Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (264) 2008 (тематический номер)

Микрофлора — обязательный компонент нормальной жизнедеятельности организма.

А.М. Уголев

В процессе эволюции и естественного отбора в кишечнике сложилась и стабилизировалась микроэкологическая система «макроорганизм — эндосимбионтные бактерии». Произошло это многие тысячелетия (а возможно, и миллионы лет) назад. Первоначально при внедрении в человеческий организм микробы встретили яростное сопротивление: макроорганизм стойко противостоял постороннему вторжению. Однако в случаях, когда элиминация микроорганизмов по тем или иным причинам не удавалась, наступал второй этап взаимоотношений: взаимная адаптация, сглаживание взаимного антагонизма, компромиссное сосуществование — комменсализм (commensal — сотрапезник) или взаимополезное взаимодействие — мутуализм (mutuari — заимствование).

Эндосимбионтная микрофлора «заинтересована» в стабильности среды своего обитания и в ее защите от проникновения «чужеродных» бактерий [1, 2]. Здоровье человека — это гарантия сохранения всей популяции эндосимбионтных бактерий в комфортных для нее условиях на принципах «взаимных услуг». Тем самым обеспечивается их взаимовыгодный симбиоз с использованием факторов питания, благоприятных условий для роста и размножения микроорганизмов и поддержания резистентности макроорганизма. Очень образно эту мысль выразил известный микробиолог О.В. Бухарин: «Борьба с инфекцией — извечная тема: все хотят жить — и человек, находящийся на вершине эволюции, и одноклеточный микроб, который не хочет «проигрывать». Для этого ему нужен дополнительный ресурс, именуемый персистентным потенциалом. Идет постоянная «дуэль», в результате которой погибает либо человек, либо микроб. Но чаще всего сохраняется длительное сосуществование: это форма бактерионосительства, латентной инфекции или хронизации». Однако при нарушении взаимовыгодного «баланса интересов» одноклеточные эндосимбионтные бактерии благодаря своей уникальной способности быстро перестраиваться изменяют свой генетический аппарат, приобретают новые качества: повышенную резистентность к действию неблагоприятных факторов, что способствует сохранению микробной популяции за счет естественного отбора, а иногда — вирулентность, угрожающую здоровью и самой жизни макроорганизма [1].

Эубиоз толстой кишки человека представляет собой эволюционно (филогенетически) сложившуюся сбалансированную микроэкологическую систему, в которой симбионтная микрофлора находится в состоянии динамического равновесия, формируя микробные ассоциации, занимающие определенную экологическую «нишу» (биотоп) в толстой кишке человека [3, 4]. Эндосимбионтные бактерии, населяющие толстую кишку, уже изучены на генетическом и молекулярном уровнях, а их роль в жизнедеятельности человеческого организма достаточно полно установлена.

Как известно, толстую кишку колонизирует огромное количество микроорганизмов, представляющих ее резидентную микрофлору. Общее количество бактерий, населяющих толстую кишку человека, в два с лишним раза превышает количество всех эукариотических клеток в органах и тканях человека, вместе взятых, а их биомасса составляет 2,5–3,0 кг, или 5 % от массы тела. Бактерии, колонизирующие толстую кишку, являются представителями 17 семейств, 45 родов и 400–500 видов [3, 4, 15].

В состав микробных ассоциаций толстой кишки входят 3 группы микроорганизмов:

1) облигатная (индигенная, автохтонная) микрофлора;

2) факультативная микрофлора;

3) транзиторная (случайная, остаточная, аллохтонная) микрофлора.

Доминирует в толстой кишке облигатная микрофлора, которая представлена «строгими» анаэробами (бифидобактерии, эубактерии, бактероиды) и аэробами (лактобактерии, полноценная кишечная палочка и энтерококки). Соотношение между анаэробами и аэробами равно 10 : 1, а их биомасса отличается в 1000 раз. Общее количество анаэробов достигает огромной величины — 10¹³–10¹⁴, что составляет до 90 % всего количества микроорганизмов в толстой кишке. Еще 8–10 % приходится на долю облигатных аэробов, а всего облигатная микрофлора составляет 98–99 %. Следовательно, на факультативную и транзиторную микрофлору приходится не более 1–2 % (золотистый стафилококк, различные виды стрептококка, клебсиеллы, энтеропатогенная кишечная палочка, протей, клостридии, синегнойная палочка и др., а также дрожжеподобные грибы и грибы рода Candida). Другие виды бактерий появляются в толстой кишке крайне редко. Поэтому для ориентировочной оценки состояния микробиоценоза толстой кишки (эубиоз или дисбиоз) нет надобности каждый раз определять сотни видов микроорганизмов, а достаточно установить 15–18 их них [5, 6].

Необходимо подчеркнуть, что количественный и качественный состав и соотношение различных видов микроорганизмов в толстой кишке здорового человека остаются, как правило, стабильными. Возможны лишь преходящие (обратимые) сдвиги при несбалансированном, неадекватном питании, резком изменении привычного пищевого рациона, при неблагоприятной экологической обстановке в среде обитания, а также в зависимости от возраста, времени года, пола, климатогеографических и социальных условий проживания.

Некоторые авторы предлагают различать в микробиоценозе толстой кишки:

1) сахаролитические бактерии (бифидо- и лактобактерии, энтерококки), безусловно полезные для человека;

2) протеолитические бактерии (бактероиды, протей, клостридии, некоторые штаммы кишечной палочки, ристеллы), которые в определенных условиях могут стать потенциально опасными для здоровья человека [7].

