Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (264) 2008 (тематический номер)

Холестаз — тяжелый, плохо поддающийся лечению синдром, характеризующийся уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку. Холестаз может быть внепеченочным и внутрипеченочным. В первом случае речь идет о механической желтухе, то есть об обструкции и/или механическом повреждении внепеченочных желчных путей. При отсутствии таких обструкции и повреждения холестаз является внутрипеченочным; он обусловлен нарушением образования и транспорта желчи в гепатоцитах или повреждением внутрипеченочных желчных протоков (или сочетанием этих механизмов) [15]. Наиболее выражен внутрипеченочный холестаз при первичном билиарном циррозе (ПБЦ), вторичном билиарном циррозе печени, первичном склерозирующем холангите (ПСХ); этот синдром наблюдается также при лекарственных алкогольных, вирусных хронических гепатитах (ХГ) и других заболеваниях печени (табл. 1, 2).

Формирование желчи состоит из пяти этапов, два из которых происходят внутрипеченочно: 1) захват из крови ряда ее компонентов (желчных кислот, билирубина, холестерина и др.) на уровне базолатеральной мембраны гепатоцитов; метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов; 2) выделение элементов желчи через каналикулярную (билиарную) мембрану гепатоцитов в желчные канальцы [1, 7]. Еще два этапа формирования желчи происходят в желчном пузыре и в тонкой кишке.

Из канальцев желчь поступает в экстралобулярные желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют долевые, а затем и общий желчный проток. Эпителий протоков секретирует бикарбонаты и воду, формируя окончательный состав желчи. Внутрипеченочный холестаз может развиваться на уровне гепатоцита или внутрипеченочных желчных протоков. В соответствии с этим выделяют следующие варианты внутрипеченочного холестаза: интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный) и канальцев (каналикулярный), а также экстралобулярный (дуктулярный), связанный с поражением внутрипеченочных желчных междольковых протоков [1].

Этиология и механизмы развития внутрипеченочного холестаза многофакторны. Так, гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз может быть обусловлен вирусными, алкогольными, лекарственными, токсическими поражениями печени, застойной сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, α₁-антитрипсиновая недостаточность и др.). Экстралобулярный холестаз имеет место при ПБЦ и ПСХ [11], билиарной атрезии, болезни Кароли и др. [1].

Большинство из перечисленных этиологических факторов приводят к снижению активности фермента S-аденозилметилсинтетазы, что ведет к нарушению продукции S-адеметионина. Последнее сопровождается нарушением биохимических процессов в гепатоците; в гепатоцеллюлярных мембранах снижается содержание фосфолипидов, падает активность Na⁺-K⁺-АТФазы и других белков-переносчиков, что нарушает текучесть мембран, а также захват и выведение компонентов желчи; уменьшаются клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.) [9], которые являются главными детоксикационными субстанциями, а также обладают выраженным антиоксидантным эффектом. Их дефицит в конечном итоге обусловливает цитолиз гепатоцитов при холестазах любого генеза [1].

Клинические проявления холестаза однотипны независимо от этиологии и механизмов его развития. В основе их формирования лежат три фактора: а) избыточное поступление элементов желчи в кровь; б) уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике; в) воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.

При регургитации желчи в кровь появляются такие симптомы, как кожный зуд, желтуха, ксантомы, ксантелазмы, темная моча, а также системные поражения: острая почечная недостаточность, развитие острых язв и эрозий в желудке, кровотечения, повышенный риск развития эндотоксемии и септических осложнений [1].

Кожный зуд связывают с повышением уровня желчных кислот в крови. Однако в терминальной стадии холестатических заболеваний печени при развитии печеночной недостаточности зуд уменьшается и даже исчезает, хотя концентрация желчных кислот в крови по-прежнему повышена. В связи с этим можно предположить, что зуд связан с веществами, синтезирующимися в печени и экскретирующимися в кровь. Зуд может на несколько лет предшествовать желтухе, в связи с чем больные безуспешно лечатся у дерматолога. В развернутой стадии заболевания зуд становится мучительным, нарастают явления интоксикации.

