Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (264) 2008 (тематический номер)

К метаболическому синдрому (понятие введено М. Hanefeld, 1991), представляющему в настоящее время одну из наиболее приоритетных и социально значимых проблем медицины, приковано пристальное внимание широкого круга специалистов всего мира: эндокринологов, кардиологов, терапевтов, врачей общей практики и др. Это обусловлено, в первую очередь, высокой распространенностью данного синдрома, которая в России и других странах приобретает характер эпидемии, достигая уровня 25–35 % и выше среди взрослого населения. Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, то есть при соответствующем лечении можно добиться уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой — предшествует возникновению сахарного диабета (СД) 2-го типа и болезней, в основе которых лежит атеросклероз (ИБС, инфаркт миокарда, церебральный инсульт), являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности. Таким образом, все заметнее начинает сказываться влияние метаболического синдрома на показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [10].

Представление о метаболическом синдроме было в основном сформировано более 50 лет назад. Однако в качестве своего рода точки отсчета современных научных представлений принят 1988 год, когда G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и артериальную гипертензию (АГ), под названием синдрома X. Он же впервые выдвинул гипотезу о том, что нарушения, объединенные рамками синдрома, связаны единым происхождением: инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, при этом отметил важность описанных изменений как своеобразной предтечи сердечно-сосудистых заболеваний, оказывающих наиболее отрицательное влияние на продолжительность и качество жизни современного человека в индустриально развитом обществе и способствующих прежде всего развитию ишемической болезни сердца. Крайне важным для оценки состояния проблемы явилось то, что G. Reaven отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Указанным критериям не противоречит предложение J. Kaplan, который, введя в 1989 г. понятие «смертельный квартет», определил абдоминальное ожирение наряду с нарушением толерантности к глюкозе, артериальной гипертензией и гипертриглицеридемией в качестве облигатной составляющей синдрома. Более поздние работы G. Reaven и других исследователей показали и подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями (в частности, гиперурикемией), которые в большинстве своем являются факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа и атеросклеротических и дисметаболических заболеваний [17]. Клиническое значение метаболических и гормональных нарушений, объединенных рамками синдрома, обусловлено тем, что их сочетание резко ускоряет развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.

В 1998 году решением рабочей группы ВОЗ дано определение метаболическому синдрому Х как комплексу метаболических и гемодинамических нарушений, основным клиническим проявлением которого является резистентность к инсулину с гиперинсулинемией, снижением толерантности к углеводам и возможным сахарным диабетом 2-го типа, дислипидемией (триглицеридемией, снижением липопротеидов высокой плотности), нарушением гемостаза (склонность к тромбообразованию), артериальной гипертензией, а также висцеральным ожирением. Согласно рекомендациям ВОЗ 2002 г., определены критерии метаболического синдрома:

— индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м²;

— уровень триглицеридов — более 1,7 ммоль/л (более 150 мг/дл);

— содержание ЛПВП для мужчин — менее 0,9 ммоль/л (менее 35 мг/дл), для женщин — менее 1 ммоль/л (менее 39 мг/дл);

— АД — выше 140/90 мм рт.ст.;

— микроальбуминурия.

В настоящее время пересмотрены и утверждены более жесткие критерии метаболического синдрома в связи с тем, что он представляет довольно сложную клиническую ситуацию, требующую немедленного врачебного вмешательства с целью предотвращения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Согласно американским критериям метаболического синдрома, принятым в 2003 году, диагноз метаболического синдрома ставится, если у пациента обнаруживаются три из следующих признаков:

— абдоминальное ожирение (окружность талии: для мужчин — более 102 см, для женщин — более 88 см);

— уровень триглицеридов — более 1,7 ммоль/л (более 150 мг/дл);

— содержание ЛПВП: для мужчин — менее 1 ммоль/л (менее 40 мг/дл), для женщин — менее 1,3 ммоль/л (менее 50 мг/дл);

— АД — выше 130/85 мм рт.ст.;

— показатель глюкозы натощак — 110 мг/дл;

— неалкогольный стеатогепатит.