Установлено, что большая часть эндосимбионтных бактерий располагается пристеночно (мукозная микрофлора) в виде микроколоний, фиксированных (адгезия) на эпителиоцитах толстой кишки благодаря наличию на их поверхности особых белковых соединений, именуемых лектинами. Лектины содержат гликопротеины и комплементарны рецепторам на наружной мембране колоноцитов, в состав которых входят сфинголипиды [3]. Микроколонии бактерий защищены от внешних воздействий особой биопленкой. В ее состав входят экзополисахариды микробного происхождения и муцин — секрет бокаловидных клеток. Образующийся при этом экзополисахаридно-муциновый матрикс выполняет функции плаценты: через нее происходит обмен веществ между бактериями и содержимым толстой кишки. Меньшая часть микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, располагается в ее просвете, находясь в «свободном плавании» [3, 4, 8].

Кишечный эпителий непрерывно обновляется, причем полная его замена происходит каждые 2–4 суток [9]. Отторгнутые колоноциты вместе с фиксированными на их наружной мембране микроколониями бактерий «сбрасываются» в полость кишки (до 250 г/сут) и выделяются с каловыми массами, которые на 30–55 % состоят из микробных тел [9–11].

В настоящее время изучено распределение различных видов эндосимбионтных бактерий в биотопах толстой кишки. Так, бифидобактерии колонизируют преимущественно слепую, восходящую и нисходящую ободочную кишку, но почти полностью отсутствуют в сигмовидной и прямой; лактобактерии обитают во всех отделах толстой кишки, кроме прямой; кишечная палочка равномерно рассредоточена по всей толстой кишке; энтерококки также обнаружены во всех отделах толстой кишки, но их особенно много в поперечноободочной и прямой кишке. Что касается факультативной и транзиторной микрофлоры, то она колонизирует чаще всего нисходящую ободочную и сигмовидную кишку [3–5]. Следовательно, особенно резких контрастов в распределении различных видов эндосимбионтной микрофлоры между биотопами толстой кишки не выявлено [6]. Вместе с тем нельзя забывать, что формирование каловых масс происходит на всем протяжении толстой кишки, поэтому бактерии, обнаруживаемые при посеве фекалий на бактериальные среды, представляют собой интегральное отражение всего многообразия видов микроорганизмов, обитающих в толстой кишке [5, 6], а не только ее дистальных отделов, как полагают некоторые авторы [12, 13].

Микрофлора толстой кишки здорового человека выполняет ряд важных функций в жизнедеятельности человеческого организма, в поддержании его гомеостаза. Наиболее существенные из них:

1. Обеспечение колонизационной резистентности макроорганизма благодаря антагонистическим взаимоотношениям между облигатной микрофлорой (в основном бифидо- и лактобактериями) и условно-патогенными микроорганизмами.

2. Выработка веществ с антибиотическими свойствами (бактериоцинов), а также органических кислот, смещающих уровень рН в кислую сторону (до 5,3–5,8), что препятствует росту и размножению гнилостной и газообразующей микрофлоры.

3. Детоксицирующее действие в отношении эндогенных и экзогенных токсинов благодаря их абсорбции (естественный биосорбент) и выведению из организма (металлы, фенолы, различные яды растительного, животного и микробного происхождения).

4. Участие в синтезе витаминов (К и В-комплекса, фолиевой, никотиновой кислот), во всасывании витамина D и солей кальция, в продукции цитокинов и синтезе аминокислот.

5. Стимуляция лимфатического аппарата с воздействием на различные звенья тканевой и гуморальной иммунной системы, включая синтез иммуноглобулинов, интерферона, а также поддержание функциональной активности неспецифических факторов защиты (комплемент, пропердин, лизоцим и др.), что обеспечивает иммунологическую защиту макроорганизма.

6. Выработка биологически активных веществ, стимулирующих метаболические процессы в организме (ферменты, медиаторы, гистамин, β-аланин, γ-аминомасляная кислота и др.), участие в рециркуляции желчных кислот, холестерина, стероидных гормонов.

7. Ферментативное расщепление пищевых веществ, не переваренных в тонкой кишке, в том числе пищевых волокон, с образованием аминов, фенолов и т.п. Кроме того, продукты ферментации углеводов (короткоцепочечные жирные кислоты — КЖК) являются главным энергетическим ресурсом для колоноцитов: быстро всасываясь, они стимулируют адсорбцию воды и натрия, поступление бикарбонатов в полость кишки; одни из КЖК (бутират) влияют на синтез ДНК, пролиферацию и трофику колоноцитов, другие (пропионат) принимают участие в липогенезе, глюконеогенезе, синтезе аминокислот, метаболизме холестерина.

8. Морфокинетическое (трофическое) действие, усиливающее физиологическую активность пищеварительного тракта [3, 4, 14–22].

Ни одна из функций толстой кишки не может быть реализована без участия ее резидентной микрофлоры [23].

Учитывая многообразие жизненно важных функций, выполняемых микрофлорой толстой кишки, ее рассматривают в качестве своеобразного «экстракорпорального органа», обеспечивающего многие аспекты жизнедеятельности организма человека (Б.А. Шендеров, 1998; Я.С. Циммерман, 2000; В.Н. Бабин и соавт., 1998). Любые количественные и качественные изменения эубиоза толстой кишки, протекающие с угнетением или исчезновением облигатной микрофлоры и размножением условно-патогенных бактерий (дисбиоз), неизбежно отрицательно сказываются на функционировании пищеварительной системы и всего организма в целом [3, 6, 11, 13, 15, 17, 18, 24–27].