При осмотре больного определяются следы расчесов, ксантомы. Ксантомы обусловлены отложением липидов и развиваются параллельно их уровню в крови. Обычно появлению ксантом предшествует длительная гиперхолестеринемия. Разновидность ксантом — ксантелазмы — представляют собой плоские или слегка выступающие мягкие образования желтого цвета, обычно вокруг глаз. Ксантомы могут также наблюдаться в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине. Туберозные ксантомы появляются позднее и обнаруживаются на разгибательных поверхностях, особенно в области лучезапястных, локтевых, коленных суставов, лодыжек, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Сухожильные влагалища поражаются редко. Могут поражаться кости, иногда периферические нервы [5]. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени.

При объективном исследовании холестаз проявляет себя также желтухой с зеленоватым оттенком, участками гиперпигментации кожи. Такие участки в сочетании с сухостью кожи создают впечатление «шагреневой кожи».

Дефицит желчи в кишечнике сопровождается стеатореей, синдромом мальабсорбции, дефицитом жирорастворимых витаминов, нарушением минерализации костей [1].

Постоянное присутствие в избыточном количестве компонентов желчи в гепатоцитах и канальцах приводит к их некрозу и развитию признаков печеночно-клеточной недостаточности. Если холестаз не разрешается, то через 3–5 лет формируется цирроз печени (ЦП) с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии [1].

Печень обычно увеличена, а ее пальпаторные свойства, как и при цитолизе, зависят от нозологической единицы. Спленомегалия не характерна, развивается поздно, даже при билиарных циррозах.

Холестаз имеет яркие биохимические проявления. Принцип изменений сводится к тому, что в крови повышается содержание тех веществ, которые должны выводится желчью:

— экскреторные ферменты;

— ЩФ↑;

— 5-нуклеотидаза↑;

— ГГТ↑;

— холестерин↑;

— β-липопротеиды↑;

— фосфолипиды↑;

— связанный билирубин↑;

— желчные кислоты↑.

Так, например, в крови повышается уровень экскреторных ферментов, главным из которых является щелочная фосфатаза (ЩФ). В норме эти ферменты синтезируются гепатоцитом и экскретируются желчью, то есть концентрация их в желчи значительно выше, чем в крови или в содержимом гепатоцитов. При нарушении оттока желчи, но продолжении ее образования неизбежно наступает холемия, то есть повышение содержания элементов желчи в крови, в том числе ЩФ. Таким же образом объясняется повышение содержания в крови желчных кислот, холестерина, прямого билирубина, γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ). Эти биохимические проявления характерны для любого холестаза — и внутрипеченочного (ХГ, ЦП), и внепеченочного (механическая желтуха, склерозирующий холангит). Поэтому биохимические сдвиги не помогают в дифференциальной диагностике этих заболеваний.

Следует также учитывать следующее. Повышение уровня ЩФ в сыворотке крови может наблюдаться при ряде физиологических состояний (период роста, II и III триместры беременности), при переливании плацентарного альбумина, а также при заболеваниях костей (болезнь Педжета, остеомаляция, переломы, асептические некрозы, опухоли, метастатические поражения), при гипертиреозе, гиперпаратиреозе, акромегалии, цистаденоме поджелудочной железы, злокачественной лимфоме и других опухолях, сердечной недостаточности. В то же время в редких случаях при наличии признаков холестаза уровень ЩФ может быть нормальным или даже низким. Это связано с несколькими причинами: врожденная гипофосфатемия, дефицит магния и цинка, которые необходимы для активации фермента, пернициозная анемия, гипотиреоз, кахексия, лечение антикоагулянтами. Следует отметить, что у пожилых больных отмечается более низкий уровень ЩФ, чем у молодых. Повышение ГГТ является довольно специфичным и постоянным признаком внутрипеченочного холестаза. В то же время при высоком уровне ЩФ и нормальном ГГТ следует предполагать или наличие внепеченочных причин повышения ЩФ, или врожденных дефектов метаболизма желчных кислот [1].