Утвержденные новые критерии предусматривают более широкое выявление этого синдрома. Показано, что у таких пациентов неблагоприятный прогноз и в плане развития тяжелой сердечно-сосудистой патологии, и в плане летального исхода. Показатели смертности у них в 2–3 раза выше, чем в общей популяции. Важно, что в американских критериях первой нозологической формой, развивающейся на фоне изменения лабораторных и клинических показателей, является неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В настоящее время для диагностики метаболического синдрома используются новые критерии, принятые Международной диабетической ассоциацией в апреле 2005 г. Они подразумевают более жесткие показатели по ожирению и уровню гипергликемии натощак:

— абдоминальное ожирение (окружность талии: мужчины — более 94 см, женщины — более 80 см);

— триглицериды — более 1,7 ммоль/л (150 мг/дл);

— ХС ЛВП: мужчины — более 1,0 ммоль/л, женщины —1,2 ммоль/л;

— АД — более 130/85 мм рт.ст.;

— гликемия — более 5,6 ммоль/л или НТГ.

До настоящего времени дискутируется причинность метаболических нарушений в патогенезе синдрома Х. Одни авторы считают, что наследственная предрасположенность к инсулинорезистентности и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и тканевой инсулинорезистентности и как следствие этого — компенсаторной гиперинсулинемии. С одной стороны, гиперинсулинемия сначала снижает чувствительность, а затем блокирует инсулиновые рецепторы, вследствие чего поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью. Это еще больше усиливает инсулинорезистентность. С другой стороны, гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Образуется порочный круг. Постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе. Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения алиментарного генеза является причиной инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты (СЖК) непосредственно в воротную вену печени. Их высокая концентрация подавляет поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной инсулинорезистентности.

Кроме того, существуют исследования, показывающие развитие метаболического синдрома вследствие длительного течения эссенциальной артериальной гипертензии, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию инсулинорезистентности. В основе патогенеза АГ при метаболическом синдроме лежит инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия. Основными механизмами, приводящими к повышению АД при метаболическом синдроме, являются гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почек и вызывающая повышение сердечного выброса; активация симпатической нервной системы, также вызывающая рост сердечного выброса и приводящая к спазму периферических сосудов и повышению общего периферического сопротивления сосудов. Под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ — эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота.

Кроме того, в последнее время обсуждается еще одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно которой рост АД обусловлен повышением уровня лептина у этих больных. Лептин является гормоном, синтезируемым адипоцитами висцеральной жировой ткани, и его уровень тесно коррелирует с индексом массы тела. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, который тесно связан с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого приводит к активации симпатической нервной системы. Кроме того, следует иметь в виду, что при дислипидемии, которая имеется у пациентов с метаболическим синдромом, могут возникать атеросклеротические изменения почечных артерий, приводящие к развитию реноваскулярной АГ.

Весьма важным представляется выделение группы ранних признаков метаболического синдрома, которые с высокой вероятностью свидетельствуют о наличии нарушений обмена веществ, трансформирующихся в ближайшем будущем в известные клинические компоненты «смертельного квартета». Выявлены корреляции между инсулинорезистентностью и нарушениями системы гемостаза. Установлена частая взаимосвязь нарушений липидного и углеводного обмена, обусловленных инсулинорезистентностью, с гастроэнтерологическими заболеваниями (язвенной болезнью, хроническим гастродуоденитом, панкреатитом, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, синдромом раздраженного кишечника). Пищеварительный тракт является своеобразной ареной сражения, где уже на ранних стадиях разворачиваются основные патогенетические механизмы формирования компонентов метаболического синдрома. Морфогенез различных заболеваний, связанных с патологией липидного обмена, во многом обусловлен нарушениями взаимодействия гепатоцитов с обеспечивающей его функции системой синусоидальных клеток и нарушением кооперативных связей в самой этой системе. Патология билиарного тракта у больных с метаболическим синдромом составляет 41,9 %, патология «второго сердца» — печени — 64 %. Именно печень является одним из главных органов-мишеней при метаболическом синдроме. Наибольшее значение для клинической практики имеет факт многочисленных патогенетических параллелей между развитием метаболического синдрома и неалкогольным стеатогепатитом. Пациенты с метаболическим синдромом имеют максимальный риск развития жировой болезни печени и, как следствие, стеатогепатита, который выявляется в 37,5 % случаев [7]. Возможность развития патологических изменений печени у пациентов, страдающих метаболическим синдромом, описана давно. Отражением этого стало появление в клинической практике терминов «диабетический гепатоз» и «жировой гепатоз». Еще в 1884 г. Frerichs изучал изменения, происходящие в печени у больных «сахарной болезнью», а в 70-х гг. прошлого века постулировался факт возможной трансформации жировой дистрофии печени в цирроз. Но лишь в 1980 г. Ludwig, наблюдая характер изменений печени у больных ожирением и сахарным диабетом без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах, сформулировал понятие неалкогольного стеатогепатита [16].