Идея о защитной роли эндосимбионтной микрофлоры толстой кишки по праву принадлежит выдающемуся отечественному микробиологу И.И. Мечникову. В 1907 г. И.И. Мечников высказал также предположение о возможном повреждающем действии на клетки и ткани организма человека токсических веществ и микробных метаболитов, которые образуются некоторыми видами микроорганизмов, обитающих в толстой кишке [45]. Не все идеи И.И. Мечникова нашли в дальнейшем подтверждение, но главная мысль о важном значении микроорганизмов, колонизирующих толстую кишку, в поддержании здоровья человека и о роли условно-патогенной микрофлоры, продуцирующей токсические вещества (эндотоксемия), в патогенезе многих болезней оказалась безусловно провидческой.

Вопросы терминологии

Считается, что у нас в стране термин «дисбактериоз» ввел во врачебный обиход известный инфекционист А.Ф. Билибин [28, 29]. Он различал компенсированную форму дисбактериоза (без клинических проявлений), субкомпенсированную (локализованная форма) и декомпенсированную (генерализованная форма) [18].

Мы считаем термин «дисбактериоз» не вполне удачным. Поскольку существует термин «эубиоз», отражающий состояние динамического равновесия различных видов микроорганизмов, обитающих в толстой кишке здорового человека, следует пользоваться термином «дисбиоз» (а не «дисбактериоз»), который указывает на количественные и качественные сдвиги в микроэкологии толстой кишки с развитием метаболических, трофических, иммунологических и других расстройств [6, 7, 11, 30]. Еще одним аргументом в обоснование термина «дисбиоз» (и против «дисбактериоза») является тот факт, что речь при этом идет не только о бактериях, но и об условно-патогенных грибах рода Candida, дрожжеподобных и плесневых грибах [15]. В более широком смысле слова дисбиоз — это такое состояние экосистемы, когда наблюдается нарушение функций всех ее компонентов: макроорганизма, его резидентной микрофлоры и среды ее обитания, а также механизмов их взаимодействия [7].

Однако у нас в стране имеются непримиримые противники термина (и самого понятия) «дисбиоз толстой кишки» [12, 31, 32]. Аргументируя свое неприятие этого термина, ссылаются обычно на его отсутствие в зарубежной медицинской литературе, а также в Международной классификации болезней и синдромов (МКБ-10). Вместо термина «дисбиоз» («дисбактериоз)» с готовностью воспринимают и популяризируют термины, заимствованные у зарубежных авторов: англоязычный — «bacterial overgrowth syndrome» (синдром избыточного роста бактерий) и немецкий — «Fehlbesiedlung» (ошибочное заселение бактерий) [12, 32, 34]. При этом странным образом умалчивают о том, что зарубежные ученые используют эти термины для обозначения экспансии микробного роста в тонкой кишке, а отечественный термин «дисбиоз (дисбактериоз)» отражает изменения в микробиоценозе толстой кишки [4, 6, 8, 33, 34, 36].

В пользу сохранения термина «дисбиоз» («дисбактериоз»)» имеются веские аргументы: во-первых, термин «синдром избыточного микробного роста» имеет описательный характер и не отвечает требованиям, предъявляемым к медицинским терминам (краткость, точность); во-вторых, он отражает только количественные, а не качественные сдвиги в микробиоценозе кишечника; в-третьих, как уже указывалось, он предложен для обозначения экспансии микробного роста в тонкой кишке, а термин «дисбиоз» отражает количественные и качественные сдвиги микрофлоры толстой кишки; в-четвертых, имеется существенная разница между этими терминами (и понятиями): в то время как микробиоценоз толстой кишки сосуществует с организмом человека на принципах мутуализма (взаимной пользы), избыточный рост бактерий в тонкой кишке (особенно в ее проксимальных отделах) — это всегда негативное явление, чреватое различными патологическими процессами. Кстати, этот термин также отсутствует в МКБ-10.

Как известно, в двенадцатиперстной и тощей кишке здорового человека среда большей частью остается стерильной, иногда в ней обнаруживают небольшое количество аэробной микрофлоры (лактобактерии, другие грамположительные микроорганизмы) — в пределах от 0 до 10⁴/мл кишечного содержимого (анаэробы отсутствуют). В подвздошной кишке, граничащей с толстой кишкой, от которой она отделена только илеоцекальным сфинктером, общее количество микроорганизмов возрастает до 10⁵–10⁸/мл, в том числе и за счет анаэробов — 10³–10⁷/мл [32, 35].

«Синдром избыточного микробного роста» диагностируют в тех случаях, когда количество микроорганизмов в тощей кишке превышает 10⁵/мл [32, 39].

Таким образом, термин «синдром избыточного микробного роста» не является синонимом и не может служить альтернативой термину «дисбиоз» («дисбактериоз»), так как они отражают разные явления, локализованные в различных биотопах кишечника (тонкая и толстая кишка). С целью упорядочения терминологии, ее унификации мы предложили пользоваться терминами «толстокишечный дисбиоз» и «тонкокишечный дисбиоз», которые достаточно точно отражают сущность изменений в микробиоценозе кишечника и указывают на его локализацию [6].

Этиология и патогенез

По этиологии дисбиоз толстой кишки может быть:

1) инфекционным (или постинфекционным) — после перенесенных инфекционных заболеваний (особенно кишечных инфекций);

2) медикаментозным (обусловлен приемом различных активных фармакологических средств, прежде всего антибиотиков широкого спектра действия);

3) алиментарным (при несбалансированном, неадекватном питании с дефицитом пищевых волокон);

4) радиационным.