Конъюгированная гипербилирубинемия является специфичной для холестаза в том случае, если одновременно отмечается повышение уровня ЩФ. Однако гипербилирубинемия выявляется непостоянно, и ее наличие свидетельствует о тяжелом поражении гепатоцитов или желчных протоков. В то же время нормальный уровень билирубина не исключает холестаз.

Гиперхолестеринемия является частым, но непостоянным признаком холестаза. Помимо холестаза она свидетельствует о сохранности синтетической функции гепатоцитов. При выраженных паренхиматозных поражениях печени, а особенно при развитии ЦП, содержание холестерина в крови падает. Низкий уровень холестерина при холестатических поражениях печени является неблагоприятным прогностическим признаком. При внутрипеченочном, так же как и при внепеченочном, холестазе отмечается гиперлипидемия за счет липопротеидов низкой плотности (α₂- и β-фракции) и особых Х-липопротеидов [1].

Из-за мальабсорбции жиров в копрограмме выявляют стеаторею.

При морфологическом исследовании печени выявляются признаки собственно холестаза (стаз билирубина в гепатоцитах, канальцах и клетках Купфера, легкие дистрофические изменения гепатоцитов, некоторые из них могут быть окружены мононуклеарными клетками, инфильтрация в стенках и вокруг внутри-, междольковых и септальных желчных протоков, нарушение целостности их базальной мембраны, пролиферация эпителия холангиол, перидуктальный фиброз, который затем распространяется шире с формированием ЦП), а также признаки, отражающие этиологические и патогенетические механизмы, приведшие к развитию холестаза (дистрофия, некрозы гепатоцитов, инфильтрация внутридольковая и/или портальная, нарушение архитектоники печени и др.) [1].

Опишем детальнее морфологические изменения печени, характерные для ее тяжелых холестатических заболеваний — ПБЦ и ПСХ, также приводящего к ЦП (вторичному билиарному).

Гистологически ПБЦ представляет собой хронический негнойный деструктивный холангит, течение которого делят на 4 стадии. Стадия 1 характеризуется воспалительной деструкцией междольковых и септальных желчных протоков диаметром до 100 мкм. Изменения часто имеют фокальный характер. Наблюдается выраженное воспаление, сопровождающееся некрозами перидуктулярной области. Инфильтраты портальных трактов представлены преимущественно лимфоцитами с небольшими включениями нейтрофилов и/или эозинофилов. Паренхима печеночной дольки на этой стадии обычно остается интактной. В стадии 2 воспалительный инфильтрат распространяется из портального тракта в центр дольки с формированием ступенчатых некрозов. Деструкция желчных протоков сопровождается их пролиферацией. Стадия 3 характеризуется фибротическими изменениями без образования регенераторных узлов. Сохраняются портальные и центролобулярные инфильтраты. Стадия 4 представляет собой ЦП с нарушением долькового строения печени и формированием регенераторных узлов на фоне выраженных фибротических изменений [2].

Изменения внепеченочных и крупных внутрипеченочных протоков при ПСХ характеризуются утолщением и фиброзированием стенки в сочетании со смешанными воспалительными инфильтратами; нередко наблюдается деформация протоков с участками расширения и сужения их просвета; изменения мелких внутрипеченочных протоков на ранних стадиях представлены пролиферацией и отеком в одних портальных трактах и исчезновением в других, часто в сочетании с фиброзирующим перихолангитом (симптом «луковичной шелухи»). Поздние стадии ПСХ характеризуются прогрессированием фиброзных изменений, ведущих к трансформации желчных протоков в соединительнотканные тяжи. Проявления заболевания, связанные с паренхимой печени, не дают дополнительной информации, но имеют прогностическое значение. По аналогии с ПБЦ изменения паренхимы при ПСХ имеют 4 стадии: портальную, перипортальную, септальную и цирротическую [2].

УЗИ и эндоскопическая ретроградная холангиография позволяют исключить внепеченочный холестаз (билиарную гипертензию), но при внутрипеченочном холестазе эти методы малоинформативны, так же как сцинтиграфия печени.