Распространенность неалкогольной жировой инфильтрации печени в различных странах Европы составляет 10–24 % в общей популяции населения, 57–74 % — среди тучных людей и приблизительно у 11 % пациентов, которым проводят биопсию печени в связи с повышенным уровнем трансаминаз сыворотки крови [6, 11]. В действительности распространенность НАСГ может быть еще выше среди больных без клинической симптоматики, не употребляющих алкоголь в значительных количествах, если при этом отсутствуют серологические маркеры вирусных гепатитов. Так, многие больные с повышенной активностью печеночных ферментов в крови и отрицательными результатами неинвазивных исследований могут иметь НАСГ. Есть сообщения о случаях НАСГ, выявляемых в возрасте 10–20 лет [8]. Так, в странах Евросоюза он обнаруживается у 2,6 % детей, в то время как у детей с избыточной массой тела — в 22,5–52,8 % случаев.

Неалкогольный стеатогепатоз — заболевание, характеризующееся жировой дистрофией печеночных клеток, патологическим внутри- и/или внеклеточным отложением жировых капель. Между тем актуальность изучения СГ связана прежде всего с высокой вероятностью трансформации последнего в НАСГ, с последующим переходом в фиброзные изменения и цирротическим перерождением. НАСГ — самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени. Основными проявлениями метаболического синдрома, ассоциированными с НАСГ, являются ожирение, сахарный диабет 2-го типа и гиперлипидемия, диагностируемая у 20–80 % больных НАСГ. Нередко при стеатозе печени, развивающемся на фоне СД, наблюдаются нарушения со стороны желчевыделительной системы, реализующиеся в развитии хронического холецистита, дискинезии желчного пузыря, желчнокаменной болезни.

Основной причиной развития неалкогольного стеатогепатита является повышенное содержание в печени свободных жирных кислот. В соответствии с последними представлениями о патогенезе данного заболевания выделяют 2 этапа его развития. 1-й этап (теория «первого толчка») — накопление липидов (триглицеридов) в гепатоцитах, то есть формирование собственно стеатоза. 2-й этап (теория «второго толчка») — развитие воспаления и формирование собственно стеатогепатита [3, 4, 11, 12]. Принято считать, что 2-й этап заболевания является наиболее важным, поскольку факт воспаления, его интенсивность и степень фиброза ткани печени в большей степени определяют характер течения болезни и ее прогноз. Выделяется 2 основных механизма развития воспалительной реакции в печени: NADP-H-стимулированное перекисное окисление липидов и α-ФНО-опосредованный механизм. Первый механизм связан с закислением цитозоля гепатоцитов в результате избыточного поступления жирных кислот и нарушением равновесия между β-окислением и энергопотреблением клетки. Второй механизм обусловлен синдромом избыточного бактериального роста в целом и поступлением значительного количества токсинов в систему воротной вены. В свою очередь, бактериальные экзотоксины являются пусковым механизмом для α-ФНО-опосредованной воспалительной реакции в печени. Чаще всего НАСГ протекает доброкачественно и бессимптомно, однако в целом ряде случаев развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность [15].

Принято считать, что чаще всего (в 69–100 % случаев) НАСГ сочетается с ожирением [9]. Показатель массы тела большинства таких больных превышает идеальный на 10–40 %. В случае превышения массы тела на 10–20 % риск возникновения сахарного диабета 2-го типа на 44% выше, чем у людей, имеющих нормальную массу тела. Абдоминальный тип ожирения является наиболее характерным атрибутом развития СГ и НАСГ. Его особенность заключается в том, что здесь активно протекают метаболические процессы. Это обусловлено высокой плотностью рецепторов к катехоламинам, соматотропному гормону, половым гормонам, гормонам щитовидной железы и малым количеством рецепторов к инсулину. Низкая концентрация рецепторов инсулина в абдоминальной жировой ткани способствует повышению продукции свободных жирных кислот, увеличению уровня триглицеридов сыворотки крови и закономерному развитию процесса атерогенеза. Необходимо отметить, что жировая ткань является своеобразным эндокринным органом и секретирует значительное количество гормонов, многие из которых прямо или опосредованно влияют на инсулиновую резистентность и, естественно, на эффективность проводимой терапии. Данный факт имеет прямое влияние на развитие и скорость прогрессирования патологических изменений в печени. Так, было установлено, что чувствительность к инсулину снижается более чем на 40 % при превышении индивидуумом идеальной массы тела на 35–40 %.