Дисбиоз толстой кишки развивается при различных соматических заболеваниях, причем не только гастроэнтерологических (язвенный колит, болезнь Крона, диффузный полипоз и распространенный дивертикулез толстой кишки и др.). Из представленного перечня причин появления толстокишечного дисбиоза следует, что он развивается большей частью вторично. Возникающие на фоне основного заболевания дисбиотические расстройства в толстой кишке долгое время могут не давать отчетливых клинических симптомов, протекают латентно, но это не значит, что они не оказывают негативного влияния на течение основного заболевания. Дисбиоз развивается в тех случаях, когда микробные экосистемы толстой кишки не в состоянии противостоять неблагоприятным внешним воздействиям. В дальнейшем он может стать «пусковым механизмом» для развития различных патологических процессов в организме человека. В определенных условиях возможна транслокация (изменение ареала обитания) микрофлоры толстой кишки и проникновение ее в тонкую кишку, вплоть до проксимальных ее отделов, с развитием тонкокишечного дисбиоза, а также оппортунистической инфекции (от латинского слова opportunity — подходящий, удобный случай) у соматических больных. Такого «удобного случая» «ждут» условно-патогенные бактерии, чтобы реализовать свою потенциальную агрессивность [3, 37].

Следует назвать также предрасполагающие факторы, способствующие развитию дисбиоза толстой кишки: психоэмоциональное воздействие, эндокринные дисфункции, иммунодефицитные состояния, резкое ухудшение экологии окружающей среды [4].

Все этиологические и предрасполагающие факторы можно условно разделить на 2 группы:

1) экзогенные: климатогеографические, санитарно-гигиенические, алиментарные, физические и химические (радиационные, профессиональные, медикаментозные и др.);

2) эндогенные: соматические болезни (в том числе инфекционные), иммунные нарушения, генетические факторы [4, 38].

Тонкокишечный дисбиоз («синдром избыточного роста бактерий») развивается при недостаточности илеоцекального сфинктера или после его резекции; при резекции сегмента тонкой кишки с наложением анастомоза «бок в бок»; при образовании желудочно-тонкокишечного или тонко-толстокишечного свищей; при стриктурах кишечника, протекающих со стазом кишечного содержимого; при желудочной ахлоргидрии и ахилии с поступлением микробов в желудок и их проникновением в тонкую кишку [32, 35, 39], а также при длительном приеме ингибиторов протонной помпы (например, при ГЭРБ).

Патогенез толстокишечного дисбиоза

В результате селективного размножения клонов условно-патогенных бактерий, синтезирующих факторы патогенности (адгезины, цито- и энтеротоксины, антилизоцимный фактор и др.), обладающих сложными плазмидами резистентности, развивается эндотоксемия [4]. Решающее значение имеет снижение колонизационной резистентности макроорганизма, вследствие чего происходит накопление «критического числа» условно-патогенных видов бактерий с проявлением их вирулентных свойств, развитием ряда патофизиологических расстройств, нарушением метаболических, морфокинетических (трофических) процессов, с функциональными и структурными (не всегда) изменениями толстой кишки, активацией процессов перекисного окисления липидов, угнетением антиоксидантной защиты, ретикулоэндотелиальной системы и иммунологических процессов, снижением детоксицирующей функции печени, нарушением энтерогепатической циркуляции желчных кислот, синтеза витаминов, ферментов, медиаторов, органических кислот, накоплением индола, скатола, сероводорода и др. Одновременно замедляются процессы ферментации и усвоения питательных веществ, осуществляемые индигенной микрофлорой [4, 13, 18], с угнетением физиологической регенерации колоноцитов, повреждением межклеточных мембран (так называемый межклеточный синдром J. Bernier), образованием тканевых антигенов, повышением проницаемости клеточного барьера для белковых макромолекул и развитием пищевой аллергии [16].

Патогенез тонкокишечного дисбиоза (синдрома избыточного роста бактерий) не менее сложен. Важное значение придают преждевременной деконъюгации желчных кислот в тощей кишке; высвобождению микробных протеаз и других тканевых ферментов; связыванию витамина В 12 ; образованию гидроокисей жирных и желчных кислот; повышенной продукции аминов, фенолов, органических кислот и др. При нарушении энтерогепатической циркуляции желчных кислот происходят изменения в метаболизме холестерина, стероидных гормонов; наблюдаются повреждения слизистой оболочки тонкой кишки за счет накопления деконъюгированных желчных кислот в ее просвете; снижается содержание летучих жирных кислот (ЛЖК) — уксусной, пропионовой и др. Чем ниже содержание ЛЖК, тем глубже нарушения микробиоценоза кишечника. В результате этих обменных нарушений развивается воспалительный процесс, снижается синтез вторичных желчных кислот и страдает их метаболизм, наблюдается эндотоксемия, нарушаются пищеварение и всасывание в тонкой кишке [35, 39].

Методы диагностики

В диагностике дисбиоза толстой кишки по-прежнему сохраняет значение «классический» бактериологический анализ фекалий [4–6, 18, 26]. При строгом соблюдении правил сбора, хранения и бактериологического исследования кала «на дисбиоз» (специальная стерильная пластиковая или стеклянная посуда с крышкой; немедленное направление в баклабораторию и безотлагательный посев кала на бактериальные среды) результаты исследования испражнений в целом коррелируют с видовым и количественным составом микрофлоры толстой кишки. Известен также метод Р.В. Эпштейна-Литвака и Ф.Л. Вильштанской (1970) с исследованием фекалий в нарастающих разведениях, последующим посевом на бактериальные среды и количественным определением видового состава микрофлоры, обитающей в толстой кишке [9]. Оригинальный качественный метод определения бактериального спектра в кале предложил В.М. Красноголовец [40]. Используют также полимеразную цепную реакцию (ПЦР-диагностика), но она определяет только ограниченное количество бактерий.