При УЗИ в случае внутрипеченочного холестаза возможно выявление повышения эхогенности стенок внутрипеченочных желчных протоков, сужение их просвета. Проведение внутривенной холеграфии при выраженной гипербилирубинемии любого происхождения неинформативно. При ретроградной холангиографии при ПБЦ определяются сужение внутрипеченочных желчных ходов, участки расширения или неизмененные протоки. Однако внепеченочные желчные ходы всегда нормальны (они изменяются не при ХГ и ЦП, а, например, при ПСХ). Вследствие дефицита витамина D развиваются выявляемые рентгенологически остеопороз (затем остеомаляция), патологические переломы.

Лечение холестаза в основном патогенетическое. Оно направлено на улучшение транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до просвета кишки, что способствует уменьшению клинических проявлений.

Этиотропное лечение возможно при внепеченочном холестазе (оперативное устранение обструкции) и реже — при внутрипеченочном (трансплантация печени).

Наиболее эффективным средством при холестазе является урсофальк — урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Этот препарат сам является гидрофильной желчной кислотой. Но в отличие от токсичных гидрофобных желчных кислот урсофальк не токсичен. При приеме урсофалька по механизму обратной связи уменьшается продукция собственных токсических желчных кислот, то есть они «вытесняются» урсофальком, и зуд уменьшается.

УДХК была обнаружена в желчи бурого медведя (что нашло отражение в ее названии: ursus — медведь) 100 лет назад. В китайской и японской медицине на протяжении многих веков желчь бурого медведя традиционно применялась для лечения различных заболеваний. В 1954 году был описан метод синтеза УДХК, а в 1975 году — действие УДХК на желчь (десатурация желчи, растворение мелких холестериновых камней). С того времени препарат применяется для лечения желчнокаменной болезни. В процессе лечения этого заболевания отметили улучшение «печеночных» биохимических показателей, что и явилось основанием расширения терапевтических возможностей УДХК и ее назначения при холестатических заболеваниях печени [3].

Механизмы действия урсофалька окончательно не изучены. Накопленные на сегодняшний день данные позволяют сгруппировать их следующим образом [2, 3].

Антихолестатический эффект:

— подавление секреции токсических желчных кислот в желчь за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;

— стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой α-протеинкиназы, вызывающая уменьшение концентрации гидрофобных желчных кислот.

Холеретический эффект: индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.

Цитопротективный эффект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам.

Антиапоптотический эффект: снижение концентрации ионизированного Са в клетках, предотвращающее выход цитохрома С из митохондрий и блокирующее в свою очередь активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов [10].

Иммуномодулирующий эффект: уменьшение экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах, что снижает их аутоиммунность; снижение продукции противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1, -6, интерферона γ).

Гипохолестеринемический эффект: снижение всасывания холестерина в кишечнике; синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь.

Литолитический эффект: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней.

Урсофальк считают препаратом выбора в лечении многих холестатических заболеваний печени, в частности ПБЦ. Его длительный прием приводит к уменьшению зуда, желтухи, асцита, снижению билирубина и трансаминаз [4]. На фоне терапии урсофальком значительно дольше не требовалась трансплантация печени больным ПБЦ. В мультицентровых испытаниях в США наблюдаемая выживаемость пациентов с ПБЦ после двух лет терапии урсофальком значительно превосходила прогнозируемую [6].

Урсофальк назначают по 500–750 мг в сутки длительно. Серьезных побочных эффектов не отмечается. Возможно небольшое послабление стула. Препарат противопоказан при острых воспалительных заболеваниях желчных путей, его нельзя сочетать с холестирамином из-за блокирования им всасывания урсофалька.

Гептрал (S-адеметионин) — биологически активное вещество, которое присутствует во всех тканях организма, но в наивысшей концентрации — в печени. Он участвует в двух важных биохимических процессах в каждой клетке организма: трансметилировании и транссульфурировании. В результате лечения гептралом нормализуется текучесть (проницаемость) клеточных мембран, повышается активность Na⁺-К⁺-АТФазы, увеличивается энергетический потенциал клетки и таким образом улучшается захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и выделение в канальцы. В клетках увеличивается синтез и содержание тиолов (глутатиона, таурина, сульфатов), которые обладают защитным действием от цитотоксического эффекта свободных радикалов, желчных кислот и других токсических компонентов, поступающих в гепатоцит или образующихся в нем, в том числе и биологических субстанций, ответственных за появление кожного зуда (пруритогенов).