В то же время, по различным данным, в 2,7–9,0 % случаев НАСГ наблюдается у людей с нормальной массой тела, а B. Bacon et al. [13] выявили ожирение всего у 39 % больных с НАСГ. В большинстве случаев степень ожирения не коррелирует со степенью жирового гепатоза. Кроме того, быстрое снижение массы тела (повышенная мобилизация свободных жирных кислот из жировых депо), а также формирующийся при этом синдром мальабсорбции (дефицит поступления пищевых факторов: метионина, холина, необходимых для синтеза лецитина) также имеют важное патогенетическое значение для формирования НАСГ. Накопление жира в ткани печени (в гепатоцитах, а также звездчатых клетках) в данном случае может быть следствием повышения поступления СЖК в печень, снижения скорости β -окисления СЖК в митохондриях печени, снижения синтеза или секреции липопротеидов очень низкой плотности.

Таким образом, абдоминальное ожирение имеет важное патогенетическое значение в формировании как СД 2-го типа, так и СГ и НАСГ, который, в свою очередь, может прогрессировать в цирроз печени, приводить к печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме. Популяционные исследования позволяют предположить, что около 80 % криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ [14].

Лечение метаболического синдрома

Лечение метаболического синдрома является комплексным и включает в себя изменение образа жизни, лечение ожирения, нарушений углеводного обмена и дислипидемии, артериальной гипертензии.

Изменение образа жизни лежит в основе успешного лечения метаболического синдрома. У больного необходимо сформировать устойчивую мотивацию, направленную на длительное выполнение рекомендаций по питанию, физическим нагрузкам, приему лекарственных препаратов. Мероприятия, направленные на уменьшение избыточной массы тела, являются также первостепенной задачей в лечении как метаболического синдрома, так и СГ и НАСГ. Диета больного должна не только обеспечивать снижение массы тела, но и не вызывать обменных нарушений, не провоцировать повышения АД. Благоприятное влияние снижения массы тела на уровень АД было продемонстрировано в ряде крупных многоцентровых исследований — TOHP-1, TAIM, TOMHS. Вместе с тем нужно отметить, что исследования последних лет, посвященные профилактике сахарного диабета, четко показали снижение частоты перехода в СД 2-го типа даже при умеренном уменьшении массы тела. Снижение массы тела всего на 5–10 кг способствует повышению чувствительности тканей к действию собственного инсулина, что, в свою очередь, помогает восстановлению баланса глюкозы у людей с НТГ, а у больных СД 2-го типа улучшает показатели углеводного и других обменных процессов, предотвращая тем самым риск развития многих осложнений, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [1]. Голодание при синдроме Х противопоказано, так как является тяжелым стрессом и при имеющихся метаболических нарушениях может привести к острым сосудистым осложнениям, депрессии, срыву в «пищевой запой». Питание должно быть частым, пищу следует принимать малыми порциями (обычно три основных приема пищи и два-три промежуточных) при суточной калорийности пищи не более 1500 ккал. Снижение содержания жиров в потребляемой пище до 20–30 % и доли углеводов до 40–45 % способствует уменьшению массы тела, повышению чувствительности тканей к инсулину, улучшению липидного профиля и снижению АД. При этом из пищи необходимо исключить в первую очередь продукты, содержащие легкоусвояемые углеводы (сахар, конфеты, мед, шоколад и др.), поскольку именно они способствуют повышению секреции инсулина поджелудочной железой, а также способствуют более скорому развитию внутрисекреторной недостаточности.

При лечении метаболического синдрома удовлетворительным результатом может считаться снижение массы на 10–15 % в первый год лечения, на 5–7 % на второй год и отсутствие рецидивов увеличения массы тела в дальнейшем.

По оценкам G. Reaven, у 25 % лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность. Сама по себе регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим инсулинорезистентность. Для достижения терапевтического эффекта достаточно ежедневно практиковать 30-минутную интенсивную ходьбу или три-четыре раза в неделю проводить 20–30-минутные пробежки.

Одним из направлений лечения метаболического синдрома является коррекция нарушений углеводного обмена. Лекарственные препараты, влияющие на углеводный обмен, в случае метаболического синдрома должны назначаться не только при наличии СД 2-го типа, но и при менее тяжелых (обратимых!) нарушениях углеводного обмена. Гиперинсулинемия требует агрессивной терапевтической тактики. Имеются данные о наличии осложнений, характерных для сахарного диабета, уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе. Полагают, что это связано с частыми эпизодами постпрандиальной гипергликемии. Мощный арсенал современных сахароснижающих средств позволяет выбрать в каждом конкретном случае оптимальную терапию. Это препараты, снижающие инсулинорезистентность (бигуаниды, тиазолидиндионы), ингибиторы α-глюкозидаз (акарбоза), секрeтогены инсулина (препараты сульфонилмочевины, прандиальные регуляторы гликемии), инсулинотерапия.