Анаэробную микрофлору можно выявлять с помощью хромато-масс-спектрометрии. М.Д. Ардаматская и О.Н. Минушкин [67] разработали способ определения короткоцепочечных (летучих) жирных кислот методом газожидкостной хроматографии (по метаболической активности микрофлоры), которая позволяет быстро и достаточно точно выявлять содержание индигенной микрофлоры, а также присутствие условно-патогенных и патогенных микроорганизмов в толстой кишке.

Присутствие вирусной (ротавирусной и др.) инфекции в фекалиях определяют методом ИФА.

Бактериологическое исследование фекалий на дисбиоз позволяет установить количественный и видовой состав микрофлоры, доминирующей в данный момент в толстой кишке, обнаружить смену облигатной микрофлоры на условно-патогенную и обосновать необходимость коррекции выявленных нарушений (с учетом степени дисбиоза, его этиологии и патогенеза, видового состава транзиторной микрофлоры). Важно не только установить факт наличия дисбиоза, но и «вычленить» его клиническую составляющую в случае появления и нарастания клинических симптомов, усугубляющих симптоматику основного заболевания [5, 15, 18, 26]. Таким образом, анализ кала продолжает оставаться информативным клинико-микробиологическим методом диагностики толстокишечного дисбиоза. Отрицание этого факта некоторыми авторами [31, 32, 41] противоречит клинической логике.

В качестве дополнительных (прямых и косвенных) методов диагностики используют также: микроскопию фекального мазка; биохимический экспресс-метод определения биогенных аминов, желчных и кетоновых кислот, ароматических соединений; определение летучих жирных кислот (уксусной, аминомасляной и др.), а также β-аспартил-глицина и β-аспартил-лизина, 5-аминовалериановой и γ-аминомасляной кислот (методами газожидкостной и высоковольтной хроматографии). Короткоцепочечные (летучие) жирные кислоты — это монокарбоновые кислоты с длиной цепи до 8 атомов углерода (short certain fatty acids): уксусная (С2), пропионовая (СЗ), масляная (С4), изомасляная (iC4), валериановая (С5), изовалериановая (iC5), капроновая (С6), изокапроновая (iC6). Они образуются при анаэробном брожении и (отчасти) при метаболизме белков. Основным углеводным субстратом для образования КЖК (ЛЖК) служат пищевые волокна и (частично) слизь.

КЖК участвуют в регуляции большинства физиологических эффектов облигатной (индигенной) микрофлоры толстой кишки. Так, они являются основным источником питания для колоноцитов, обеспечивая их энергией (на 70 %); стимулируют регенерацию эпителиоцитов; обладают антибактериальной активностью; обеспечивают баланс микробной экосистемы, препятствуя ее контаминации патогенной микрофлорой; поддерживают детоксицирующую функцию печени за счет участия в энтерогепатической циркуляции желчных кислот; обладают антиканцерогенным и антивирусным действием; оказывают влияние на экспрессию генов в колоноцитах; являются активным модулятором иммунной системы; регулируют моторную функцию кишечника.

Как гиперпродукция, так и дефицит КЖК оказывают негативное влияние на жизнедеятельность макроорганизма. В определенных условиях КЖК могут выполнять и патофизиологическую роль. Поэтому определение содержания КЖК может быть использовано в качестве биохимических маркеров функциональных и структурных нарушений, связанных с толстокишечным дисбиозом [66, 67].

Предложены методики определения антилизоцимов, ДНКазной и РНКазной активности [4, 5]. Большое значение имеет изучение характера нарушений моторно-эвакуаторной функции толстой кишки, создающих благоприятные условия для развития дисбиоза, а также оценка морфологического состояния толстой кишки (биопсия).

Можно определенно утверждать, что дисбиоз толстой кишки — это не миф и не фикция, а объективная реальность, с которой клиницистам необходимо считаться. Мы полностью солидарны с Т.Г. Корневой [5], которая полагает, что исследование фекалий на дисбиоз, несмотря на определенные недостатки этого метода, еще долгое время будет с пользой служить клиницистам, поскольку дает в целом объективную информацию о состоянии и характере нарушений микробиоценоза толстой кишки.

Дисбиоз тонкой кишки (синдром избыточного роста бактерий) диагностируют путем непосредственного посева на бактериальные среды дуоденального или (лучше) еюнального содержимого, полученного с помощью специального тонкокишечного зонда. Увеличение общего количества микроорганизмов (> 10⁵/мл кишечного содержимого), обитающих в тонкой кишке, подтверждает диагноз тонкокишечного дисбиоза. Существуют и другие диагностические методы: дыхательный тест с лактулозой, меченной Н₂, тесты с ₁₄С-ксилозой и ₁₄С-гликохолатом.