Гептрал назначается вначале парентерально по 5–10 мл (400–800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10–14 дней, а затем по 400–800 мг (1–2 таблетки) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения составляет в среднем 2 мес. Препарат не следует назначать при азотемии, в первые 6 мес. беременности. Учитывая, что гептрал обладает антидепрессивным и тонизирующим эффектом, его не рекомендуется принимать перед сном. Препарат эффективен также при алкогольной абстиненции [1, 10].

Несколько препаратов, вмешиваясь в обмен желчных кислот на различных этапах, снижают их синтез, а значит, и зуд. К таким средствам относятся рифампицин, метронидазол, налоксон, налмефен (последние два препарата — антагонисты наркотических анальгетиков), фенобарбитал, снотворный препарат пропофол. Однако назначение рифампицина опасно из-за его возможной гепатотоксичности. Рекомендуют другой микросомальный индуктор — флумецинол [2].

Целесообразно назначение препаратов, связывающих желчные кислоты в просвете кишки и тем самым препятствующих их всасыванию в кровь. Один из эффективных препаратов этой группы — холестирамин — назначается по 10–16 г в сутки (по 1 чайной ложке 3–4 раза в день). Аналогичным эффектом обладает билигнин (15–30 г в сутки). При отсутствии этих препаратов можно назначить гидроокись алюминия, энтеросорбенты (карболонг, энтеросгель, энтеродез и др.). В крови желчные кислоты связывает зиксорин при приеме 1–2 капсул (100–200 мг) 3 раза в день 7–10 дней.

Новое направление в лечении холестаза — блокирование 5НТ₃-серотониновых рецепторов. Представителем антагонистов этих рецепторов является ондансетрон. Однако достаточного опыта применения этого препарата еще не накоплено.

Симптоматическое лечение при зуде представляет собой обработку кожи различными средствами, содержащими анестезин, новокаин. В настоящее время эффективность антигистаминных препаратов при зуде считают сомнительной [2].

Более сложен вопрос о целесообразности применения кортикостероидов и цитостатиков при холестазе. Они в ряде случаев показаны при сочетании холестаза с выраженным невирусным цитолизом или с иммуновоспалительным синдромом. В частности, изучение эффективности циклоспорина А в крупных европейских испытаниях при первичном билиарном циррозе не подтвердило предотвращения гистологического прогрессирования или изменения продолжительности жизни больных. Высокая частота возникновения побочных эффектов (артериальная гипертензия, ухудшение функции почек) не позволяет рекомендовать препарат для лечения ПБЦ. Азатиоприн, хлорамбуцил, малотилат, D-пеницилламин также не рекомендуются для лечения ПБЦ ввиду отсутствия четкого влияния на прогрессирование заболевания и наличия существенных побочных эффектов. Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю положительно влияет на клинические проявления, уровень билирубина и активность ЩФ крови, но не изменяет прогноза заболевания при высокой вероятности побочных эффектов. Колхицин также улучшает биохимические показатели при ПБЦ, но не влияет на холестаз, гистологическое прогрессирование и выживаемость больных [6].

Кортикостероиды в дозе 30 мг/сут. в течение 8 недель с постепенным снижением дозы до 10 мг/сут. способствуют временному ослаблению зуда, утомляемости, снижению активности трансаминаз, уровня IgG при ПБЦ, но не влияют на показатели билирубина крови. Кортикостероиды снижают воспалительную реакцию по данным гистологического анализа печени, но не влияют на уровень смертности больных ПБЦ. То есть кортикостероиды имеют потенциальную ценность для лечения данного заболевания, но побочные эффекты не позволяют проводить длительную терапию [6].

