиды и пенициллины (или цефалоспорины) нельзя смешивать в одном флаконе или шприце во избежание их инактивации. Внутривенное введение этих препаратов (струйное или капельное) должно проводиться раздельно.

8. Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения антибиотикотерапии является возврат основных клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (веса больного, показателей функции внешнего дыхания, характера и количества отделяемой мокроты и т.д.) к исходному для данного больного уровню.

9. При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение может быть продолжено в амбулаторных условиях.

10. При использовании аминогликозидов рекомендуется проводить определение их уровня в крови через 48 часов после первого введения. При применении высоких доз аминогликозидов определение их концентрации в сыворотке крови необходимо повторять 1–2 раза в неделю.

11. Для избегания кумулятивного эффекта рекомендуется контроль за нефротоксичным и ототоксичным действием аминогликозидов.

12. Важно при проведении антимикробной терапии ориентироваться на чувствительность выделенного микроорганизма или ассоциации к антибиотикам. Однако следует помнить, что лабораторный тест на чувствительность не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию.

6. Терапия недостаточности поджелудочной железы.

У большинства больных MB обнаруживается недостаточность поджелудочной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипсина) в двенадцатиперстной кишке. При простом копрологическом исследовании выявляется выраженная стеаторея.

Панкреатические ферменты применяются во время еды — либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема перед едой и между первым и вторым блюдом. Панкреатические ферменты не следует назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой микротаблетки и микросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи или принимать целиком, не вскрывая, если ребенок уже достаточно большой и может проглотить капсулу.

Подбор доз панкреатических ферментов больным MB осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглиперидов в липидограмме стула). При подборе доз (ЕД по липазе) микросферических панкреатических ферментов для больных МВ можно пользоваться рекомендациями, приведенными в табл. 3 (J.M. Littlewood, 2000; Н.Ю. Каширская, 2001).

7. Диетотерапия.

Диета больных MB по составу должна быть максимально приближенной к нормальной, богатой белками, без ограничений в количестве жиров и предусматривать употребление доступных продуктов, имеющихся в каждом доме.

Считается, что количество калорий в рационе больного MB должно составлять 120–150 % от калоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35–45 % всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15 % — белком и 45–50 % — углеводами.

Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановления адекватной ассимиляции жира путем применения высокоэффективных современных панкреатических ферментов. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных пищевых добавок.

8. Витамины и микроэлементы.

Весьма важным компонентом комплексного лечения MB являются витамины. Жирорастворимые витамины (А, D, Е, К) и бета-каротин должны добавляться в пищу ежедневно всем больным с панкреатической недостаточностью. Пациенты с сохранной функцией поджелудочной железы обязательно должны получать витамин Е. Водорастворимые витамины, за исключением витамина В₁₂ при резекции кишки и витамина С, требующих повышенного количества, назначаются больным MB в обычных профилактических дозировках, рекомендуемых здоровым лицам соответствующего возраста.

Большинство больных MB нуждаются в дополнительном введении калия, натрия и хлора. Потребность в хлориде натрия возрастает во время обострения легочного процесса, при гипертермии, полифекалии, в условиях жаркого климата. Особенно следует обращать внимание на детей раннего возраста (до 2 лет), у которых может развиться синдром псевдо-Бартера, характеризующийся резким снижением электролитов и метаболическим алкалозом. В каждом конкретном случае следует индивидуально подбирать дозу после дополнительного обследования.

Новые технологии

Новые методы лечения MB связаны с разработкой и внедрением новых технологий, таких как:

— противовоспалительная терапия (применение средств, снижающих процессы воспаления и активность протеаз);

— фармакологическое моделирование ионного транспорта;

— восстановление функции белка МВТР;

— генная терапия.

Муковисцидоз явился одним из первых заболеваний, при котором начались разработки по генной терапии. Комплиментарная ДНК уже клонирована. Доказано, что ее внедрение в культуру пораженных клеток устраняет дефект хлорных каналов.

Перспективы генной терапии вселяют большие надежды по поводу лечения больных с этим тяжелым недугом.