При дисбиозе толстой кишки различают 4 его степени: I (компенсированная), которая характеризуется в основном увеличением или уменьшением популяции полноценной кишечной палочки; одновременно изменяется пул летучих жирных кислот, нарастает содержание фенилуксусной кислоты и метиламина; II (субкомпенсированная) степень отличается умеренным снижением количества бифидо- и лактобактерий (в 3–4 раза), а также количественными и качественными изменениями кишечной палочки, ростом популяций условно-патогенной микрофлоры (стафилококки, протей, клебсиеллы и др.) — до 10⁵/г фекалий, появлением псевдомонад, карбоновых и ароматических аминокислот, изменением содержания гистамина и серотонина; III (декомпенсированная, неосложненная) степень дисбиоза характеризуется существенным снижением количества бифидо- и лактобактерий (до 10⁵–10⁶/г фекалий), выраженными качественными изменениями кишечной палочки, значительным ростом условно-патогенной микрофлоры с проявлением ее агрессивных свойств, а также метаболическими нарушениями: снижением содержания фенольных соединений, повышением уровня фенилпропионовой кислоты и др., клинически проявляется различными дисфункциями кишечника; IV (декомпенсированная, осложненная) степень (встречается редко) проявляется полным отсутствием или резким снижением содержания бифидо- и лактобактерий, значительным уменьшением количества кишечной палочки и ее качественными изменениями, дальнейшим нарастанием и доминированием условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, а также грибов рода Candida. Отмечается глубокая разбалансированность биохимических регуляторных механизмов микробной экосистемы толстой кишки с накоплением энтеро- и цитотоксинов, выраженными признаками эндотоксемии, дисфункцией желудочно-кишечного тракта, повреждением (деструкцией) кишечной стенки. Возможны бактериемия, а изредка даже сепсис, развивающиеся на фоне общего снижения резистентности макроорганизма [4, 16, 26].

Клиническая симптоматика при I и II степени дисбиоза толстой кишки, как правило, отсутствует. В этот период дисбиоз — это в основном микробиологическое (лабораторное) понятие, не требующее применения активных методов коррекции: восстановление эубиоза толстой кишки обеспечивается механизмами саморегуляции. При III и IV степени дисбиоза возникает целый спектр клинических проявлений: запор, диарея, упорный метеоризм, пищевая и лекарственная аллергия, боли в животе, анемия, коагулопатия, гипо- или гиперхолестеринемия, двигательные дисфункции, нарушение водного и минерального обменов, повреждение печени (в результате эндотоксемии), зубов (кариес) и т.д. В части случаев дисбиоз может протекать без морфологических изменений в толстой кишке, но возможно развитие воспалительного процесса, появление метастатических очагов воспаления различных локализаций, эндо- и суперинфекций. В этих случаях дисбиоз толстой кишки из микробиологического понятия трансформируется в клинико-микробиологическое.

В последнее время в клинической практике все чаще диагностируют антибиотикассоциированную диарею (ААД), которая представляет собой классическое проявление дисбиоза толстой кишки, развившееся в результате подавления антибиотиками широкого спектра действия ее резидентной микрофлоры с доминированием популяций условно-патогенных микроорганизмов. В патогенезе ААД важное значение придают нарушениям процессов расщепления углеводов с образованием короткоцепочечных жирных кислот и развитием осмотической диареи. Более благоприятно протекает идиопатическая форма ААД — без выраженных явлений интоксикации, лейкоцитоза, повышения СОЭ, наличия патологических примесей в кале и воспалительных изменений в толстой кишке. Но у части больных возможно появление грозных клинических симптомов псевдомембранозного колита, обусловленного подавлением индигенной микрофлоры и колонизацией толстой кишки анаэробными бактериями типа синегнойной палочки или Clostridium difficile, вырабатывающей эндотоксины А и В. Чаще других в качестве возможной причины развития псевдомембранозного колита называют прием клиндомицина, цефалоспоринов, амоксиклава [39, 42, 43].

Клинические симптомы при тонкокишечном дисбиозе (синдроме избыточного роста бактерий) в части случаев могут отсутствовать, но нередко развивается синдром рецидивирующей секреторной диареи. При выраженной микробной контаминации тонкой кишки появляются упорный метеоризм, дискомфорт и боли в животе, синдромы мальдигестии и мальабсорбции, стеаторея и креаторея, В 12 -дефицитная анемия, гипокоагуляция (дефицит витамина К) и расстройства зрения (дефицит витамина А). В тяжелых случаях возможны системные и септические проявления [10, 32, 34, 35].

Методы коррекции дисбиоза

Коррекция дисбиоза толстой кишки предполагает комплексный подход:

1) адекватное лечение основного заболевания, ставшего причиной развития дисбиоза;

2) восстановление нарушенных функций кишечника;

3) повышение общей резистентности макроорганизма за счет стимуляции его иммунологической и неспецифической защиты;

4) коррекция собственно дисбиоза толстой кишки с использованием функционального питания (ФП), пре-, про- и синбиотиков, а также (по строгим показаниям) кишечных антисептиков и других антибактериальных и антипаразитарных средств.

Недопустимо эмпирическое («вслепую») лечение толстокишечного дисбиоза, которое, как известно, неэффективно и дискредитирует как само понятие дисбиоза, так и необходимость его коррекции медикаментозными и немедикаментозными средствами [4, 6, 10, 11, 24, 25].

При I и II степени дисбиоза толстой кишки рекомендуется назначение функционального питания. В этот период дисбиоз протекает без клинических проявлений. Под ФП понимается использование продуктов естественного происхождения, обладающих способностью восстанавливать нарушенный микробиоценоз толстой кишки и биохимические реакции макроорганизма. В состав ФП входят продукты растительного, животного и микробного происхождения, содержащие бифидо- и лактобактерии, пищевые волокна (ПВ), естественные антиоксиданты [3, 16, 44–46]. ФП включает, в частности, соевое молоко, пектины, протеины, витамины, минеральные вещества, которые нередко именуют «питательными лекарствами». Благодаря ФП нередко удается восстановить эубиоз толстой кишки в короткие сроки, не прибегая к приему фармакопрепаратов. Важной составной частью ФП являются пищевые волокна. Большая часть ПВ разрушается микрофлорой кишечника (40 % целлюлозы, 56 % гемицеллюлозы и до 35 % лигнина). ПВ увеличивают объем каловых масс, стимулируют пассаж пищевого химуса, ликвидируя запоры, служат источником короткоцепочечных жирных кислот, мембранных фосфолипидов, протеинов, аминокислот (аргинин, глутамин), влияют на адсорбцию воды и натрия, секрецию бикарбонатов, пролиферацию и трофику колоноцитов, метаболизм холестерина, липогенез и глюконеогенез [16, 53], обладают анаболическим, иммуностимулирующим и энергетическим действием (за счет энергии АТФазы). Важно, что ПВ способствуют восстановлению эубиоза толстой кишки, выполняя роль матрицы для фиксации облигатных микроорганизмов, повышают колонизационную резистентность макроорганизма [13, 53]. Наряду с ПВ при дисбиозе толстой кишки рекомендуют молочнокислые продукты (кефир, простокваша, йогурты, творог, сметана, масло) [47].