В случае, когда при изменении образа жизни не достигается адекватный контроль АД, прибегают к антигипертензивной терапии. При выборе антигипертензивных препаратов необходимо учитывать патогенетические механизмы развития гипертензии у данной категории больных и имеющиеся у них метаболические расстройства.

Лечение артериальной гипертензии

Идеальный антигипертензивный препарат в данной клинической ситуации должен обладать доказанным влиянием на конечные сердечно-сосудистые точки, не иметь отрицательных метаболических эффектов, воздействовать на патогенетические звенья АГ при инсулинорезистентности и обладать целым рядом протективных эффектов (кардио-, нефро-, вазопротекция) с благоприятным воздействием на эндотелиальную функцию, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и фибринолиз. В этом плане наиболее предпочтительны ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, α-адреноблокаторы, селективные β-блокаторы.

У пациентов с метаболическим синдромом должна обязательно проводиться гиполипидемическая терапия в сочетании с лечебными воздействиями на инсулинорезистентность и гликемию. В настоящее время известны следующие группы гиполипидемических препаратов — статины, дериваты фиброевой кислоты, никотиновая кислота, ионообменные смолы, эстрогены.

Препаратами первого ряда в лечении дислипидемии у данной категории пациентов, бесспорно, являются статины ввиду хорошей клинической эффективности и хорошей переносимости. При изолированной гипертриглицеридемии или гипертриглицеридемии тяжелой степени препаратами выбора являются фибраты, которые уступают статинам по влиянию на ЛПНП, хуже переносятся и взаимодействуют с большим числом лекарственных средств. Исследования DAIS и VAHIT также доказали положительное влияние фибратов на сердечно-сосудистый риск при СД 2-го типа. Однако следует отметить, что одним из распространенных осложнений терапии статинами является токсический гепатит. В то же время наличие СГ или НАСГ у данной категории больных, а также высокая распространенность дисбиоза кишечника, способствующего трансформации жировой дистрофии печени в неалкогольный стеатогепатит или поддержанию цитолиза, делает изначально невозможным применение статинов у больных данной категории. С другой стороны, применение статинов у пациентов с нормальными показателями аминотрансфераз ввиду вышеуказанной гепатотоксичности приводит к развитию вторичного, так называемого статинового гепатита. Более того, установлено, что длительное применение статинов приводит к нарушению синтеза убихинона. Это нарушает функционирование дыхательной цепи, усугубляя метаболические нарушения в гепатоците. В этой связи патогенетически оправдано проведение больным терапии гепатопротекторами, среди которых бесспорным лидером являются эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Существует достаточное количество препаратов, содержащих фосфолипиды: ливолин-форте, лиолив, липин, лецитин, фосфоглив, ливенциале и др., однако признанным лидером считается эссенциале форте Н, активным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды — высокоочищенная фракция фосфатидилхолина (универсального строительного белка, составляющего 80–90 % всех фосфолипидов клеточных мембран). Основные функции ЭФЛ — стимуляция синтеза эндогенных ФЛ, снижение степени окислительного стресса, гиполипидемический и гипогликемический эффекты, синтез простагландинов, разрушение коллагена, повышение толерантности к пищевым нагрузкам [2].

Препараты УДХК (урсофальк, урсохол, урсосан) при НАСГ оказывают иммуномодулирующее, антиапоптотическое, антифибротическое, цитопротекторное (УДХК встраивается в фосфолипидный слой мембраны гепатоцита, повышает ее устойчивость к повреждающим факторам) действие, в суточной дозе 10–15 мг/кг/сут. положительно влияют на биохимические показатели и выраженность стеатоза [5, 11].

В качестве антиоксидантов применяют альфа-липоевую кислоту, витамин Е, цинктерал, селенит. Альфа-липоевая кислота является метаболическим стимулятором, способствует утилизации углеводов, оказывает противовоспалительное, антифибротическое, антиоксидантное действие.

В целом лечение НАСГ зависит от активности воспаления и стадии фиброза. При начальных проявлениях и слабой степени активности воспаления достаточно соблюдения диетических рекомендаций с ограничением суточного потребления жиров, отказом от употребления алкоголя, консервированных продуктов и (по возможности) медикаментов. Наблюдение за такими пациентами следует проводить с периодическим контролем (1 раз в 3–6 месяцев).