Длительный прием кортикостероидов усугубляет остеопороз, риск которого снижается при комбинации этих препаратов с бифосфонатами [6]. Исключением в отношении опасности развития остеопороза является будесонид — кортикостероид второго поколения с низкой системной активностью, 90 % которого задерживается печенью, в связи с чем препарат не оказывает системного действия [2]. Препарат обладает в 15 раз более высокой аффинностью к кортикостероидным рецепторам, чем преднизолон, и при этом имеет минимальное количество побочных эффектов [2].

Таким образом, современная стратегия лечения ПБЦ представлена на рис. 1.

При холестазе показана также инфузионная терапия для дезинтоксикации.

При нарушении печеночно-клеточного этапа формирования желчи нецелесообразно назначать желчегонные препараты холеретического действия, так как они, стимулируя желчеобразование, не улучшают экскрецию желчи. Это может усилить зуд, тем более что многие желчегонные (аллохол, холензим и др.) сами содержат желчные кислоты и поэтому могут способствовать росту их уровня в крови. Холеретики (преимущественно растительные стеролы и содержащие желчные кислоты) могут быть полезны при изменении каналикулярного этапа формирования желчи (нарушение тока желчи в результате уменьшения диффузии воды в каналикулах), дуктулярного этапа (повреждение эпителия желчных протоков в результате иммунологических расстройств, токсических воздействий, снижение продукции секретина), при нарушении пузырного этапа (изменение концентрационной и сократительной функций желчного пузыря, дефицит желчных кислот и органических анионов в желчи, дисфункция сфинктера Одди), при нарушении интестинального этапа формирования желчи (избыточное выделение желчных кислот с калом при нарушении их всасывания) [7]. Холекинетики при внутрипеченочном холестазе не противопоказаны, но патогенетически они при ХГ и билиарных ЦП не обоснованы. Необходимость в назначении холекинетиков может возникнуть при дисфункции желчного пузыря и сфинктера Одди, а также при сопутствующем холецистите. Следует помнить, что эссенциале Н может усугублять проявления холестаза из-за повышения уровня фосфолипидов в крови.

У некоторых больных оказываются эффективными плазмаферез (особенно если кожный зуд сочетается с гиперхолестеринемией), а также ультрафиолетовое облучение по 9–12 мин в сутки.

При дефиците желчных кислот в кишечнике и наличии стеатореи ограничивают нейтральный жир в пище до 40 г/сут., добавляют растительные жиры. Редуцирование стеатореи может быть достигнуто назначением ферментных препаратов с высоким содержанием липазы, но без желчных кислот, выпускающихся в микротаблетированной форме. Дополнительно назначаются жирорастворимые витамины per os: витамин К — 10 мг/сут., витамин А — 25 000 МЕ/сут., витамин D — 400–4000 МЕ/сут., а при необходимости и их внутримышечное введение. Учитывая, что витамин Е плохо всасывается, его целесообразно вводить внутримышечно по 10 мг/сут. Потребность в витаминотерапии и продолжительность лечения определяются выраженностью гиповитаминоза и тяжестью холестаза [1].

При симптомах остеопороза используют витамин D₃ — 50 000 МЕ 3 раза в неделю per os или 100 000 МЕ внутримышечно 1 раз в месяц в сочетании с препаратами кальция до 1,5 г в сутки в виде быстрорастворимых таблеток кальций-сандоз форте или глюконата кальция. При выраженных болях в костях назначается глюконат кальция внутривенно капельно 15 мг/кг в 500 мл 5% раствора глюкозы или декстрозы, ежедневно в течение недели. Больные должны употреблять обезжиренное молоко (источник кальция), пребывать достаточное время на солнце или использовать разумные дозы ультрафиолетового облучения (источник витамина D) [1].

Определенную эффективность имеет оперативное лечение — дренирование холедоха с отводом желчи из кишечника. Не поступая в кишку, естественно, прямой билирубин и желчные кислоты изымаются из энтерогепатической циркуляции, поэтому желтуха и зуд уменьшаются. Однако это — паллиативная мера, которую можно заменить назначением холестирамина.