В случае неэффективности ФП для коррекции дисбиоза используют пребиотики. Пребиотики — это неперевариваемые компоненты пищи, которые служат субстратом для селективного роста популяции облигатных микроорганизмов, прежде всего бифидо- и лактобактерии. К пребиотикам относят: лактулозу (дюфалак, нормазе) и другие олигосахариды, инулин, хилак-форте и др. В состав лактулозы входят галактоза и фруктоза, которые не изменяясь проходят через желудок и тонкую кишку и расщепляются только в толстой кишке с образованием короткоцепочечных жирных кислот; лактулоза служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий. Хилак-форте содержит продукты метаболизма нормальной микрофлоры толстой кишки; способствует восстановлению нарушенного эубиоза биологическим путем, поддерживая равновесие в кишечном микробиоценозе. Пребиотики целесообразно сочетать с пробиотиками, которые представляют собой препараты, изготовленные на основе живых микроорганизмов — представителей облигатной микрофлоры: бифидо-, лакто- и колибактерий, энтерококков [7, 37, 49–52].

Важно подчеркнуть, что применение пре- и пробиотиков — это не заместительная терапия, а средство обеспечения условий для восстановления нормобиоценоза толстой кишки [13]. Бифидобактерии, входящие в состав большинства пробиотиков, продуцируют естественные антибиотикоподобные вещества (бактериоцины), стимулируют продукцию противовоспалительных интерлейкинов. Вместе с тем пробиотики нельзя причислять к лекарствам: их следует рассматривать лишь как средства, полезные для восстановления эубиоза толстой кишки [7]. Бифиформ содержит биологически активные бифидобактерии и энтерококки; линекс  — бифидо- и лактобактерии, фекальные стрептококки. Они выпускаются в капсулах, покрытых специальной оболочкой, устойчивой к действию кислого желудочного сока, кишечных и панкреатических ферментов, обладают антибиотикорезистентностью и антагонизмом по отношению к условно-патогенным бактериям, а также иммуномодулирующими свойствами. Значительный интерес представляет новый пробиотик флайс (fly''s), содержащий комплекс живых лиофилизированных бифидо- и лактобактерий, а также пребиотик инулин. Флайс выпускается в четырех модификациях в виде таблеток, содержащих дополнительно пищевые волокна или комплекс природных антиоксидантов, комплекс витаминов или тонизирующие экстракты растений (адаптогены). Сохранность автохтонной микрофлоры в кислой среде желудка и тонкой кишке обеспечивается адсорбцией микроорганизмов на специальных носителях, содержащих лактозу. Препараты, в состав которых входят одновременно пре- и пробиотики, именуют синбиотиками.

Лишь при III и IV степени дисбиоза толстой кишки возникает необходимость в назначении антибактериальных средств с целью подавления условно-патогенной и патогенной микрофлоры — рассчитывать на самовосстановление эубиоза толстой кишки при высоких степенях дисбиоза нет оснований. Начинать следует с кишечных антисептиков, которые избирательно подавляют условно-патогенные микроорганизмы и тем самым способствуют росту и размножению облигатной микрофлоры. К кишечным антисептикам могут быть причислены: производные 8-оксихинолина (нитроксолин, хлорхинальдол); нитрофурановые производные (фуразолидон, фурадонин, нифуроксазид и др.); нефторированные хинолоны (неграм); производные сульфаниламида (фталилсульфатиазол); биологические препараты с антимикробной активностью (энтерол, флонивин-БС, бактисубтил); комбинированные антимикробные препараты (интетрикс, энтероседив, депендал-М, таннакомп и др.).

Требования, которые предъявляются к кишечным антисептикам:

1) они должны обладать достаточно широким спектром антимикробной активности;

2) создавать высокую концентрацию антимикробного средства в кишечнике при приеме внутрь;

3) в минимальной степени угнетать жизнедеятельность облигатной микрофлоры толстой кишки;

4) не вызывать серьезных побочных явлений [11, 53].

Большинство кишечных антисептиков, как и спектр их антимикробной (антигрибковой, антипротозойной) активности, хорошо известны врачам. Необходимо коротко остановиться на биологических антимикробных препаратах энтероле и флонивине-БС. Энтерол содержит живые дрожжевые грибы Saccharomyces boulardii (SB), принадлежащие к группе эукариотов — высших одноклеточных организмов. Принятые внутрь, лиофилизированные дрожжевые грибы «оживают» в анаэробных условиях кишечника, подавляя рост и размножение патогенных и условно-патогенных бактерий (в том числе Clostridium difficile, ответственных за развитие псевдомембранозного колита), патогенных грибов рода Candida, дизентерийной амебы и др., повышают неспецифическую противоинфекционную защиту, оказывают трофическое действие [54]. Флонивин-БС (чистая сухая культура бациллы штамма ЕР 5832) выпускается в капсулах. Эта бацилла резистентна к действию антибиотиков. Флонивин-БС восстанавливает нарушенный микробиоценоз толстой кишки, «вытесняя» и лизируя условно-патогенную и патогенную микрофлору [55].

При IV (декомпенсированной, осложненной) степени толстокишечного дисбиоза и неэффективности кишечных антисептиков возникает необходимость в назначении антибиотиков общерезорбтивного действия. Среди них следует отдать предпочтение фторхинолонам (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и др.), которые, обладая широким спектром антимикробной активности, не угнетают нормальную (облигатную) микрофлору толстой кишки [56, 57].

Из средств симптоматической терапии дисбиоза заслуживают упоминания регуляторы кишечной моторики (дебридат, метеоспазмил, дицетел, мотилиум, мукофальк, имодиум), энтеросорбенты (энтеросгель, энтеродез, смекта и др.) [58–60]. При псевдомембранозном колите эффективны ванкомицин, метронидазол, энтерол, бацитрацин [32, 53, 54].

Большинство ведущих гастроэнтерологов нашей страны не только признают существование дисбиоза (дисбактериоза) толстой кишки, но и отводят ему важную роль в патогенезе и течении многих патологических процессов, развивающихся в пищеварительной системе и в других системах органов, ведут поиск и изучают эффективность различных методов его коррекции [3–7, 9, 11, 16, 18, 24–26, 48, 53].

Непримиримые оппоненты понятия (и термина) «дисбиоз (дисбактериоз) толстой кишки», как правило, не приводят научных аргументов и результатов собственных исследований в поддержку своей позиции, ограничиваясь ссылкой на отсутствие его в зарубежной медицинской литературе и в МКБ-10. Они критикуют «радикальные» методы лечения толстокишечного дисбиоза путем дистальной колэктомии или гидроколонотерапии, о которых в наше время нельзя говорить всерьез [31, 32, 41]. Между тем за рубежом публикуется немало исследований, посвященных коррекции дисбиоза с помощью пре-, про- и синбиотиков [49, 51, 52, 61–64]. Если дисбиоза толстой кишки как клинической проблемы не существует, зачем проводить его коррекцию?

Недавно в одном из ведущих российских гастроэнтерологических журналов была опубликована краткая статья по этой проблеме, претенциозно названная «эссе». В ней голословно, без каких-либо ссылок на научные источники или собственные данные, отвергается само понятие толстокишечного дисбиоза [31]. В поддержку своей позиции автор апеллирует к дневниковой записи... Л.Н. Толстого, не предназначавшейся для печати. В ней великий русский писатель в недопустимо оскорбительном, уничижительном тоне отзывается о научных взглядах И.И. Мечникова и его личности. Эти строки неловко читать. Тем не менее редакция журнала не только воспроизвела их на своих страницах, но и полностью поддержала автора статьи в своих комментариях. Известно, что Л.Н. Толстой весьма критически относился к современной ему медицине и к представителям врачебной профессии, но непозволительно, некорректно использовать авторитет великого русского писателя в научной дискуссии на медицинскую тему.

Между тем учением об эубиозе и дисбиозе (дисбактериозе) толстой кишки отечественная наука вправе гордиться. Следует напомнить, что И.И. Мечников является одним из двух (первым был И.П. Павлов) российских ученых, удостоенных Нобелевской премии по медицине.

Обзор литературы по эубиозу и дисбиозу толстой кишки позволяет сделать следующие выводы:

1. Эндосимбионтная микрофлора, обитающая в толстой кишке, сосуществует с человеческим организмом на принципах мутуализма (взаимной пользы), выполняя жизненно важные функции в обмене веществ, в иммунологической защите макроорганизма, в обеспечении его колонизационной резистентности, в выработке биологически активных веществ (витамины, ферменты, медиаторы), в том числе с антибиотическими свойствами, в реализации морфокинетических (трофических) процессов и т.д.

2. Нарушения в количественном и качественном составе микрофлоры толстой кишки (дисбиоз) характеризуются угнетением облигатной микрофлоры, нарастанием и доминированием условно-патогенных микроорганизмов и неизбежно отрицательно сказываются на функционировании пищеварительной системы и всего организма в целом.

3. Термины (и понятия) «дисбиоз» и «синдром избыточного микробного роста» не синонимы: они отражают различные процессы, локализованные в разных биотопах кишечника (толстая и тонкая кишка), и принципиально отличаются друг от друга.

4. Дисбиоз толстой кишки, как правило, вторичен, в начальных стадиях (I и II) не имеет клинического эквивалента и поэтому должен рассматриваться не как клинический синдром, а как микробиологическое понятие, нарушение одного из параметров гомеостаза; при III и IV степени появляется «клиническая составляющая» дисбиоза, в связи с чем он из сугубо микробиологического понятия трансформируется в клинико-микробиологическое, требующее коррекции, и поэтому должен быть отражен в диагнозе как осложнение основного заболевания.

5. Существующие методы диагностики толстокишечного дисбиоза достаточно информативны (в том числе «классический» метод бактериологического исследования фекалий): они позволяют диагностировать дисбиоз, установить его характер и степень, обосновать пути коррекции.

6. Антибиотикассоциированная диарея и псевдомембранозный колит суть клинические проявления толстокишечного дисбиоза в его выраженной форме.

7. На различных этапах развития дисбиоза (с учетом его степени) с целью коррекции возникших нарушений целесообразно использовать: функциональное питание, пре-, про- и синбиотики, кишечные антисептики и симптоматические средства лечения, которые призваны дополнить терапию основного заболевания, на фоне которого возник дисбиоз.